Imunosupresívní léčba po transplantaci ledviny

22. 12. 2003 0:00

Transplantace parenchymatózních orgánů se v průběhu posledních 20 let stala běžnou léčbou nezvratného selhání srdce, ledvin, jater, plic a některých forem diabetus mellitus...

MUDr. Jiří Lácha, CSc.

IKEM, Praha, Transplantcentrum, Klinika nefrologie

Klíčová slova

transplantace ledviny • cyklosporin A • takrolimus • sirolimus • azathioprin • mykofenolát mofetil • kortikosteroidy • polyklonální a monoklonální antilymfocytární protilátky • nežádoucí účinky • perspektivy imunosupresívní léčby

===== Úvod =====
Transplantace parenchymatózních orgánů se v průběhu posledních 20 let stala běžnou léčbou nezvratného selhání srdce, ledvin, jater, plic a některých forem diabetus mellitus. Imunosupresívní léčba je nezbytnou podmínkou léčby selhání životně důležitého orgánu transplantací, protože přes veškerý pokrok je rejekce stále jednou z největších překážek dlouhodobé funkce transplantátu. Rozvoj transplantační medicíny je tedy úzce spjat s rozvojem imunosupresívních léků. Vývoj imunosupresívních preparátů se výrazně zrychlil, v posledních 10 letech jich bylo uvedeno do běžného užití více než za celé předchozí třicetileté období (Obr. 1). Tento úspěch nejen prodloužil přežití transplantovaných orgánů, ale rovněž umožnil rozvoj transplantační medicíny v poslední dekádě (transplantace plic a zejména transplantace Langerhansových ostrůvků). Zavedení nových léčiv do klinické praxe umožňuje vybrat nemocnému takovou kombinaci imunosupresív, která nejlépe splňuje požadavky na léčbu. Správná kombinace by měla být dostatečně účinná (nízký výskyt rejekčních epizod), ale zároveň bezpečná (nízký výskyt nežádoucích účinků) a v neposlední řadě by měla být cenově dostupná. Možnost výběru imunosupresívních preparátů a zlepšující se dlouhodobé výsledky orgánových transplantací obrátily pozornost k nežádoucím účinkům této léčby.

===== Rozdělení imunosupresív =====
Imunosupresívní léčiva lze rozdělit podle mnoha kritérií. Nejčastěji je užíváno rozdělení podle mechanismu jejich účinku (Obr. 2). Mezi preparáty vážící se na intracytoplazmatické imunofiliny patří především inhibitory kalcineurinu a dále TOR inhibitory (Obr. 3). Obě skupiny léčiv blokují přenos signálu z povrchu buňky do jeho jádra. Imunosupresíva ze skupiny antimetabolitů blokují využití pyrimydinových nebo purinových bází a brání tak rychlému dělení buněk, tedy klonální expanzi, která je nezbytnou součástí odpovědi na aloantigen. Steroidy jsou používány od první poloviny 60. let minulého století a stále jsou základní součástí imunosupresívních kombinací. Mezi imunosupresívní preparáty však patří také další léčiva, jejichž mechanismus není plně objasněn, např. FTY 720 nebo biologické preparáty – polyklonální nebo monoklonální protilátky s přímým cytotoxickým nebo imunomodulačním účinkem na imunokompetentní buňky.

Imunosupresívní preparáty lze rovněž dělit podle jejich použití na imunosupresíva udržovací, antirejekční a indukční (profylaktická) (Obr. 4). Udržovací imunosupresíva jsou léčiva, která příjemce transplantované ledviny užívá pravidelně po celou dobu funkce jeho transplantovaného orgánu. Cílem této léčby je dostatečně tlumit imunitní odpověď a tak zabránit vzniku rejekce při dostatečně nízkém riziku nežádoucích komplikací. Základem udržovací imunosuprese je kombinace imunosupresív. V časné fázi po transplantaci je standardem trojkombinace imunosupresív, nejčastěji složená z kalcineurinového inhibitoru s antimetabolitem a steroidy. V pozdější fázi je možné snížit dávkování jednotlivých preparátů v kombinaci nebo přejít na dvojkombinaci kalcineurinového inhibitoru se steroidy nebo s antimetabolitem. Velmi důležitou podmínkou léčby těmito preparáty je spolupráce nemocného, protože ta rozhoduje o úspěšnosti léčby. Jiným typem jsou imunosupresíva antirejekční, která slouží k léčbě vzniklé rejekční epizody. Většinou se jedná o léčiva se silným imunosupresívním účinkem, podávaná intravenózně po omezenou dobu. Cílem této léčby je maximálně utlumit imunitní systém, aby byla vyléčena probíhající rejekční epizoda. Kortikosteroidy podané v pulsním režimu jsou většinou užity jako léčba první volby a biologické antilymfocytární preparáty slouží k ovlivnění rejekcí rezistentních k léčbě steroidy nebo rejekcí se závažným histologickým nálezem. Zvláštní skupinu tvoří tzv. indukční (profylaktická) imunosupresíva. Toto jsou léčiva, která posilují standardní udržovací imunosupresívní schéma v časném potransplantačním období u nemocných s vysokým imunologickým rizikem. Některé z těchto preparátů jsou shodné s antirejekčními imunosupresívy, ale rozdíl je v dávce a v době léčení těmito preparáty. Některé imunosupresíva mohou být použita pouze k indukční léčbě (monoklonální protilátky anti-IL-2R).

