Z klinického pohledu rozlišujeme idiopatickou chronickou pankreatitidu na formu mladých osob, charakterizovanou bolestivým průběhem bez větší devastace parenchymu žlázy, tj. bez exokrinní, resp. endokrinní pankreatické nedostatečnosti, a na formu starších jedinců, kdy žláza je sice výrazně morfologicky změněna, ale průběh bývá nebolestivý, exokrinní nedostatečnost je však častá.
V posledních letech, vzhledem k diagnostickým posunům, lze u osob s idiopatickou chronickou pankreatitidou prokázat např. přítomnost CFTR mutace až v 25 %; stejně tak jsou v této skupině chronické pankreatitidy identifikovatelné změny ve smyslu autoimunitně indukované chronické pankreatitidy. S rozvojem diagnostiky na úrovni genetiky a molekulární biologie lze předpokládat, že počet osob zařazených mezi idiopatickou chronickou pankreatitidu (ICP) bude nadále klesat.
Klíčová slova
idiopatická pankreatitida * heredita * autoimunita * CFTR mutace * etylická pankreatitida
Summary
Dítě, P., Novotný, I., Trna, J. Idiopathic Chronic Pancreatitis - Why still existing in 2009?
Idiopathic chronic pancreatitis is currently diagnosed after exclusion of all known etiologic and risk factors leading to chronic pancreatitis. Recent epidemiological data show that still about 10% of all chronic pancreatitis are idiopathic. From a clinical point of view we differentiate ICP between a young individuals form, characterized by painful course without greater devastation of gland parenchyma, i.e. without exocrine respectively endocrine pancreas insufficiency and an older individuals form, where the gland is greatly morphologically changed, but the course is painless, exocrine insufficiency is however frequent. In recent years, due to diagnostic shifts, in a number of people with ICP it can be demonstrated, for example the presence of CFTR mutations in up to 25% of patients, changes in the sense of autoimmune-induced chronic pancreatitis are also identifiable in this group of chronic pancreatitis. With development of diagnostics at the level of genetics and molecular biology it can be assumed that the number of people enrolled between ICP will continue to decline.
Key words
idiopathic pancreatitis * heredity * autoimmunity * CFTR mutations * ethylic pancreatitis
Klasifikace chronické pankreatitidy je - při našich současných znalostech etiologických a rizikových faktorů indukujících chorobu - vyjádřena v klasifikaci označené jako TIGARO. Tato klasifikace byla publikována v r. 2001 Etemedem a Whitcombem(1) a rozděluje chronickou pankreatitidu na formu toxickou, idiopatickou, geneticky indukovanou, autoimunitní, recidivující a formu obstruktivní.
TIGARO klasifikace TOXICKÁ - alkohol, urémie, léky IDIOPATICKÁ GENETICKÁ - hereditární pankreatitida, CFTR mutace AUTOIMUNITNÍ RECIDIVUJÍCÍ OBSTRUKTIVNÍ Idiopatická forma chronické pankreatitidy (ICP) je stále diagnostikována po vyloučení všech ostatních známých forem onemocnění. V literatuře je většinou uváděno zastoupení idiopatické formy chronické pankreatitidy v rozmezí 10-25 % všech pankreatitid,(2) ale toto číslo není zřejmě zcela správné, a to minimálně ze dvou důvodů: a) zařazení formy chronické pankreatitidy u tzv. alkohol-senzitivních pijáků, kdy denní dávka alkoholu je menší než 50 g, což je podle řady autorů dávka, která ještě nevede ke vzniku alkoholické formy chronické pankreatitidy, mezi formu idiopatickou anebo alkoholickou; b) nové diagnostické metody a především poznatky o úloze heredity a autoimunitních faktorů při indukci chronické pankreatitidy nutně snížily procento osob dříve vedených jako idiopatická forma nemoci.
Poprvé byla idiopatická forma onemocnění popsána v r. 1976 Ammannem a spol.(3) u skupiny starších osob, vedených jako abstinenti nebo příležitostní pijáci alkoholu, které během svého života neměly žádné symptomy ve smyslu chronické pankreatitidy. Onemocnění bylo označeno jako senilní forma chronické pankreatitidy. Podle klinického průběhu jsou nemocní s idiopatickou formou chronické pankreatitidy děleni do dvou skupin: a) diagnóza nemoci - tj. prezentace jejích symptomů v mladším věku, tzv. early onset idiopatická pankreatitida - časná forma, průměrný věk 20-25 let; b) diagnóza se symptomy onemocnění v pozdním věku - late-onset idiopatická pankreatitida - pozdní forma, průměrný věk 50 let.
