K urychlení společného výzkumu, udržení farmaceutických výrobců v Evropě a zamezení odlivu mozků vznikl program Innovative Medical Initiative (IMI), na nějž bruselská administrativa přidělila na pět let jednu miliardu eur. Stejnou částku, i když víceméně v „naturáliích“, dodávají velcí výrobci prostřednictvím EFPIA.
„Velkým úkolem IMI je propojit výzkumná pracoviště s inovativním průmyslem a společně vyprodukovat špičkový výsledek. Ukazuje se, že IMI kritéria pro získání grantu jsou efektivnější než stávající modely evropské spolupráce, protože nutí výzkumníky více inovovat než vést administrativu,“ zdůraznila Magda Chlebusová z Evropské federace farmaceutických společností a asociací.
Centrum IMI vyhlásilo dosud devět směrů neboli výzev, na která témata se má dotovaný výzkum zaměřovat. Nejde přitom jen o vývoj nových léčiv či terapií, ale například i o zkoumání jak léky kombinovat, aby byla léčba efektivní, či jak pracovat s pacientem, aby byl léčen co nejúčinněji. „Pro české týmy vzniká šance získat finanční podporu pro konkrétní vědecký projekt, úzce spolupracovat s předními výzkumníky napříč Evropou a inovativním farmaceutickým průmyslem. V dosavadních výzvách bylo poskytnuto na 38 miliard korun desítkám výzkumných týmů,“ zdůrazňuje výkonný ředitel Asociace inovativního farmaceutického průmyslu (AIFP) Jakub Dvořáček, jehož organizace v ČR program IMI zastřešuje.
Čtyři české špičkové vědecké týmy v IMI
===== Rizika vzniku revmatoidní artritidy =====
Na aspekty onemocnění revmatoidní artritidou (RA) je zaměřen výzkum konsorcia BTCure. Vedoucím českého vědeckého týmu prof. MUDr. Jiří Vencovský, DrSc., z Revmatologického ústavu v Praze.
Jaké oblasti se konsorcium BTCure věnuje a proč?
BTCure je program, který se věnuje výzkumu řady aspektů onemocnění revmatoidní artritidou (RA). Má několik okruhů. Prvním z nich je identifikace kohort nemocných s revmatoidní artritidou v jednotlivých účastnících se centrech, charakterizace těchto kohort, především z hlediska různých stadií RA, se zvláštním zřetelem na časné formy onemocnění, respektive na jednotlivce v riziku vzniku tohoto onemocnění a zajištění vzniku biobanky obsahující biologické vzorky od těchto nemocných.
Další oblastí je identifikace faktorů, které se podílejí na vzniku a vývoji RA, identifikace faktorů přinášející riziko budoucího vzniku onemocnění a hledání možných cest prevence vývoje nemoci. Vědci se zabývají také identifikací biomarkerů charakterizujících onemocnění a jejich pomocí k hodnocení odpovědi na léčbu. Zde se předpokládá využití pro personalizovaný přístup k nemocným.
Projekt má za úkol standardizovat zvířecí modely onemocnění a přinést nové cíle pro terapii a produkci nových monoklonálních protilátek proti antigenům podílejících se na vývoji RA.
Lze již nyní shrnout výsledky těchto úkolů?
BTCure ještě probíhá. Bude končit v příštím roce setkáním všech center v Praze a prezentací výsledků. Ostatně v Praze jsme se setkávali každoročně na pracovních schůzkách zástupců jednotlivých center. V rámci řešení problematiky bylo dosaženo celé řady prioritních výsledků, podařilo se harmonizovat údaje v databázích, upřesnila se úloha citrulinace v patogenezi RA či úloha protilátek proti citrulinovaným antigenům, byly vyvinuty metody na detekci řady protilátek proti individuálním epitopům různých antigenů v diagnostice RA, významně se také posunuly naše znalosti a přístup k jednotlivcům v riziku vzniku revmatoidní artritidy.
Jak funguje spolupráce mezi národními týmy a jaký je úkol toho českého?
