Infekce baktérií Helicobacter pylori a funkční dyspepsie – argumenty pro a proti

9. 6. 2003 0:00

Funkční dyspepsie (FD) představuje poměrně širokou nozologickou jednotku, názorová nejednotnost je patrná i na pokusech o vytvoření nejvýstižnější definice funkční dyspepsie...

Doc. MUDr. Ľubomír Jurgoš, PhD.

Soukromá gastroenterologická ambulance, Fakultná NsP akad. L. Dérera, Bratislava

Klíčová slova

funkční dyspepsie • Helicobacter pylori • eradikační terapie

Funkční dyspepsie (FD) představuje poměrně širokou nozologickou jednotku, názorová nejednotnost je patrná i na pokusech o vytvoření nejvýstižnější definice funkční dyspepsie. Od roku 1968 do konce 20. století se 11 renomovaných autorů pokoušelo definovat dyspepsii. Jednou z nejvýstižnějších definic funkční dyspepsie je Mařatkova definice: „Dyspepsie je soubor abnormálních pocitů spojených s poruchou trávení v horní části trávicího systému“(1).

Definice neuvádí bolest jako jeden ze symptomů, ta je častěji přítomna při organických onemocněních horní části trávicího ústrojí a při peptických ulceracích.

Z didaktických důvodů můžeme funkční dyspepsii rozdělit do tří podskupin:

n Dysmotility-like dyspepsie

n Ulcer-like dyspepsie

n Reflux-like dyspepsie

Typickým klinickým příznakem pro dysmotility-like dyspepsii je pocit na zvracení – nauzea, zvracení, pocit tlaku lokalizovaný do epigastria a spojený s pocitem časné sytosti a dyskomfort zvýrazňující se po jídle. Ulcer-like dyspepsie se projevuje často stejnými symptomy, jaké pozorujeme při peptických ulceracích: bolest nalačno nebo před jídlem, potíže se zmírní podáním antacid a/nebo po požití malého množství jídla. Pro reflux-like dyspepsii je typickým příznakem pálení žáhy a regurgitace kyselého obsahu. K tomuto poslednímu subtypu FD je často nesprávně zařazován i gastroezofageální reflux (GORD) s negativním endoskopickým nálezem. V klinické praxi se uvedené subtypy FD kombinují a překrývají, proto je nutno toto rozdělení chápat jako schematické. Přesnějším označením pro tyto poměrně časté případy FD by byl název kombinovaná funkční dyspepsie nebo překrývající se FD („overlap FD“). Termínem funkční dyspepsie označujeme onemocnění, které bylo v posledním roce provázeno po dobu nejméně 12 týdnů perzistující nebo intermitentní dyspepsií, případně bolestí nebo pocitem dyskomfortu lokalizovaným do epigastria. Organické onemocnění gastrointestinálního ústrojí bylo dostupnými diagnostickými metodami včetně endoskopie vyloučeno a pacient nemá současně syndrom dráždivého tračníku(2).