===== Jednotlivé preparáty =====
Pro imunosupresíva ze skupiny léčiv vázající se na imunofiliny je typická vazba na cytoplazmatický receptor – imunofilin, který zprostředkuje jejich účinek, jež je dán blokádou přenosu signálu z povrchu buňky do jeho jádra. V případě kalcineurinových inhibitorů, tzn. cyklosporinu A a takrolimu, je blokován transkripční signál, tzv. I. signál, zprostředkovaný receptorem T buněk pro antigen (TCR). V případě TOR inhibitoru, tzn. rapamycinu, je blokován posttranslační signál zprostředkovaný receptorem pro interleukin 2 na povrchu buňky.

Cyklosporin A (preparáty Sandimmun, Sandimmun Neoral, Consupren a Equoral) je cyklický peptid složený z 11 aminokyselin, do klinické praxe byl uveden v 80. letech a jeho používání výrazně zlepšilo přežívání transplantovaných orgánů a představovalo milník v rozvoji transplantační medicíny. Po perorálním podání se cyklosporin A pomalu vstřebává s výraznou interindividuální i intraindividuální variabilitou. Cyklosporin se v buňce váže na cyklofilin a tato vazba blokuje aktivaci kalcineurinu, čímž je inhibována tvorba transkripčního faktoru NF-AT. Výsledkem těchto dějů je blokáda přenosu signálu, který následuje po rozpoznání cizorodého peptidu na receptoru T buněk pro antigen, tzv. I. signál (Obr.5). Tímto mechanismem je inhibována produkce interleukinu2. Cyklosporin A má selektivní účinek na T-lymfocyty. Cyklosporin A má výraznou interindividuální i intraindividuální variabilitu v biologické dostupnosti. Na základě této skutečnosti nepřekvapí nutnost pravidelné kontroly hladiny léku v průběhu léčby. Cyklosporin A je metabolizován přes cytochrom P-450, z čehož pramení četné interakce s obdobně metabolizovanými preparáty. Erytromycin, klaritromycin, flukonazol, ketokonazol, diltiazem, verapamil zvyšují hladinu cyklosporinu, rifampicin, fenytoin, fenobarbital, karbamazepin jeho hladinu snižují. Jedním z důležitých nežádoucích účinků cyklosporinu je jeho nefrotoxicita. Akutní nefrotoxicita je způsobena funkčním postižením – spazmem vas afferens, je závislá na dávce a je reverzibilní. Problémem je chronická toxicita, jejíž mechanismus je nejasný, není závislá na dávce a je pouze obtížně reverzibilní. Rizikovým faktorem je mužské pohlaví, doba léčby cyklosporinem a expozice léčivu. Jako rizikový faktor jsme také popsali genetickou predispozici k vysoké produkci transformujícího růstového faktoru beta. Prevencí toxicity cyklosporinu A je použití co nejnižší potřebné dávky. U nemocných po transplantaci srdce je možné redukcí dávky cyklosporinuA výrazně zlepšit ledvinovou funkci a oddálit rozvoj chronické renální insuficience, která je výraznou komplikací ortotopické transplantace srdce. Léčbou cyklosporinové toxicity je výrazná redukce nebo úplné vysazení léčiva. Imunosuprese se v tomto případě může skládat z kombinace sirolimu s kortikoidy, případně antimetabolitu s kortikoidy. Nefrotoxicita samozřejmě limituje použití tohoto léčiva v netransplantačních indikacích, například při léčbě psoriázy, glomerulonefritid, systémového lupus erythematodes apod. Dalšími nežádoucími účinky jsou hypertrichóza (50 % nemocných), hyperplazie gingiv, neurologické komplikace (nejčastěji třesy rukou), hepatotoxicita, zvýšený výskyt arteriální hypertenze, hyperurikémie. Přes všechny tyto nežádoucí účinky cyklosporin A zůstává základním imunosupresívem po transplantaci ledviny. Obvyklá úvodní dávka je 4–10 mg/kg tělesné hmotnosti, rozdělená do dvou denních dávek, upravovaná podle krevní hladiny. Cílová hladina léčiva je závislá na období po transplantaci a typu transplantovaného orgánu, případně na nemoci v případě netransplantačních indikací.