Spolupráce je kruciálním aspektem BTCure, zejména v oblasti registrů a biobanky. Úkolem našeho týmu byla jednak standardizace našeho registru z hlediska možnosti akumulace adekvátních údajů, dále jsme spolupracovali na detekcích v oblasti autoprotilátek a v oblasti dalších biomarkerů popisujících aktivitu nemoci a odpověď na terapii. Prioritní pro nás bylo například zjištění úlohy některých mikro-RNA jako biomarkeru RA. Spolupracovali jsme také na testování kandidátní molekuly, která předpovídá, zda nemocný bude nebo nebude reagovat na léčbu přípravky neutralizujícími TNF.
Vnímáte iniciativu IMI, kde část prostředků hradí evropská komise a část farmaceutický průmysl, jako potřebnou a smysluplnou?
Myslím, že jde o vynikající aktivitu, která spolu propojuje výzkumné aktivity akademických pracovišť s výzkumnými odděleními a laboratořemi velkých farmaceutických společností. Spojuje se tak vědomí klinické potřeby universitních pracovišť s někdy trochu odtrženými, ale vynikajícími odborníky ve vědeckých odděleních farma společností. Také potřeba pravidelného setkávání a prezentace dosažených výsledků dává nové impulzy a někdy zcela jiný, moderní pohled na přístupy k řešení.
===== Preventivní opatření při seniorské křehkosti =====
Přednostka Geriatrické kliniky 1. LF UK a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze prof. MUDr. Eva Topinková, CSc., vede v ČR vědecký tým konsorcia SPRINTT, jehož cílem je mimo jiné vývoj a ozkoušení přístupů, které zabrání negativním dopadům křehkosti a sarkopenie seniorů.
Jaké oblasti se konsorcium Sprintt věnuje a proč?
Projekt SPRINTT (Sarcopenia and Physical frailty in older people: multi‐component treatment strategies) vychází z konceptu zdravého a aktivního stárnutí a jeho cílem je vyvinout a ověřit účinné léčebné a preventivní strategie u seniorské populace se syndromem seniorské křehkosti a omezenou funkční rezervou. Tato populace stále narůstá a podle výsledků evropské studie SHARE trpí nejméně 14–18 procent seniorů nad 65 let se syndromem křehkosti, která je ohrožuje zdravotními komplikacemi, ale také klesající zdatností, omezenou pohyblivostí a ztrátou soběstačnosti.
Projekt SPRINTT se zaměřuje na vyvinutí a ověření neúčinnějších strategií k zabránění negativních zdravotních dopadů fyzické křehkosti a sarkopenie. V rámci randomizované kontrolované klinické studie bude nejprve zpřesněn koncept a klinická definice fyzické křehkosti a sarkopenie a identifikována cílová populace, u níž by preventivní intervence vedly k maximu efektu. V klinické studii zahrnující 1700 křehkých pacientů s klinicky významnou sarkopenií bude ověřována multikomponentní (multimodální) intervence jako model pro preventivní program veřejného zdravotnictví. Současně budou vyhledány biologické a klinické markery pro screening, diagnózu a monitorování průběhu křehkosti, sarkopenie a dysmobility.
Lze už nyní shrnout výsledky této činnosti?
Jedním z významných problémů pro současný zdravotnický systém je narůstající segment pacientů seniorů označovaných jako křehcí a multimorbidní, ohrožení ztrátou soběstačnosti. Z těchto důvodů byli (a stále jsou) vyloučeni z klinických hodnocení. Informace o účinnosti a bezpečnosti léčiv získané v klinických studiích na populaci obvykle středního věku s minimem komorbidit a dobrou adherencí jsou tak extrapolovány i na křehké seniory. Projekt SPRINTT díky zpřesnění definice křehkosti a jednoznačnými diagnostickými kritérii včetně biologických markerů fyzické křehkosti a sarkopenie umožní, aby Evropská léková agentura zahrnula v budoucích klinických hodnoceních i tuto „specifickou“ populaci (podobně jako dětskou nebo populaci s chronickým onemocněním ledvin). Výsledky klinické studie SPRINTT vzhledem ke dvouletému intervenčnímu programu lze očekávat nejdříve počátkem roku 2019.
Jak funguje spolupráce mezi národními týmy a jaký je úkol českého týmu?