Nemocní s časnou formou idiopatické chronické pankreatitidy se vyznačují prezentací symptomů v průběhu prvních dvou, resp. tří dekád života. Jejich hlavním příznakem je často trvalá pankreatická bolest, avšak morfologické změny a především změny exokrinní pankreatické funkce nastupují velmi pozvolna a jsou často mnohem méně vyjádřeny, než je tomu u alkoholické formy.(4) Pacienti s pozdní formou idiopatické chronické pankreatitidy jsou charakterizováni objevením se prvých příznaků nemoci v páté dekádě života, ale i později.
Onemocnění často probíhá pod obrazem nebolestivé formy chronické pankreatitidy nebo jsou jejich klinické příznaky nevýrazné, ale vždy nacházíme jak exokrinní, tak endokrinní pankreatickou nedostatečnost. Právě exokrinní a endokrinní pankreatická nedostatečnost je prvým příznakem, kterými se tato forma idiopatické chronické pankreatitidy manifestuje.(5) Zdá se, že častá forma idiopatické chronické pankreatitidy je formou s velmi podobnými biochemickými a klinickými znaky, které známe u osob s hereditární formou chronické pankreatitidy.(6, 7, 8)
V r. 1999 byla zveřejněna studie, ve které 448 osob s diagnózou chronické pankreatitidy bylo rozděleno do dvou skupin.(9) Prvou skupinu tvořilo 249 osob s denním příjmem alkoholu do 50 g denně a druhou skupinu tvořilo 199 jedinců s diagnózou chronické pankreatitidy, z nichž 66 osob bylo absolutními abstinenty a 133 osob bylo označeno jako příležitostní pijáci alkoholu. Osoby s prokazatelnou absolutní abstinencí a diagnózou idiopatické chronické pankreatitidy byly označeny jako nemocní s „jistou“ formou idiopatické chronické pankreatitidy.
Při porovnání klinických dat, jako jsou bolest v době stanovení diagnózy, kalcifikace v parenchymu žlázy a manifestní exokrinní nedostatečnost v časovém vztahu od vzniku symptomů, byly získány velice zajímavé údaje: a) Bolest v době stanovení diagnózy udávalo 54 % nemocných s pozdní formu ICP a 96 % nemocných s formou časnou. U alkoholické formy chronické pankreatitidy byla bolest udávána u 77 % sledovaných.
b) Vznik pankreatických kalcifikací byl zjištěn později u obou forem ICP než u formy alkoholické.
c) Od vzniku symptomů byla exokrinní pankreatická nedostatečnost prokázána v intervalu 26,3 roku u formy časné ICP a v intervalu pouze 19,9 roku u formy ICP pozdní. Překvapivým je ovšem vznik exokrinní pankreatické nedostatečnosti u alkoholické etiologie, kdy exokrinní nedostatečnost byla zjištěna až za 13,1 roku od vzniku symptomů.
d) Endokrinní pankreatická nedostatečnost se nejdříve projevila u pozdní formy - 11,9 roku, u časné formy byl vznik identifikován až za 27,5 roku od vzniku symptomů a u formy alkoholické za 19,8 roku.
Tsiotos a spol. hodnotil skupiny nemocných vedených v době vyšetření jako idiopatická forma chronické pankreatitidy.(10) Výsledky této studie potvrzují výše uvedené tvrzení, že mezi osobami s diagnózou idiopatické formy se stále vyskytuje vysoký počet nemocných s nepřesnou diagnózou.(11, 12)
Ve studii publikované Tsiotosem byla nalezena u nemocných s původní diagnózou „idiopatické formy“ nemoci pozitivita mutace CFTR v 25-48 %, dysfunkce Oddiho svěrače u 15 % osob, autoimunitní forma nemoci nebyla správně poznána u 5,0 % osob, pancreas divisum v 1,0 % a forma hereditární u 1-5 % nesprávně diagnostikovaných jedinců. Tsiotos celkem správně usuzuje, že reálné zastoupení idiopatické formy chronické pankreatitidy mezi ostatními formami chronické pankreatitidy je asi 3-9 %.