Takrolimus, FK-506 (preparát Prograf),je druhým zástupcem blokátorů kalcineurinu. Přestože oba preparáty z této skupiny mají odlišnou chemickou strukturu (viz Obr. 3) a váží se na rozdílný imunofilin, (cyklosporin A na cyklofilin a takrolimus na FKBP12 – FK binding protein), mechanismus jejich účinku je stejný, proto není možná kombinace těchto preparátů (viz Obr. 5). Takrolimus má ve srovnání s cyklosporinem silnější imunosupresívní efekt, při porovnání in vitro zhruba asi 1000krát. Tento efekt byl prokázán i klinicky. Počet rejekčních epizod v průběhu prvního roku po transplantaci ledviny klesl při použití takrolimu v trojkombinaci s antimetabolitem a steroidy na polovinu ve srovnání s imunosupresívní trojkombinací obsahující cyklosporin A. Při použití takrolimu je rovněž redukován počet histologicky a klinicky závažných rejekcí. Preparát takrolimus je schopen zvrátit probíhající rejekci ledvinového štěpu, rezistentní na běžnou pulsní léčbu metylprednizolonem, ale i rezistentní k léčbě pomocí monoklonální protilátky anti-CD3.

Nevýhodou tohoto nového imunosupresíva, obdobně jako při použití cyklosporinu, je nutnost kontroly hladin léčiva a častá interakce s léky metabolizovanými přes cytochrom P-450. Ve srovnání s cyklosporinem A je spektrum závažných nežádoucích účinků obdobné, jejich vyjádření však odlišné. Léčba takrolimem je spojena s častějším výskytem neurotoxicity vyjádřené nejčastěji třesem a vznikem potransplantačního diabetus mellitus, naopak nezpůsobuje hypertenzi, hyperplazii gingiv, hypertrichózu. Potransplantační cukrovka de novo se vyvine u 4 % až 6 % příjemců ledvin léčených takrolimem. Nefrotoxicita byla popsána u obou preparátů. Srovnání nefrotoxického vlivu obou kalcinerinových inhibitorů je obtížné, ale z některých studií vyplývá, že nefrotoxicita takrolimu je nižší v porovnání s cyklosporinem A.

Po transplantaci ledviny je takrolimus indikován jako základní udržovací imunosupresívum v kombinaci s antimetabolity a steroidy, rovněž může být použit v monoterapii nebo ve dvojkombinaci se steroidy nebo antimetabolity. Rovněž je toto imunosupresívum indikováno u nemocných s rekurentní rejekcí v časné fázi po transplantaci, dále u příjemců s kortikorezistentní a OKT-3 rezistentní rejekcí. Obvyklá iniciální dávka takrolimu je 0,15–0,2 mg/kg tělesné hmotnosti/den ve dvou stejných denních dávkách upravovaných podle hladin léku.

Sirolimus, rapamycin (preparát Rapamune) a jeho deriváty jsou imunosupresíva vycházející z makrolidového antibiotika. Molekula sirolimu je podobná molekule takrolimu a váže se na stejný imunofilin FKBP12 jako takrolimus, ale mechanismus účinku je odlišný. Imunosupresívní efekt je dán blokádou aktivačního (potransplačního) signálu, zprostředkovaného vazbou interleukinu 2 na jeho receptor. Místo blokády aktivačního signálu je odlišné od působení cyklosporinu A (nebo takrolimu) a tedy je možná kombinace těchto kalcineurinových inhibitorů s rapamycinem (Obr. 6). Kombinace takrolimu se sirolimem byla původně považována za kontraindikovanou vzhledem ke stejnému vazebnému proteinu. Dalšími studiemi však bylo prokázáno, že kapacita vazebného proteinu FKBP12 je dostatečná a zatím provedené studie potvrdily, že se jedná o jednu z nejúčinnějších imunosupresívních kombinací. In vivo ve zvířecím experimentu byl prokázán imunosupresívní efekt rapamycinu při perorálním podání v poměru 3 : 1 ve srovnání s cyklosporinem a 0,6 : 1 při porovnání s FK506. Sirolimus je určen k imunosupresívní léčbě v kombinaci s kalcineurinovými inhibitory, rovněž i v kombinaci s antimetabolitem nebo pouze v kombinaci se steroidy. Největší výhodou sirolimu je jeho antiproliferativní efekt, který slibuje účinnost preparátu v léčbě chronické rejekce a zároveň toto imunosupresívum není nefrotoxické. Tyto vlastnosti je možno využít u nemocných po orgánové transplantaci s imunosupresí kalcineurinovými inhibitory, u nichž byla biopticky prokázána nefrotoxicita. Sirolimus je ale preparát nový, který zatím nemá pevně stanovené místo v imunosupresívních kombinacích a bude nutné vyčkat výsledků multicentrických klinických studií, které rozhodnou o indikacích pro toto léčivo. Antiproliferativního účinku tohoto léčiva se s výhodou využívá i v blokádě restenóz vznikajících po perkutánních angioplastikách a po zavedení intravaskulárních kovových stentů. Hlavním nežádoucím účinkem sirolimu je jeho nepříznivý efekt na vzestup sérové koncentrace cholesterolu a triglyceridů, vyžadující velmi často současné podání hypolipidemik. Dalším nežádoucím efektem léčby je leukopenie a trombocytopenie. Obvyklá úvodní dávka sirolimu je 4 mg jednou denně a rovněž je nutné dále upravit dávkování podle hladin podávaného léčiva.