Hodnocení vztahu funkční dyspepsie a infekce baktérií Helicobacter pylori (HP) je komplikované vzhledem k tomu, že mnoho publikovaných studií postrádalo kontrolní soubor asymptomatických osob nebo tyto soubory nebyly porovnatelné svými vstupními kritérii (metody výzkumu, rozsah souboru apod.). V naší další argumentaci se budeme opírat hlavně o dvojitě slepé, placebem kontrolované studie. Přínosná byla zjištění studijní skupiny ORCHID – The Optimal Regimen Cures Helicobacter Induced Dyspepsia(3). Výsledky této studijní skupiny svědčily proti příčinné souvislosti mezi HP a funkční dyspepsií. Celkový počet 278 nemocných byl léčen trojkombinační antimikrobiální terapií (omeprazol, amoxicilin, klaritromycin). U 113 úspěšně eradikovaných nemocných (85 %) nebyly zaznamenány žádné signifikantní změny kvality života v následujících 12 měsících po léčbě v porovnání s placebovou skupinou pacientů. Výsledky dalších multicentrických a multinárodních randomizovaných placebem kontrolovaných studií publikovaných v roce 1999 posunuly diskusi kolem uvedeného problému o krok kupředu. Koskenpato a spol. vyšetřili 134 nemocných s funkční dyspepsií, chronickou antrální gastritidou a přítomností HP. Po jednom roce exaktně zhodnotili symptomy FD a konstatovali, že u úspěšně eradikovaných pacientů došlo k ústupu dyspeptických příznaků. Zde je třeba zdůraznit, že restituční slizniční změny žaludeční sliznice nenastanou okamžitě po dosažení eradikace HP. Z vlastních klinických zkušeností můžeme potvrdit, že k výraznějšímu subjektivnímu zlepšení stavu u úspěšně eradikovaných pacientů dochází nejdříve po 4–6 měsících. Z uvedeného pragmatického důvodu objednáváme nemocné na kontrolní gastroenterologické vyšetření až s odstupem půl roku po dosažené eradikaci HP.

Ve prospěch antimikrobiální léčby FD výrazně svědčí multicentrická randomizovaná studie ELAN, ve které byl porovnáván efekt léčby samotným lansoprazolem s efektem léčby lansoprazolem a antibiotiky(5). Významný člen evropské pracovní skupiny pro studium Helicobacter pylori P. Malfertheiner konstatuje v závěrech studie, že eradikační terapie HP vede ke zlepšení dyspeptických symptomů. Tato studie podporuje doporučení Maastricht 2, že eradikace HP může zlepšit stav nemocných s FD.

Cílem práce českých autorů (Kyzeková a spol.) bylo zjistit asociaci symptomů funkční dyspepsie se stupněm histologických změn v různých topografických oblastech žaludku. Autoři rovněž sledovali efekt eradikační terapie u nemocných s exaktně prokázanou chronickou gastritidou, současnou infekcí HP a klinickými projevy funkční dyspepsie. Z 251 pacientů s FD mělo prokázanou infekci HP 48,08 %. Pokročilé morfologické změny žaludeční sliznice byly signifikantně spojeny s projevy funkční dyspepsie. Typické bolesti nalačno byly spojeny se zánětlivými změnami v oblasti antra žaludku. Eradikační léčba příznivě ovlivnila zánětlivé změny a došlo současně ke zmírnění projevů FD. U části nemocných přetrvávaly projevy funkční dyspepsie a byly spojeny s perzistujícími zánětlivými změnami v kardii(7). V antrální oblasti žaludku byly změny méně výrazné. Antigen cagA může být použit jako znak virulence HP. Loffeld a spol. sledovali v souboru 422 pacientů prevalenci cagA-pozitivních kmenů HP a zjistili, že uvedená skupina měla vyšší prevalenci projevů FD(8).

Součástí antimikrobiální léčby infekce HP je i inhibice kyselé sekrece. Blum a spol. sledovali, zda zmírnění projevů funkční dyspepsie v souboru 792 nemocných nebylo jen důsledkem utlumení kyselé sekrece. Omeprazol v dávce 20 mg denně měl signifikantně lepší vliv na projevy FD u HP pozitivních osob(11). Můžeme předpokládat, že inhibice kyselé sekrece omeprazolem snížila kolonizaci HP.

Werdmuller a spol. zjistili v souboru 222 sledovaných pacientů, kteří podstoupili endoskopické vyšetření horní části trávicí trubice a následně se podrobili dotazníkovému testu zaměřenému na projevy funkční dyspepsie, že HP pozitivní pacienti měli výraznější subjektivní obtíže zapadající do klinického obrazu funkční dyspepsie(12).

