Doc. MUDr. Tonko Mardešič, CSc.
Sanatorium Pronatal, Praha
Subkatedra reprodukční medicíny IPVZ, Praha
Klíčová slova
IVF • GIFT • ZIFT • IUI • tubární sterilita • subfertilita muže • endometrióza
Léčba sterility metodou mimotělního oplodnění (in vitro fertilizace – IVF) byla vyvinuta především jako léčebný postup pro pacientky s chybějícími nebo nenapravitelně poškozenými vejcovody. Exponenciální nárůst poznatků z oblasti lidské reprodukce přispěl ke vzniku alternativních léčebných postupů u sterilních párů s neporušenou funkcí vejcovodů (GIFT – gamete intrafallopian transfer, ZIFT – zygote intrafallopian transfer), které vedly k nekontrolovatelnému počtu embryí vstupujících do děložní dutiny a dramatickému nárůstu vícečetných těhotenství. Především z tohoto důvodu je dnes hlavním léčebným postupem při léčbě sterility metodami asistované reprodukce opět IVF, umožňující exaktní kontrolu počtu embryí vstupujících do dělohy a individuální posouzení rizika vzniku vícečetného těhotenství.
Samostatnou metodu představuje intrauterinní inseminace (IUI), jejíž kombinace s adekvátní ovariální stimulací významně zvyšuje v indikovaných případech naději na dosažení těhotenství.
Při volbě optimálního léčebného postupu nutno zohlednit celou řadu faktorů:
–pravděpodobnost spontánní koncepce bez jakékoliv léčby,
– naději na dosažení těhotenství po zahájení léčby,
– náročnost zvoleného léčebného postupu,
–věk ženy (po dosažení 35 let se snižuje naděje na úspěšnou léčbu a zužuje prostor pro expektativní a méně invazivní léčebné postupy),–diagnostický přínos IVF cyklu pro stanovení optimální léčebné strategie.
V této souvislosti je nutno zdůraznit relativně malou efektivitu lidské reprodukce pohybující se pouze kolem 20 % v každém ovulačním cyklu. Pouze 90 % skutečně fertilních párů otěhotní během prvního roku snahy o koncepci a 95 % během prvních dvou let (10). Návrh optimálního léčebného postupu musí vždy vycházet z exaktní diagnostiky příčiny sterility. Zvyšující se efektivita metod asistované reprodukce vede však jednoznačně k zužování indikací pro léčbu klasickými léčebnými postupy a rozšiřování indikací pro léčbu metodami asistované reprodukce.
Indikace pro léčbu sterility metodou mimotělního oplodnění:
tubární sterilita,
andrologicky podmíněná neplodnost (subfertilita muže),
sterilita při endometrióze,
imunologicky podmíněná sterilita,
sterilita nevysvětlitelná (idiopatická),
dárcovství oocytů.
Dle údajů národního registru asistované reprodukce ČR je hlavní indikací pro aplikaci IVF stále tubární sterilita před andrologicky podmíněnou neplodností, kombinací více faktorů a sterilitou nevysvětlitelnou (Graf 1).
Tubární sterilita
Tubární sterilita je klasickou indikací pro mimotělní oplodnění a dodnes představuje na řadě pracovišť hlavní indikaci pro mimotělní oplodnění. Především v terapeutickém přístupu k tubární sterilitě došlo v posledních deseti letech k dramatickému posunu. Dříve paušálně indikovaná chirurgická korekce pozánětlivého poškození vejcovodů (dnes výhradně metodami minimálně invazivní chirurgie) má smysl pouze u asi 20 % pacientek (10). Je proto velmi významnou úlohou endoskopujícího lékaře zodpovědně indikovat adekvátní léčebný postup. V literatuře bylo uveřejněno několik skórovacích systémů umožňujících objektivně posoudit závažnost tubárního poškození (5, 8, 13, 20). Při závažnějším poškození či věku pacientky nad 35 let není většinou prostor pro expektaci a terapeutické experimenty a je indikováno mimotělní oplodnění. V poslední době se však stále více ukazuje, že ani pacientky s tubární sterilitou nejsou homogenní skupinou a že se závažností poškození vejcovodu klesá úspěšnost léčby. Prognosticky nejzávažnější skupinu představují ženy s hydrosalpingy patrnými při ultrazvukovém vyšetření (7). Tekutina z hydrosalpingu kontinuálně ovlivňující nitroděložní prostředí má prokazatelně embryotoxický efekt, a proto pro tyto pacientky velkou naději na úspěšnost léčby IVF představuje odstranění hydrosalpingů. Naše vlastní výsledky (Tab. 1) jsou v souhlase s metaanalytickou studií publikovanou ve světové literatuře (22). Tento postup navíc minimalizuje i riziko vzniku mimoděložního těhotenství po přenosu embryí, jehož výskyt se ve všech registrech pohybuje okolo 4 %.