Antimetabolity jsou preparáty, jejichž imunosupresívní efekt je dán blokádou využití purinových bází, tedy blokádou tvorby imunokompetentních buněk, čímž je inhibována klonální expanze. Tato léčiva byla zavedena do imunosupresívní léčby již v 60. letech minulého století a původně byla používána v kombinaci se steroidy jako základní imunosupresívum. Nyní se nejčastěji používají v kombinaci s kalcineurinovými inhibitory. Azathioprin jako základní představitel této skupiny byl v průběhu posledních deseti let nahrazen novým léčivem, mykofenolátem mofetilem. Do stejné skupiny patří rovněž cyklofosfamid. Tento preparát není používán po orgánových transplantacích, ale jeho místo je v kombinované imunosupresívní léčbě vaskulitid.

Azathioprin (preparáty Imuran, Azamun) je antimetabolit užívaný k imunosupresi od 60. let. Mechanismem jeho účinku je inhibice syntézy purinů, čímž blokuje proliferaci T-lymfocytů, méně účinný je na B-lymfocyty, ale blokuje také proliferaci jiných, rychle se dělících buněk. Azathioprin je většinou užíván v kombinaci s kalcineurinovým inhibitorem. Představuje spíše historické imunosupresívum po orgánové transplantaci, protože v posledních letech byl nahrazen mykofenolát mofetilem. Azathioprin je rovněž užíván v léčbě autoimunitních chorob jako sekvenční antimetabolit po úvodní léčbě cyklofosfamidem, protože vykazuje nižší spektrum nežádoucích účinků. Na základě mechanismu účinku nepřekvapí, že hlavním nežádoucím vlivem je myelotoxicita; z dalších vedlejších účinků je možno pozorovat alopecii, zvýšenou kožní fragilitu a v neposlední řadě hepatotoxicitu, zejména v případě preexistujícího postižení jater. Obvyklá dávka azathioprinu je 1–2 mg/kg tělesné hmotnosti podané 1–2krát denně, pozornost je nutno věnovat interakci azathioprinu s alopurinolem, která výrazně zvyšuje myelotoxicitu preparátu.

Mykofenolát mofetil (preparát CellCept) je novějším imunosupresívem ze skupiny antimetabolitů. Mykofenolát je proléčivo, aktivní formou je mykofenolová kyselina. Mechanismus účinku tohoto léku je dán blokádou enzymu inosin monofosfát dehydrogenázy, čímž je porušen metabolismus purinů a je suprimována proliferace Ti B-lymfocytů. V experimentech byl prokázán efekt mykofenolátu v prevenci i léčbě akutní rejekce parenchymatózních orgánů, ale blokován byl rovněž i rozvoj chronické rejekce. Mykofenolát mofetil je schopen blokovat protilátkovou odpověď. Azathioprin i mykofenolát inhibují syntézu purinů, jsou aktivní v S fázi buněčného cyklu. Na rozdíl od azathioprinu mykofenolát mofetil blokuje pouze jeden enzym a vykazuje lepší poměr mezi účinností léčiva a jeho toxicitou

Multicentrickými klinickými studiemi byl prokázán vyšší imunosupresívní efekt trojkombinace s mykofenolátem (cyklosporin A, mykofenolát mofetil, prednizon) ve srovnání s konvenční trojkombinací (cyklosporin A, azathioprin a steroidy). Byl redukován počet i závažnost rejekčních epizod ledvinových štěpů, přežití funkčních štěpů však nebylo rozdílné. Existují také doklady o schopnosti mykofenolátu zvrátit probíhající rejekci ledvinového štěpu. Mykofenolát může být také kombinován s takrolimem, při této kombinaci se používá nižší (poloviční až 2/3) dávka mykofenolátu vzhledem k interakci mezi léčivy.