Talley a spol. v multicentrické placebem kontrolované studii nezjistili zlepšení FD u nemocných s infekcí HP, kteří byli léčeni rebamipidem v porovnání s osobami s placebem. Japonští autoři zjišťovali prevalenci funkční dyspepsie a Helicobacter pylori. Do studie bylo zařazeno 2500 pacientů s IgG protilátkami (ELISA). Nenalezli signifikantní vztah mezi infekcí HP a prevalencí funkční dyspepsie typu ulcer-like a dysmotility-like(8).

O složitosti studované problematiky svědčí rovněž práce Koskenpata z roku 2000, ve které se zabýval vztahem eradikační terapie HP a evakuační schopností žaludku u nemocných s FD. Po jednoletém pozorování autoři zkonstatovali, že nebyly zjištěny statisticky významné rozdíly evakuační funkce žaludku mezi nemocnými po úspěšné eradikační léčbě a placebem léčenými pacienty(10). K obdobným závěrům dospěli rovněž korejští autoři, kteří v malém souboru 34 nemocných neprokázali souvislost infekce HP s žaludeční hypersenzitivitou při distenzi a se zpomalenou žaludeční evakuací(15). Miwa a spol. shrnuli japonské studie a konstatovali, že není kauzální vztah mezi funkční dyspepsií a infekcí HP(13). Poměrně malý soubor – pouze 67 nemocných – s funkční dyspepsií vyšetřil De Silva na Srí Lance. V prospektivní studii zjistil jen 2,9% incidenci nemocných s FD a současnou infekcí HP(14). Souvislosti funkční dyspepsie a HP u seniorů sledovali Catalano a spol. a dospěli k názoru, že eradikační terapie infekce HP u starších nemocných redukuje náklady na zdravotní péči snížením počtu návštěv lékaře po dosažení eradikace infekce HP. Zlepšení symptomů FD dávají uvedení autoři do souvislosti s antimikrobiální léčbou. S uvedenými názory se nemůžeme ztotožnit. Dosažení eradikace HP a zlepšení histologického obrazu po antimikrobiální léčbě u seniorů, ale ani u mladých dospělých není spojeno s ústupem projevů FD(17, 18). Ve vyšších věkových dekádách je role infekce HP v etiopatogenezi funkční dyspepsie méně pravděpodobná než u mladých dospělých. Fixa a spol. nezjistili signifikantní rozdíl u HP pozitivních nemocných s FD, s výjimkou vyššího výskytu pyrózy při prvním vyšetření HP pozitivních pacientů(19). Nepovažují HP za etiologický faktor způsobující výraznější dyspeptické potíže nemocným s FD. Ve shodě s názory Fixy nezjistili ani němečtí autoři na souboru 88 nemocných kauzální patogenetickou souvislost mezi chronickou gastritidou s přítomností HP a funkční dyspepsií(20). Hodnocení podskupin funkční dyspepsie je poměrně komplikované. Werdmuller prokázal v souboru 600 nemocných s funkční dyspepsií infekci HP u 300 pacientů. V podskupině nemocných s reflux-like dyspepsií mělo 73 % pacientů prokázanou pozitivitu HP, v podskupině ulcer-like 88 % a v podskupině dysmotility-like 81 %. Nejvíce nemocných však mělo kombinovanou FD. V závěru autoři konstatují, že nelze vyslovit podezření na infekci HP na základě různých subjektivních potíží. Pereira-Lima nenalezl v souboru 103 pacientů s FD a prokázanou chronickou gastritidou žádnou souvislost s infekcí HP(22). Lazzaroni a spol. doporučuje dlouhodobé sledování nemocných s funkční dyspepsií a domnívá se, že hodnocení průběhu FD lze provádět až po 6 měsících. Do randomizované studie zařadil 41 nemocného a uvádí, že u eradikovaných osob se po 24 týdnech zlepšily příznaky FD a zlepšilo se i skóre gastritidy(23). Do určité míry podobné názory publikují i rakouští autoři, kteří sledovali 54 pacientů s funkční dyspepsií a přítomností HP. Po 8 týdnech nepozorovali statisticky významné zlepšení dominantních projevů FD mezi úspěšně eradikovanými pacienty a pacienty s přetrvávající infekcí HP. Symptomy FD byly 1 rok po léčbě u pacientů s přetrvávající infekcí HP signifikantně zvýšeny(24). Eradikovaní pacienti se při kontrolním vyšetření rok po ukončení eradikační léčby cítili výrazně lépe.