Lankisch a spol.(13) porovnali příčiny úmrtí u osob s idiopatickou formou a alkoholickou formou chronické pankreatitidy, z pohledu kardiovaskulárních komplikací a vzniku malignit.U jedné třetiny nemocných s ICP byla prokázána malignita, karcinom pankreatu byl zjištěn u 13,0 % nemocných. To je jednoznačně více než u nemocných s alkoholickou formou nemoci, kde karcinom pankreatu byl zjištěn „pouze“ u 10,0 % osob a ostatní nádory u 13,0 %. Kardiovaskulární příčina úmrtí u osob s ICP byla prokázána ve 13,0 % případů, u osob s alkoholickou formou chronické pankreatitidy dokonce v 18,0 %.
V naší studii jsme v souboru osob s chronickou pankreatitidou nalezli karcinom pankreatu u 8,3 % sledovaných osob, z toho „mimopankreatický“ karcinom u 1,7 % sledovaných.(14) Jak bylo uvedeno ve studii Tsiotose, u osob s chronickou idiopatickou formou chronické pankreatitidy je identifikována řada další faktorů nepochybně hrajících významnou roli v etiopatogenezi nemoci. V současné době není již akceptovatelnou teorie pouze jediného kauzativního etiologického faktoru v plném rozsahu.(15, 16) Je prokázáno, že např. příjem i malého množství alkoholu denně může akcelerovat již stávající změny pankreatického parenchymu, např. v případě idiopatické chronické pankreatitidy.(13)
V současné době je proto akceptován multifaktoriální model etiopatogeneze chronické pankreatitidy. V tomto modelu alkohol hraje sice zásadní roli, ale manifestace chronické pankreatitidy je závislá na individuální interakci k množství požitého alkoholu, k současné přítomnosti dalších zevních faktorů, jako jsou kouření, které je zcela nezávislým etiologickým, resp. rizikovým faktorem, přítomnost genetických aberací, změny autoimunity, přítomnost vrozených anomálií, jako je pancreas divisum, nebo změny metabolické (např. hyperkalcémie).
V diagnostice osob, kdy je důvodné podezření na formu idiopatické formy chronické pankreatitidy, je nutno všechny výše uvedené faktory zahrnout do diagnostického algoritmu. V rámci racionálního postupu je ovšem třeba zvážit, v jakém pořadí budeme jednotlivé diagnostické metody volit. U osob s časnou formou idiopatické chronické pankreatitidy je stěžejním vyšetřením genetika, tedy vyšetření, které je dnes doporučeno provést u všech osob mladších 30 let s nejasnou formou chronické pankreatitidy.
Podobně u osob s nějakým onemocněním s autoimunitní etiologií (např. autoimunitní forma hepatitidy, sklerotizující cholangitida apod.) a při podezření nebo již s diagnózou chronické pankreatitidy je nutno provést vyšetření směrem k autoimunitně indukované formě pankreatitidy a podobně. Diagnostika jednotlivým forem chronické pankreatitidy je dnes nepochybně přesnější, jistě komplikovanější a ekonomicky náročnější, avšak z pohledu dalších nákladů na dlouhodobou léčbu a především na průběh pankreatického onemocnění je požadavkem zcela zásadním.
Přesto stále nejsou všechny mechanismy, které vedou ke vzniku morfologických a funkčních změn chronickou pankreatitidu provázejících, tak objasněny, abychom mohli vždy spolehlivě říci, které faktory jsou příčinou vzniku nemoci. Mimo jiné i proto stále platí, že forma idiopatické pankreatitidy je jednou z forem chronické pankreatitidy. Idiopatická chronická pankreatitida má své nikoliv nevýznamné klinické dopady, jakými jsou změny kostního metabolismu,(17) významné změny obsahu mikronutrientů s antioxidačním efektem(18) a podobně.
Z pohledu výzkumu jsou jistě třeba studie, které ozřejmí roli autoimunitních mechanismů u osob s ICP, významným bude nepochybně výzkum a jeho výsledky s ohledem na principy individuální vnímavosti různých zevních faktorů, jako jsou kouření nebo malé dávky alkoholu, a konečně je středem zájmu pankreatologů i úloha genetických mechanismů obecně u idiopatické chronické pankreatitidy.(3, 5, 19, 20)
Prof. MUDr. Petr Dítě, DrSc., MUDr. Ivo Novotný, CSc., MUDr. Jan Trna, Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, Interní hepatogastroenterologická klinika
Literatura
1. ETEMAD, B., WHITCOMB, DC. Chronic pancreatitis: diagnosis, classification, and new genetic developments. Gastroenterology, 2001, 120, p. 682-707.
2. AMMANN, RW., SULSER, H. Die semile chronische Pankreatitis. Eine neue nosologische Einheit? Schweiz Med Wochenschr, 1976, 106, S. 429-437.