Hlavním nežádoucím účinkem mykofenolátu jsou gastrointestitální obtíže (ezofagitida, gastritida, průjem, ulcerogenní efekt), které se vyskytují až u 20 % nemocných v časné potransplantační fázi, ale trvalá intolerance je výrazně nižší. Použití mykofenolátu může být spojeno s leukopenií, ale ve srovnání s azathioprinem je myelotoxicita nižší. U nemocných léčených trojkombinací s mykofenolátem byl nalezen vyšší výskyt infekce cytomegalovirem a cytomegalovirové nemoci ve srovnání s příjemci transplantovaných orgánů léčených trojkombinací s azathioprinem. Rovněž i výskyt pyelonefritid ledvinového štěpu je častější při použití účinnějších imunosupresívních režimů.

Indikace mykofenolátu v imunosupresívní léčbě po transplantaci ledviny je jasná, protože nahrazuje jeden ze základních pilířů konvenčních imunosupresívních schémat, azathioprin. Není jednoznačně rozhodnuto, zda-li tato trojkombinace je nezbytná u všech nemocných po celou dobu funkce ledvinového štěpu. Hlavní výhodu mykofenolátu je třeba očekávat u nemocných s vyšším rizikem rejekce, u nemocných s opakovanými rejekcemi. Předpokládaný tlumivý efekt mykofenolátu na rozvoj chronické rejekce učiněný na základě zvířecích experimentů, však nebyl klinicky potvrzen. Obvyklé dávkování mykofenolátu v kombinaci s cyklosporinem je 2 g denně ve dvou dávkách, při kombinaci s takrolimem je obvyklá dávka 1 g denně. Nutné jsou redukce dávky tohoto preparátu při gastrointestinálních komplikacích nebo výskytu myelotoxicity. Mykofenolát není nutné redukovat při současném podání alopurinolu.

Kortikosteroidy (preparáty Prednison, Medrol, Solu-Medrol) patří k základním imunosupresívům již od 60. let minulého století, v posledních desetiletích se používají v nižších dávkách či je snaha je po určité době po transplantaci úplně eliminovat z imunosupresívních kombinací. Kortikosteroidy se po p. o. podání rychle vstřebávají, mají intracytoplazmatické receptory asociované s molekulou Hsp (heat shock protein) 90. Komplex kortikosteroid/Hsp90 se v buněčném jádru váže k deoxyribonukleové kyselině (DNA) ve specifických místech označených GRE (glucocorticoid response element). Výsledkem této vazby je blokáda transkripce DNA některých cytokinů do mRNA, a tedy blokáda produkce některých cytokinů. Hlavním efektem je blokáda syntézy interleukinů 1, 2, 6, ale také TNF-a, IFN-g apod. Nežádoucí účinky kortikosteroidů, které limitují jejich užití, jsou všeobecně dobře známy. Vedle zvýšené citlivosti k infekcím patří mezi nejvýznamnější nežádoucí účinky porucha glycidového metabolismu, osteoporóza, aseptická kostní nekróza, katarakta, steroidní psychóza. Použití kortikosteroidů po orgánové transplantaci je v posledních letech velmi omezené. Používají se výrazně nižší dávky v antirejekční i udržující imunosupresi. V poslední dekádě bylo provedeno mnoho studií zaměřených na redukci nebo dokonce vysazení steroidů z imunosupresívních kombinací u nemocných po transplantaci ledviny. Metaanalýza těchto studií však prokázala kratší přežití ledvinových štěpů v režimech bez kortikoidů. Na základě těchto znalostí je patrně oprávněné maximálně snížit a případně postupně vysadit kortikosteroidy u nemocných s kumulací rizika. Příkladem mohou být diabetici a nemocní s renální kostní chorobou, případně nemocní s osteoporózou nebo kararaktou. U ostatních nemocných po orgánové transplantaci by použitá dávka kortikoidů měla být co nejnižší. Dlouhodobě je dobře tolerována dávka prednizonu 2,5–5 mg na den podávaná denně nebo obden

Kortikosteroidy podávané intravenózně v pulsech jsou rovněž využívány jako antirejekční preparáty. Metylprednizolon podávaný v dávce 250–500 mg denně nebo obden je antirejekčním preparátem první volby.