Pro přehlednost uvádíme některé randomizované studie, které sledovaly souvislost infekce HP s funkční dyspepsií (Tab.):

Zajímavé jsou i postřehy Bartolottiho, který zjistil, že klaritromycin stimuluje cyklickou gastroduodenální motilitu na rozdíl od amoxicilinu, který uvedený prokinetický efekt nemá(25). Taková pozorování nás nabádají k úvahám, že zlepšení symptomů FD, hlavně skupiny dysmotility-like, může být způsobeno uvedeným prokinetickým efektem klaritromycinu již v době podávání antimikrobiální terapie. Podobně může docházet ke zlepšení klinického obrazu v průběhu antimikrobiální léčby, jejíž součástí je blokátor protonové pumpy. Potlačení kyselé žaludeční sekrece je prospěšné zejména u funkční dyspepsie typu reflux-like, ale i u ulcer-like typu.

V posledních letech pozorujeme signifikantní pokles prevalence infekce HP při FD. Podobné trendy jsme zaznamenali na Slovensku i v České republice(18, 19, 20). Rejchrt a spol. zjistili u asymptomatických jedinců prevalenci HP 37,2 %, u pacientů s projevy funkční dyspepsie byl HP prokázán dechovým testem ve 38,2 %, rozdíl není statisticky významný(19). Nemocných s funkční dyspepsií přibývá, ale prevalence HP klesá. Rejchrt a spol. uvádí, že až 11,8 % nemocných v ordinacích praktických lékařů tvoří pacienti s FD. Podle našich nepublikovaných údajů představují gastroenterologická vyšetření nemocných s FD ve Slovenské republice (SR) až 28 % všech nemocných vyšetřených v průběhu roku v gastroenterologické ambulanci. Klesající prevalence HP a stoupající výskyt FD může podporovat názor, že neexistuje etiopatogenetická souvislost mezi funkční dyspepsií a infekcí Helicobacter pylori.

Na Obr. 1 je znázorněn pokles prevalence HP u nemocných s FD po 10 letech (r. 1992–2002, Bratislava, SR, Jurgoš, L. et al., dosud nepublikované údaje). Počet pacientů s FD naopak vzrůstá.

Při porovnávání změny prevalence HP u pacientů s funkční dyspepsií s odstupem 10 let jsme nezjistili statisticky významný rozdíl ve věkové skupině do 20 let, od 21 do 30, od 31 do 40 let, ale ani ve věkové skupině 71–80letých nemocných. Na druhé straně jsme zjistili statisticky významný rozdíl na hladině významnosti p < 0,001 ve věkové skupině 41–50, 51–60 a 61–70letých. Celkový rozdíl v prevalenci v souboru 266 pacientů z roku 1992 (52 %) a v souboru 513 nemocných v roce 2002 (40,7 %) byl statisticky významný (p < 0,001). Názorně je situace zobrazena v následujícím grafickém provedení (Obr. 2 až 9).

Pokles v prevalenci HP pravděpodobně souvisí se změnou sociálně-ekonomických podmínek populace po změně politického klimatu. Nelze současně vyloučit podíl výrazného vzestupu předepisování makrolidových antibiotik v posledních 10 letech (klaritromycin, azitromycin) z respiračních a otorinolaryngologických indikací.