V projektu SPRINTT je zapojeno více než 30 partnerských organizací z 9 evropských zemí. Nejvýznamnější aktivitou je vlastní klinická studie SPRINTT, kde je Česká republika zastoupena dvěma klinickými centry (VFN v Praze a Slezská nemocnice Opava). Geriatrická klinika 1. LF UK a VFN je koordinujícím centrem pro východoevropský region (koordinátorem je právě prof. Topinková – pozn. red.). Od března 2016 probíhá v ČR nábor pacientů, kteří již úspěšně absolvovali první měsíce. Čeští vědci se však podílejí i na dalších pracovních balíčcích – tvorbě regulačního konsenzu, validizaci diagnostických nástrojů (nyní například skórovacího systému SARC pro screening sarkopenie v primární péči) a na edukačních aktivitách pro odbornou a laickou veřejnost.
Jak vnímáte iniciativu IMI, kde část prostředků hradí evropská komise a část farmaceutický průmysl?
Jde zcela nepochybně o významnou formu financování, která umožňuje transparentní spolufinancování výzkumu včetně vybraných klinických hodnocení. V případě projektu SPRINTT nejde o klinické hodnocení léčiva, ale o behaviorální intervenci. Přesto je spolupráce s farmaceutickým průmyslem a Evropskou lékovou agenturou významná, protože například jeden z pracovních balíčků projektu SPRINTT je zaměřen na regulační aktivity – konkrétně na definování geriatrické křehkosti, sarkopenie a disability jako jednoho z významných parametrů pro hodnocení účinnosti farmakologické léčby u geriatrických nemocných. U starších pacientů je nezbytné při hodnocení účinnosti farmaka na projevy konkrétní choroby zhodnotit i celkový efekt na kvalitu života, ale především na funkční schopnosti například mobilitu, nezávislost v sebeobsluze a celkovou fyzickou i psychickou zdatnost.
===== Diagnostický test rozpozná Ebolu do půl hodiny =====
Společné konsorcium Filodiag se stalo jedním z osmi výzkumných týmů, které na zadání Evropské komise pracují na vývoji rychlých diagnostických testů a vakcín. Českou republiku v konsorciu reprezentují vědci Mendelovy univerzity v Brně.
Iniciativa IMI Ebola+, v jehož rámci Filodiag probíhá, pracuje na urychlení diagnostiky Eboly pomocí specificky modifikovaných paramagnetických částic. „Spolehlivě diagnostikovat Ebolu je doposud možné jen laboratorně na specializovaných pracovištích. Ta se v afrických podmínkách mohou nacházet i stovky kilometrů od pacienta. Než test podstoupí, může uběhnout i několik dní, což je pro nemocného i jeho okolí fatální,“ uvedl hlavní řešitel projektu biochemik a prorektor Mendelovovi univerzity v Brně prof. RNDr. Vojtěch Adam, Ph.D.
V terénu bez laboratoře
Test, který tým prof. Adama vyvíjí, bude moci spolehlivě detekovat virus z krve do půl hodiny. To je několikrát rychlejší než současná laboratorní diagnostika. Co je ale podstatnější – k diagnostice nebude zapotřebí ani laboratoř, ani žádné jiné specializované pracoviště. Zdravotníci tak budou moci testovat pacienty přímo v terénu i na odlehlých místech a výsledky budou mít k dispozici za 15 až 30 minut.
„Diagnostika probíhá za použití specificky modifikovaných paramagnetických částic, na které se váží viry. Krev pacienta se odebere pomocí cartridge a vzorek i s přidanými částicemi se vloží do speciálního přístroje velikosti mobilního telefonu, který vyvíjí náš německý partner. Koncentrováním a jednoduchou lýzou, tedy rozložením virů, se dostaneme k jejich nukleové kyselině, ze které dokáže přístroj pomocí polymerázové řetězové reakce virus detekovat,“ vysvětlil prof. Ing. René Kizek, Ph.D., z Laboratoře metalomiky a nanotechnologií Mendelovy univerzity v Brně, kde výzkum probíhá.