Antilymfocytární biologické preparáty jsou léčiva vyvinutá k rychlému a masívnímu imunosupresívnímu zásahu. Polyklonální antilymfocytární protilátky, ATG, ALG (preparáty Thymoglobulin, ATG-Fresenius, Lymfoglobulin), jsou biologické preparáty používané již od konce 60. let minulého století v antirejekční léčbě a od 70. a 80. let v indukční imunosupresi. Získávají se imunizací zvířat (králík, kůň) lidskými thymocyty nebo lymfocyty a následným čištěním zvířecích sér. Mechanismus účinku není plně objasněn, ale základem je deplece T-lymfocytů, způsobená vazbou protilátek biologického preparátu na povrch cílových buněk, které jsou následně destruovány. Jedná se o účinné imunosupresívní preparáty, jejich podání je limitováno (maximálně 10–14 dní). Hlavním nežádoucím účinkem je „přeimunosuprimování“ nemocného s následnými infekčními komplikacemi. Mohou se rovněž vyskytnout alergické reakce, případně sérová nemoc.

Monoklonální antilymfocytární protilátky jsou rovněž biologickými preparáty, a také se jedná o preparáty, které většinou vedou k depleci cílových buněk. Rozdílem proti polyklonálním protilátkám je jejich specifický účinek. V klinické praxi je od 80. let běžně užívána protilátka OKT-3 proti povrchovému glykoproteidu CD3 (preparát Orthoclone OKT-3) v antirejekční léčbě nebo indukčních imunosupresívních schématech. Mechanismem účinku je vazba podané protilátky na jeden z řetězců glykoproteidu CD3. Následkem je jednak destrukce CD3+ buněk (T-lymfocytů) nebo odstranění glykoproteidu CD3 z buněčného povrchu uvolněním z vazby na buněčnou membránu nebo naopak jeho zavzetím do cytoplazmy. Výsledkem těchto dějů je odstranění imunokompetentních buněk nebo znemožnění správné funkce těchto T-lymfocytů. Podání preparátu je rovněž limitováno (maximálně 14 dní). Omezené podání tohoto preparátu rovněž spočívá v protilátkové odpovědi na podanou myší monoklonální protilátku. Takto vzniklé lidské protilátky proti podané myší monoklonální protilátce mohou znehodnotit účinnost biologického preparátu. Kromě přílišné imunosuprese k hlavnímu nežádoucímu účinku léčby patří výrazná reakce po prvním podání (tzv. cytokinový syndrom).

Dalšími monoklonálními protilátkami, které se používají po transplantaci ledviny, jsou protilátky proti receptoru pro interleukin 2, anti-IL-2R, anti-CD25 (preparáty Zenapax, Simulect). Tyto protilátky po intravenózním podání se rychle vážou na receptor pro interleukin 2, následně dochází ke změně receptoru a tento je dále neschopen vázat interleukin 2, a tedy je zablokován důležitý aktivační signál, tzn. III. signál. Monoklonální protilátky anti-IL-2R jsou moderní biologické preparáty, protože původní myší imunoglobulin je u nich pomocí molekulárně biologických metod nahrazen lidským imunoglobulinovým řetězcem, protilátka je tzv. humanizována. Výsledkem tohoto procesu je delší poločas léčiva v periferní krvi a tedy dále trvající efekt. Anti-IL-2R monoklonální protilátky nejsou schopny zastavit probíhající rejekci. Jedná se o typická indukční (profylaktická) imunosupresíva. Jsou určeny pro indukční léčbu v časné fázi po transplantaci u neimunizovaných příjemců. Provedené multicentrické studie prokázaly snížení počtu rejekcí u příjemců prvních kadaverózních ledvin při použití této léčby ve srovnání s konvenční trojkombinací. Indukční režimy s těmito protilátkami umožňují redukovat dávku kalcineurinových inhibitorů, a tak redukovat jejich nefrotoxicitu, dále umožňují šetřit dávku kortikosteroidů a v neposlední řadě tyto preparáty umožňují používat ledviny od hraničních dárců nebo ledviny od zemřelých dárců odebraných až po srdeční zástavě (tzv. dárci s nebijícím srdcem).

===== Nežádoucí účinky imunosupresív =====
Nežádoucí účinky imunosupresívních léků lze rozdělit jednak na komplikace plynoucí z imunosupresívního stavu, a na vlastní vedlejší účinky způsobené jednotlivými léčivy. Příkladem vlivu dlouhodobé imunosuprese může být zvýšený výskyt nádorových onemocnění nebo zvýšený výskyt infekcí a zejména infekcí způsobených atypickými patogeny u nemocných po orgánových transplantacích. Komplikací vyplývající z podání léčiva je přímá toxicita imunosupresívních preparátů. Příkladem může být například nefrotoxicita kalcineurinových inhibitorů nebo myelotoxicita antimetabolitů. V neposlední řadě imunosupresíva navozují různé poruchy metabolismu, které následně zvyšují morbiditu i mortalitu příjemců transplantovaných orgánů. Příkladem může být například diabetogenní efekt takrolimu nebo hypercholesterolémie způsobená sirolimem a steroidy.