Andrologicky podmíněná neplodnost (subfertilita muže)
Celosvětově lze sledovat nárůst počtu párů s andrologicky podmíněnou sterilitou. Při středně závažném postižení spermiogeneze standardní IVF umožní kontakt oocytu s ještě dostatečným počtem spermií pro fertilizaci in vitro i v těch případech, kdy oligospermie neumožňuje koncepci in vivo. Díky mimotělnímu oplodnění byly vypracovány funkční testy umožňující vyšetřit fertilizační potenciál spermií (CASA – computer assisted sperm analysis, HOS – hypoosmotický test, HZA – hemizona assay, ARIC – vyšetření akrozomální reakce) a mnohem přesnější morfologické hodnocení spermií pomocí tzv. striktních kritérií (15). Zásadní obrat v terapii andrologicky podmíněné sterility přinesla intracytoplazmatická injekce spermie (ICSI). Pomocí této metodiky je možná i léčba velké části mužů s azoospermií ať již obstrukční, ale i neobstrukční (testikulární) etiologie, kde spermie pro ICSI jsou získány buď z nadvarlete (MESA – microsurgical epididymal sperm aspiration), či přímo z testikulární tkáně (TESE – testicular sperm extraction). Volba optimálního léčebného postupu musí vycházet vždy z přesného diagnostického zhodnocení typu a závažnosti poruchy. Tab. 2 uvádí klasifikaci andrologicky podmíněné sterility, založenou na patofyziologických aspektech, která umožňuje volbu nejvhodnějšího terapeutického postupu.
Imunologicky podmíněná neplodnost
Páry s imunologicky podmíněnou sterilitou mají významně sníženou naději na spontánní koncepci nejen proto, že přítomné protilátky negativně ovlivňují fyziologický transport spermií, ale dochází i k narušení interakce gamet při fertilizaci a negativně může být ovlivněn i vývoj časného embrya. Reprodukci ovlivňují negativně především protilátky antispermatozoidální (ASA), antifosfolipidové (APA) a antizonální (AZA).
Protilátky antispermatozoidální mohou negativně ovlivňovat transport spermií, proces kapacitace spermií a akrozomální reakci, mohou se však negativně uplatnit i při vlastní fertilizaci nebo mít negativní postfertilizační efekt na zygotu a časné preimplantační embryo (6).
Antifosfolipidové protilátky jsou známy především ve spojitosti s těhotenskými komplikacemi (antifosfolipidový syndrom), ve srovnání s normální populací jsou však signifikantně častěji nacházeny u neplodných žen léčených v programu IVF (4). Svým působením mohou negativně ovlivňovat zrání folikulu a ovulaci, stejně jako proces fertilizace svými vazbami na povrchové struktury ať již oocytu nebo spermie.
Antizonální protilátky namířené proti glykoproteinům zona pellucida znemožňují normální průběh fertilizace oocytu (21).
In vitro fertilizace umožnila úspěšnou léčbu i závažných případů imunologicky podmíněné sterility, která se stala jednou z klasických indikací. Intracytoplazmatická injekce spermie (ICSI) otevřela nové možnosti nejen v léčbě nejzávažnějších případů andrologicky podmíněné sterility, ale i párů s poruchami procesu fertilizace imunologického původu. Naše vlastní zkušenosti a výsledky (14) jsou uvedeny v Tab. 3.
Sterilita při endometrióze
Těžká endometrióza, jejíž následkem je vznik tuboperitoneálního faktoru sterility, je nepochybně příčinou sterility. U endometriózy označované jako minimální či mírná však doposud kauzální souvislost není jednoznačně prokázána (2). Za nepřímý průkaz je považován fakt, že endometrióza je při laparoskopickém vyšetření sterilních žen nacházena až v 60 %, zatímco u kontrol pouze ve 2,5 – 5 % (9). Dalším nepřímým důkazem jsou studie z programu AID eliminující negativní vliv andrologického faktoru (12). Přímý důkaz však doposud chybí.