Jako rychlá diagnostika chřipky
Na výzkum a vývoj detekčního testu získala Mendelova univerzita v Brně dotaci přes 6,5 milionu korun. Vychází při tom ze svého know-how – z diagnostického testu chřipkového viru, který vědci vyvinuli před dvěma lety. Vědci využívají nanočástice, na které váží biomolekuly. Protože výzkumníci z Mendelovy univerzity v Brně nemohou při vývoji testu pracovat se skutečným virem Eboly, při svých experimentech využívají právě virus koňské chřipky.
Partneři mezinárodního projektu
Diagnostickou část projektu má univerzita na starosti společně s německou firmou GNA. Mendelova univerzita pracuje na metodě izolaci viru z krve, německý partner na základě toho vyvíjí přístroj, který dokáže vir detekovat. Další z partnerů, italský Národní institut pro infekční nemoci Lazzaro Spallanzani, bude ve spolupráci s humanitární organizací EMERGENCY zkoumat test přímo v terénu v Africe.
===== Imunologická reakce na biologické léky =====
Do pětiletého projektu Abirisk je jako jeden z pětatřiceti účastníků zapojena také Neurologické klinická klinika 1. LF UK a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze. Konkrétně jde o tým Centra pro demyelinizační onemocnění (MS Centrum) a jeho vedoucí prof. MUDr. Evu Havrdovou, CSc.
Abirisk, jehož celkové náklady se vyšplhají na 35 milionů eur, je zaměřený na šetření imunogenicity (schopnosti vyvolat imunitní odpověď) biofarmaceutických přípravků. V případě českého týmu se výzkum zaměří na pacienty s roztroušenou sklerózou. Imunitní odpověď způsobují bílkoviny, které se při biologické léčbě do těla pacientů dostávají. Pokud tělo začne produkovat protilátky a léčba přestává být účinná, terapie se neúčelně prodražuje a – vzhledem k vysokým cenám biologické léčby – zvyšuje náklady celému systému veřejného zdravotního pojištění o stamiliony. Projekt by měl zjistit předpoklady (typologii rizikových pacientů) a analyzovat klinickou relevanci k minimalizaci imunogenicitních rizik. Mělo by také dojít k propojení databank, které data o biologické léčbě a imunologických odpovědí pacientů na národních úrovních schraňují, a vytvoření imunogenicitní centrální databanky. To výzkumníkům umožní lépe předpokládat odezvu pacientů na biologika.
Podpůrná agenda
Imunogenicitu biofarmaceutik často nejde zcela předvídat pouze na základě preklinických studií in vitro. „Proto je prvním cílem vytvořit systém akreditace laboratoří na testování těchto protilátek. V druhém plánu se snažíme zjistit, proč vlastně někteří lidé takto na léčbu reagují,“ sdělila při vstupu do projektu prof. Havrdová.
Její tým na tomto poli vědecké činnosti spolupracuje se zahraničními experty z předchozích výzkumů. „Bohužel administrace projektů je velmi náročná. Potřebovali bychom podporu z fakult, které by měly zaplatit školený tým, jenž by byl schopen nápady vědců dotáhnout v projekt,“ vysvětlila tehdy neuroložka Havrdová, proč je vstup vědeckých týmů do grantů IMI pro české odborníky mnohdy náročný.
Jak prof. Havrdová podotkla, lékaři jsou zahlceni prací s pacienty a nadměrnou agendou, takže na vědeckou činnost příliš prostoru nezbývá. Také administrativa takových grantů je náročná, ale na tu si, na rozdíl od českého vědeckého prostředí, zahraniční univerzity běžně pořizují podpůrné týmy. Vedle mezinárodní prestiže přináší projekt samozřejmě také prostředky, jež jsou v tomto případě využity pro finanční podporu postgraduálních studentů, kteří pak mají snazší přístup ke stážím na exkluzivních zahraničních pracovištích nebo k publikaci v zahraničních odborných časopisech.
Rozhovor s prof. Evou Havrdovou:
Jaké oblasti se konsorcium Abirisk věnuje a proč?