Kalcineurinové inhibitory představují základní součást imunosupresívních kombinací používaných v současnosti. Terapeutická účinnost obou preparátů je vysoká. Při použití kombinace s takrolimem je však rejekčních epizod v prvním roce po transplantaci méně a rovněž u menšího počtu nemocných je diagnostikována chronická rejekce. Imunosupresívní schéma je častěji změněno z cyklosporinu na takrolimus než naopak. Nejčastěji je důvodem této změny rejekční epizoda, v menšině případů se jedná o intoleranci léčiva. Silnější imunosupresívní zásah je však spojen s častějším výskytem infekčních komplikací. Nemocní léčení imunosupresívní trojkombinací s mykofenolátem mofetilem častěji onemocní cytomegalovirovou nemocí ve srovnání s nemocnými léčenými trojkombinací obsahující azathioprin. Rovněž i výskyt ostatních infekcí, například infekcí močových cest nebo pyelonefritid ledvinových štěpů, je při použití mykofenolátu častější. Užití mykofenolátu mofetilu v časné fázi (jeden rok) po transplantaci ledviny je pro nemocného jednoznačně výhodné. Dlouhodobé použití trojkombinace kalcineurinového inhibitoru, mykofenolát mofetilu a kortikoidy může být u některých skupin nemocných příliš silné. Zejména starší nemocní nebo nemocní se známkami „přeimunosuprimování“ (výskyt veruk, pásového oparu, opakovaných infekcí, případně cytomegalovirová nemoc) jsou indikováni k dvojkombinaci. Zda-li základním lékem v dvojkombinaci má být mykofenolát nebo některý z kalcineurinových inhibitorů, není jednoznačně prokázáno Většina transplantačních center však volí dvojkombinaci inhibitorů kalcineurinu s mykofenolát mofetilem nebo se steroidy. Použití mykofenolátu mofetilu v imunosupresi u nemocných po ortotopické transplantaci srdce umožňuje snížit dávku cyklosporinu A a tím redukovat toxicitu tohoto léčiva.

Nádorová onemocnění po transplantaci představují komplexní problém, ale imunosupresívní léčba, její intenzita a trvání, vývoj těchto chorob významně ovlivňují. Maligní onemocnění může být jednak přeneseno z dárce na příjemce, proto je malignita kontraindikací dárcovství orgánu s výjimkou primárních nádorů mozku a carcinoma in situ. Maligní onemocnění ale může u příjemce také rekurovat. Proto u nemocných, u nichž orgánová transplantace není život zachraňujícím výkonem, je nutné se zařazením na čekací listinu vyčkat. Pětileté sledování před zařazením na čekací listinu vyžadují například karcinomy prsu nebo melanoblastomy. Dva roky po léčbě je nutné vyčkat u kolorektálního karcinomu, urogenitálních nádorů a karcinomů kůže. „Bez čekání“ je možné zařadit na čekací listinu pouze nemocné s ošetřeným karcinomem in situ močového měchýře nebo čípku, stejně jako nemocné po odstranění incidentálního nádoru ledviny. Maligní onemocnění může u nemocného po orgánové transplantaci vzniknout také de novo. Výskyt těchto malignit stoupá s dobou po transplantaci, okolo 30% nemocných více než 25 let po transplantaci ledviny bylo léčeno pro malignitu. Incidence maligních onemocnění je u příjemců proti běžné populaci asi 3,3krát zvýšená. Některé malignity vznikají časně, například Kaposiho sarkom nebo lymfoproliferativní onemocnění, jiné spíše později, ale riziko je pro různé nádory odlišné. Některé typy maligních onemocnění (karcinom prsu apod.) se nevyskytují po orgánové transplantaci častěji než v běžné populaci, jiné jsou u příjemců transplantovaných orgánů velmi frekventní (non-hodgkinské lymfomy, nádory kůže apod.). Nejčastějšími nádory u nemocných po transplantaci ledviny jsou nádory ledviny a uroepiteliální karcinomy.

Závěrem lze konstatovat, že účinná imunosupresívní léčba je stále nezbytnou podmínkou úspěšné transplantace parenchymatózního orgánu. Přes veškerý pokrok v poznání imunopatologie rejekce i v účinnosti nových imunosupresívních preparátů je základem pro současnou imunosupresívní léčbu kombinace několika léčiv. Nově zavedené preparáty v posledních deseti letech zlepšily výsledky transplantací. Poklesla incidence časné rejekce a z několika nepřímých známek se zdá, že postupně klesá i incidence chronické rejekce. Tato účinná léčba vede k prodloužení funkce transplantovaného orgánu a vede rovněž také k celkovému prodloužení expozice imunosupresívním preparátům. Tento stav však přináší nové komplikace léčby. Aktuálními tématy pro budoucnost jsou otázky: jak účinná imunosuprese je nezbytná v dlouhodobém období po transplantaci, jak silná imunosuprese je nutná u různých věkových skupin nemocných po transplantaci. Komplikace imunosupresívní léčby mohou však být definitivně vyřešeny pouze zvládnutím navození imunologické tolerance specifické pro dárce, protože v takovém případě nebude dlouhodobá imunosupresívní léčba pro funkci transplantovaného orgánu nutná.