Možné příčiny negativního vlivu endometriózy na fertilitu jsou:
endokrinní asynchronie,
nefyziologické koncentrace prostaglandinů v peritoneální tekutině,
dysfunkce peritoneálních makrofágů,
alterace imunologické reakce,
dysfunkce oocytů,
zvýšený počet potratů.
IVF při sterilitě podmíněné endometriózou obchází většinu předpokládaných příčin neplodnosti u tohoto onemocnění, a proto patří endometrióza mezi klasické indikace pro léčbu IVF (17). Celosvětově je z této indikace prováděno 7 až 15 % všech IVF cyklů. Mimotělní oplodnění je indikováno nejpozději po dvou letech trvání sterility při minimální endometrióze, při závažnějším stupni postižení již dříve (10). Supresivní hormonální terapie neprokázala proti IVF (16) významně vyšší naději na dosažení gravidity (11). Nově publikované údaje prokazují signifikantně horší výsledky IVF u žen s endometriózou III. a IV. stupně proti pacientkám s tubární sterilitou (3).
Sterilita idiopatická
Pokud se diagnostika sterility opírá pouze o průkaz ovulačních cyklů, normální laparoskopický nález a standardní mikroskopické vyšetření ejakulátu, tzv. nevysvětlitelnou sterilitu nacházíme asi u čtvrtiny všech párů (10). Pod touto diagnózou se však skrývají především dvě podskupiny pacientů, kde je dnes možná velmi exaktní diagnostika:
1. páry s tzv. skrytým andrologickým faktorem sterility, který lze verifikovat pomocí striktní morfologie, funkčních testů spermií a vyšetření akrozomální reakce (1);
2. páry s imunologicky podmíněnou sterilitou, především pak při přítomnosti antizonálních protilátek.
Teprve po vyloučení těchto příčin sterility lze skutečně hovořit o nevysvětlitelné sterilitě.
Naděje na spontánní koncepci v této skupině je dána věkem ženy, ale především délkou trvání nevysvětlitelné sterility. Trvá-li sterilita déle než 3 roky, je naděje na otěhotnění bez léčby velmi malá a je indikována léčba metodami asistované reprodukce. Pokud se nepodaří dosáhnout otěhotnění po 2 – 3 cyklech intrauterinní inseminace provedené po stimulaci gonadotropiny (19), je IVF nejenom nejúspěšnější metodou při léčbě těchto párů, ale nelze pominout ani diagnostický přínos pro další postup léčby.
Sterilita vyžadující dárcovství oocytů
Léčba pomocí darovaných oocytů umožnila nejenom dosáhnout těhotenství u pacientek považovaných donedávna za beznadějně sterilní, ale současně poskytla mimořádnou příležitost ke studiu problematiky implantace a receptivity endometria.
Tento léčebný postup může být aplikován ve zvláštních případech u žen se zachovanou ovariální funkcí, klasickou indikaci však představují pacientky bez funkčních ovarií.
Indikace dárcovství oocytů při zachované ovariální funkci:
n genetické indikace (nelze-li v páru určit nosiče ani prenatálně vadu diagnostikovat a pokud partneři odmítají dárcovství spermií),
punkci nepřístupná ovaria,
syndrom defektních oocytů,
opakované selhání IVF s vlastními oocyty, případně ovaria nereagující na stimulaci.
Hlavní indikaci však představují ženy bez funkčních ovarií:
předčasné ovariální selhání, perimenopauza (menopauza), primární ovariální selhání (Turnerův syndrom, gonadální dysgeneze),
iatrogenní (po chirurgické kastraci, po chemoa radioterapii).
Specifickou problematikou léčby sterility pomocí darovaných oocytů je nezbytnost kompletní hormonální substituce cyklu – jednak za účelem dosažení receptivního endometria, jednak při nepřítomnosti corpus luteum graviditatis za účelem hormonální podpory těhotenství až do dosažení plné placentární kompetence.
Léčba darovanými oocyty je vysoce úspěšná (18) a představuje reálnou naději na dosažení těhotenství bez ohledu na indikaci této léčby. Tab. 4 podává přehled výsledků léčby pomocí darovaných oocytů ve srovnání s úspěšností standardní IVF.
Závěr
Metody asistované reprodukce umožňují léčbu prakticky všech neplodných párů bez ohledu na příčinu sterility s reálnou nadějí na dosažení těhotenství a porod zdravého dítěte.