Prof. Eva Havrdová: Jde o spolupráci týmů, které se zabývají léčbou biologickými léky. Tedy léčbou parenterální, kdy je do organismu přiváděna bílkovinná molekula. To samozřejmě vede u některých pacientů ke tvorbě protilátek proti těmto molekulám a efekt léku je pak ztracen. To škodí jednak pacientovi, jehož choroba není pod adekvátní kontrolou, ale také to vyčerpává ekonomicky zdravotnické systémy. U některých nemocí není snadné včas klinicky rozpoznat, že odpověď na lék není přítomna. Na projektu spolupracují gastroenterologové, revmatologové, hematologové a neurologové. Cílem je najít vhodné laboratorní biomarkery, které by včas odhalily nedostatečnou odpověď na lék, tedy tvorbu protilátek proti němu, aby mohl být pacient převeden na jinou, účinnou léčbu.
Lze už nyní shrnout výsledky této činnosti?
E. H.: Projekt má za sebou již mnoho publikací s výsledky, které jednak sjednocují a zlepšují metodiku detekce těchto anti-drug antibodies (ADA), jednak mapují výskyt těchto protilátek, což je zajímavé, protože to není ve všech státech stejné, a navíc se pokoušejí vysvětlit tento jev. U některých nemocí se zdá, že jde o genetickou dispozici k tvorbě ADA, jindy že jde o vlastnost imunitního systému.
Jak funguje spolupráce mezi národními týmy a jaký je úkol českého týmu?
E. H.: Spolupráce na tomto projektu je výborná, přítomnost mnoha týmů pro jednu chorobu umožňuje získat velké sety dat, a tedy i statisticky přesvědčivé výsledky. Samotná validace laboratorních metod se nedá dělat ani v běžném provozu, ani na jednom pracovišti.
Úloha českého týmu je dvojí. Jednak poskytujeme vzorky krve pro mnohočetnou imunologickou fenotypizaci do laboratoře v Anglii, jednak sledujeme pacienty, kteří nově zahájili léčbu interferonem beta a jejich tvorbu protilátek proti tomuto léku. Těchto pacientů je rutinně v ČR léčeno přes 5000, a nová validovaná metodika detekce protilátek proti interferonu beta ukazuje, že protilátky tvoří (a tedy efekt má nedostatečný) daleko větší procento pacientů, než jsme si mysleli podle metodiky několik let zavedené. Je to důležité zjištění, a doufám, že povede k tomu, že více a více nově diagnostikovaných pacientů bude moci zahájit terapii modernějšími léky, protože farmakoekonomicky se neefektivní léčba nevyplatí. Interferon beta je u nás zatím nejlevnější variantou léčby roztroušené sklerózy, ale toto soustředění se na zdánlivé ušetření prostředků je velmi
krátkozraké, protože pacient, jehož nemoc není pod kontrolou, přechází rychleji do invalidity a tím se jeho léčba a sociální náklady dále zvyšují. Český tým má v kohortě nově zahajovaných pacientů největší počet zařazených, tedy dodává nejvíce vzorků krve pro analýzy a je tak velkým přínosem pro projekt. Kvalita vzorků pro imunofenotypizaci je vysoká, do londýnské laboratoře přichází od nás nejvyšší počty živých buněk, což je zásluha laboratoře prof. Martáska na naší fakultě, se kterou leta spolupracujeme. Naše vzorky dokonce umožňují vyslovit některé odvážné hypotézy o vztahu některých povrchových molekul na lymfocytech a odpovídavosti na léčbu, což by bylo skvělé, kdyby to bylo možno časem přenést do naší praxe a odhalit tak nonrespondenty na interferon beta včas.
Vnímáte iniciativu IMI, kde část prostředků hradí evropská komise a část farmaceutický průmysl jako potřebnou/smysluplnou?
E. H.: Vnímám ji jako jedinou možnou pro budoucí financování výzkumu, protože výdaje na akademický výzkum se ve všech státech potýkají s velkými omezeními. Nedochází zde k žádným střetům zájmů, nikdo do naší práce nezasahuje, firmy se chovají jako servisní organizace, ale z výsledků budou samozřejmě profitovat i ony. Jakoby se démonizace farmaceutického průmyslu mimo rámec ČR neodehrávala. Musím říci, že mne to příjemně překvapilo.