===== Perspektivy dalšího rozvoje imunosupresívní léčby =====
Přestože rozvoj imunosupresív v posledních dvou dekádách výrazně pokročil a přinesl nebývalý rozvoj této oblasti medicíny, stále zůstává mnoho otázek nezodpovězených. Úkolem pro nadcházející období je nalezení takových kombinací stávajících a vyvíjených imunosupresív (FTY 720 nebo deriváty leflunomidu), které by umožnily silný imunosupresívní zásah v časném období po transplantaci a jeho výraznou redukci v pozdním období. Dále je cílem nalézt tzv. „netoxickou imunosupresi“, tedy kombinaci nebo monoterapii preparáty, které i při dlouhodobém podávání a dostatečném imunosupresívním účinku nebudou zdrojem závažných nežádoucích komplikací léčby. Jednou z hlavní překážek nalezení účinné a zároveň bezpečné imunosuprese je nemožnost stanovení dosaženého stupně útlumu imunitního systému, přestože byla v uplynulých dekádách této problematice věnována mimořádná pozornost. Konečným cílem transplantační medicíny je však nalezení takové manipulace s imunitním systémem, která by navodila dárcovsky specifickou toleranci. Výsledkem takovéhoto postupu by byla dlouhodobá, možná i trvalá funkce transplantovaného orgánu bez nutnosti trvalé imunosupresívní léčby. Takovéto postupy jsou dokumentovány v experimentu na malých laboratorních zvířatech (hlodavci). V současnosti existuje řada preparátů, zejména monoklonálních protilátek, které jsou schopny v peritransplantačním období navodit dárcovsky specifickou toleranci nebo anergii. Zatím bohužel žádná z těchto molekul nevykazuje slibné výsledky v experimentech s velkými zvířaty nebo primáty. Doposud provedené pilotní studie s výraznou redukcí imunosuprese po transplantaci ledviny byly následovány histologickými změnami charakteristickými pro iniciální aloantigenní odpověď nebo rozvojem klinicky manifestní rejekce.

BRAZELTON, TR., MORRIS, RE. Molecular mechanism of action of new xenobiotic immunosuppressive drugs: Tacrolimus (FK-506), sirolimus (rapamycin), mycophenolat mofetil and leflunomide. Curr Opin Immunol, 1996, 8, p. 710–720.

HALLORAN, PF. Immunosuppresive agents in clinical trials in transplantation. Am J Med Sci, 1997, 313, p. 283–288

KASISKE, BL., CHAKKERA, HA., LOUS, TA., MA, JZ. A meta-analysis of immunosuppression withdrawal trials in renal transplantation. J Am Soc Nephrol, 2000 11, no. 10, p. 1910–1917.

LÁCHA, J., NOUZA, M., JIRKA, J., et al. Nádorová onemocnění po transplantaci ledviny. Čas Lék čes, 1994, 133, 18, s. 562–566.

LÁCHA, J., ŠÍMOVÁ, M., NOSKOVÁ, L., et al. Zenapax versus OKT-3 prophylaxis in immunologically high-risk kidney transplant recipients. Transpl Proc, 2011, 33, no. 3, p. 2273–2274.

MATL, I., LÁCHA, J., LODEREROVÁ ŠÍMOVÁ, M., et al. Withdrawal of steroids from triple-drug therapy in kidney transplant patients. Nephrol Dial Transplant, 2000, 15, no. 7, p. 1041–1045.

McKAY, DB., MILFORD, EL., SAYEGH, MH. Clinical aspects of renal transplantation. In BRENNER, BM., RECTOR, FC. The Kidney. Philadelphia : Saunders, 1995.

PENN, I. Tumors after renal and cardiac transplantation. Hematol Oncol Clin N Am,

1993, 7, p. 431–445.

RUBIN, RH. Infectious disease complications of renal transplantations. Kidney Int, 1993, 44, p. 221–230

TOUNGOUZ, M., DONCKIER, V., GOLDMAN, M. Tolerance induction in clinical transplantation: the pending questions. Transplantation, 2003, 15, 75 (Suppl.), p. 58–60.

e-mail: jiri.lacha@medicon.cz