3. LIN, Y., TAMAKOSHI, A., HAYAKAWA, T., et al. Cigarette smoking as a risk factor for chronic pancreatitis: a casecontrol study in Japan. Research Committee on Intractable Pancreatic Diseases. Pancreas, 2002, 21, No. 2, p. 109-114.
4. LAYER, P., YAMAMOTO, H., KALTHOFF, L., et al. The different courses of early-and late-onset idiopathic and alcoholic chronic pancreatitis. Gastroenterology, 1994, 107, p. 1481-1487.
5. LAYER, P., YAMAMOTO, H., KALTHOFF, L., et al. The different courses of early - and late-onset idiopathic and alcoholic chronic pancreatitis. Gastroenterology, 1994, 107, p. 1481-1487.
6. SIMON, P., WEISS, FU., ZIMMER, KP., et al. Spontaneous and sporadic trypsinogen mutations in idiopathic pancreatitis. JAMA, 2002, 288, No. 17, p. 2122.
7. COHN, JA., NEOPTOLEMOS, JP., FENG, J., et al. Increased risk of idiopathic chronic pancreatitis in cystic fibrosis carriers. Hum Mutat, 2005, 26, No. 4, p. 303-307.
8. OCKENGA, J., STUHRMANN, M., BALLMANN, M., et al. Mutations of the cystic fibrosis gene, but not cationic trypsinogen gene, are associated with recurrent or chronic idiopathic pancreatitis. Am J Gastroenterol, 2000, 95, No. 8, p. 2061-2067.
9. LAYER, P., Di MAGNO, EP. Early and late-onset in idiopathic and alcoholic chronic pancreatitis. Different clinical courses. Surg Clin North An, 1999, 79, p. 847-860.
10. TSIOTOS, GG. Natural history of idiopathic chronic pancreatitis. In BÜCHER, MW., FRIESS, H., UHL, W., MALFERTHEINER, P. Chronic Pancreatitis - Novel Concepts in Biology and Therapy. Blackwell Publ, 2002, p. 416-324.
11. PFÜZER, RH., BARMANA, MM., BRUNSKILL, AP., et al. SPINKI/PSTI polymorphisms act as disease modifiers in familial and idiopathic chronic pancreatitis. Gastroenterology, 2000, 119, p. 615-623.
12. COHN, JA., BORNSTEIN, JD., JOWELL, PS. Cystic fibrosis mutation and genetic predisposition to idiopathic chronic pancreatitis. Med Clin North Am, 2000, 84, p. 621-631.ix.
13. LANKISCH, MR., HMOTO, M., LAYER, P., et al. The effect of small amounts of alcohol on the clinical course of chronic pancreatitis. Mayo Clin Proc, 2001, 76, No. 3, p. 242-251.
14. DÍTĚ, P., NOVOTNÝ, I., PŘECECHTĚLOVÁ, M., et al. Incidence pankreatického karcinomu u osob s chronickou pankreatitidou. Vnitř Lék, 2009, 56, č. 1, s. 18-21.
15. NAHON, UK., LEVY, P., O´TOOLE, D., et al. Is idiopathic chronic pancreatitis an autoimmune disease? Clin Gastroenterol Hepatol, 2005, 3, No. 9, p. 903-909.
16. YADAV, D., NOTAHARA, K., SMYRK, TC., et al. Idiopathic tumefactive chronic pancreatitis: clinical profile, histology, and natural history after resection. Clin Gastroenterol Hepatol, 2003, 1, No. 2, p. 129-135.
17. DUJSÍKOVÁ, H., DÍTĚ, P., TOMANDL, J., et al. Idiopatická chronická pankreatitida a metabolické osteopatie. Česká a Slovenská Gastroent a hepatol, 2008, 62, č. 1, s. 11-14.
18. DÍTĚ, P., ŠEVČÍKOVÁ, A., DASTYCH, M., et al. Změny sérových hladin zinku, selenu, mědi a magnezia s chronickou alkoholickou a chronickou idiopatickou pankreatitidou. Česká a Slovenská Gastroent a hepatol, 2008, 62, č. 4, s. 203-208.
19. MAISONNEUVE, P., FRULLONI, L., MULLHAUPT, B., et al. Cigarette smoking on patients with idiopathic chronic pancreatitis. JAMA, 2002, 33, No. 2, p. 163-168.
20. LANKISCH, MR., HMOTO, M., LAYER, P., et al. The effect of small amounts of alcohol on the clinical course of chronic pancreatitis. Mayo Clin Proc, 2001, 76, No. 3, p. 242-251.