Literatura
1. Aitken R. J., Best F. S. M., Richardson D. W.: An analysis of sperm function in cases of unexplained infertility: conventional criteria, movement characteristics and fertilising capacity. Fertil. Steril., 38, 1982: 212-216
2. Audebert A., Backstrom T., Barlow D. H., Brosens I., Buhler K.: Endometriosis 1991: a discussion document. Hum. Reprod., 7, 1992: 432-435
3. Azem F., Lessing J. B., Geva E., Amit A.: Patients with stages III and IV endometriosis have a poorer outcome of in vitro fertilization-embryo transfer than patients with tubal infertility. Fertil. Steril., 72, 1999: 1107-1109
4. Birdsall M. A., Lockwood G. M., Ledger W. L., Johnson P. M.: Antiphospholipid antibodies in women having in vitro fertilization. Hum. Reprod., 11, 1996: 1185-1189
5. Boer-Meisel M. E., te Velde E. R., Habbema J. D. F., Kardaun J. W. P. F.: Predicting the pregnancy outcome in patients treated for hydrosalpinx: a prospective study. Fertil. Steril., 45, 1986: 23-29
6. Bronson R. A., Fusi F. F.: The reproductive immunology of fertilization failure. Assisted Reprod. Rev., 11, 1995: 14-25
7. De Witt W., Gowrising C. J., Kuik D. J.: Only hydrosalpinges visible on ultrasound are associated with reduced implantatiion and pregnancy rates after IVF. Hum. Reprod., 13, 1998: 1696-1701
8. Donnez J., Casanas-Roux F.: Prognostic factors of fimbrial microsurgery. Fertil. Steril., 46, 1986: 200-204
9. Hasson H. M.: Incidence of endometriosis in diagnostic laparoscopy. J. Reprod. Med., 16, 1976: 135-138
10. Hull M.: Indications for assisted conception. in: Assisted human conception, edit. Edwards R. G., Churchill Livingstone, Edinburgh, 1990
11. Hull M., Koghissi K. S., Magyar D. F., Hayes M. F.: Comparison of different treatment modalities of endometriosis in infertile women. Fertil. Steril., 47, 1987: 1117-1122
12. Jansen R. P. S.: Minimal endometriosis and reduced fecundity: prospective evidence from an artificial insemination by donor program. Fertil. Steril., 46, 1986: 141-146
13. Mage G., Pouly J. L., de Joliniere J. B., Chabrand S., Bruhat M. A.: A preoperative classification to predict the intrauterine and ectopic pregnancy rates after distal tubal surgery. Fertil. Steril., 46, 1986: 807-810
14. Mardesic T., Ulcova-Galova Z., Huttelova R.: The influence of different types of antibodies on IVF results. Am. J. Reprod. Immunol., 43, 2000: 1-5
15. Menkveld R., Stander F. S. H., Kruger T. F.: The evaluation of morphologic characteristics of human spermatozoa according to stricter criteria. Hum. Reprod., 5, 1990: 586-592
16. Oehninger S., Acosta A. A., Kreiner D.: In vitro fertilisation and embryo transfer: An established and successful therapy for endometriosis. J In Vitro Fertil Embryo Trans., 5, 1988: 249-253
17. Olivennes F., Feldberg D., Liu H. C., Cohen J., Rosenwaks Z.: Endometriosis: a stage by stage analysis-the role of in vitro fertilization. Fertil. Steril., 64, 1995: 392-398
18. Sauer M.: Principles of oocyte and embryo donation, Springer-Verlag New York, Inc., 1998
19. Serhal P. F., Katz M., Little V., Woronowski H.: Unexplained infertility-the value of Pergonal superovulation combined with intrauterine insemination. Fertil. Steril., 49, 1988: 602-605
20. Schlaff W. D., Hassiakos D. K., Damewood M., Rock J. A.: Neosalpingostomy for tubal obstruction: prognostic factors and impact of surgical technique. Fertil. Steril., 54, 1990: 984-990
21. Ulcova-Galova Z., Mardesic T.: Does in vitro fertilization influence the levels of sperm and zona pellucida antibodies in infertile women? Am. J. Reprod. Immunol., 36, 1996: 216-219
22. Zeylenoglu H. B., Arici A., Olive D. L.: Adverse effects of hydrosalpinx on pregnancy rates after in vitro fertzilization-embryo transfer. Fertil. Steril., 70, 1998: 492-499
e-mail: pronatal@mbox.vol.cz