Strategie léčby nemocných s funkční dyspepsií a HP preferovaná v zemích západní Evropy „testovat a léčit“ („test and treat“) se v České republice a na Slovensku výrazněji neprosadila zejména z ekonomických příčin. Neinvazívní testy (dechový test, imunoblot, sérologické vyšetření IgG HP) jsou cenově blízké a nebo dokonce výrazně přesahují cenu ezofagogastrofibroskopického vyšetření horní části gastrointestinálního ústrojí včetně přímého průkazu HP pomocí rychlého ureázového testu. Pozitivní v této paradoxní situaci je skutečnost, že léčba funkční dyspepsie s pozitivitou HP je v SR a ČR obvykle v rukách gastroenterologa. K podání antimikrobiální léčby se každý erudovaný gastroenterolog odhodlá obvykle až po exaktním průkazu gastritidy a při pozitivním ureázovém testu. Antimikrobiální léčba infekce HP u nemocných s funkční dyspepsií je prospěšná quoad vitam při histopatologickém průkazu rizikových změn žaludeční sliznice ve smyslu dysplazie, intestinální metaplazie a fokální atrofie. Při atrofické pangastritidě, která postihuje i tělo žaludku, by antimikrobiální léčba neměla být indikována. Na subjektivním zlepšení stavu nemocných s funkční dyspepsií se v mnohých případech podílí inhibice kyselé žaludeční sekrece a zřejmě i prokinetický efekt klaritromycinu.

Na základě uvedených diskutovaných prací nemůžeme považovat Helicobacter pylori za etiopatogenetický faktor FD. Nesporným pozitivním dopadem eradikační terapie u nemocných s FD je evidentní zlepšení histologického nálezu, který často nekoreluje se subjektivním stavem pacienta. V klinické praxi se často setkáváme i s případy, kdy se subjektivní stav nemocných s FD a HP po dosažení eradikace zhoršil.

Pacienti s FD ve věku nad 45 let by v našich podmínkách (SR a ČR) měli být podrobeni endoskopickému vyšetření horní části gastrointestinálního ústrojí. Kontrolní vyšetření na přítomnost HP po antimikrobiální léčbě doporučujeme zrealizovat za 4–6 měsíců neinvazívním vyšetřením (v ideálních podmínkách dechovým testem). Při výrazném zhoršení klinického stavu pacienta s FD je třeba uskutečnit gastroenterologické vyšetření včetně ultrasonografie a kontroly laboratorních ukazatelů.

1. MAŘATKA, Z. Dyspepsie – terminologie, definice a klasifikace. Čs Gastroent Výž, 1991, 45, č. 3–4, s. 192–197.

2. TALLEY, NJ., STANGHELINI, V., HEADING, RC., et al. Functional gastroduodenal disorders. Gut, 1999, 45, Suppl. 2, p. 1137–1142

3. TALLEY, NJ., JANSENS, J., LAURITSEN, K., et al. Eradication of H. pylori in functional dyspepsia: randomised double-blind placebo controlled trial with 12 months´ follow up. The Optimal Regimen Cures Helicobacter Induced Dyspepsia (ORCHID) Study Group. Br Med J, 1999, 3l8, p. 833–837.

4. KOSKENPATO, J., FARKKILA, M., SIPPONEN, P. H. pylori and different topographic types of gastritis : treatment response after succesfull eradication therapy in functional dyspepsia. Scand J Gastroenterol, 2002, 37, p. 778–784.

5. MALFERTHEINER, P. Helicobacter pylori eradication in functional dyspepsia: new evidence for symptomatic benefit. Eur J Gastroenterol Hepatol, 200l, 13, Suppl. 2 , p. 9–11.

6. TALLEY, NJ. Double-blind placebo – controlled multicentre studies of rebamipide, a gastroprotective drug, in the treatment of functional dyspepsia with or without H. pylori infection. Aliment Pharmacol Ther, 200l, 15, p. 1603–1611.

7. KYZEKOVA, J., ARTL, J., ARTLOVA, M. Is the any relationship between functional dyspepsia and chronic gastritis associated with Helicobacter pylori infection? Hepatogastroenterology, 200l, 48, p. 594–602.

8. KAWAMURA, A., ADACHI, KT., TAKASHIMA, T., et al. Prevalence of functional dyspepsia and its relationship with H. pylori infection in a Japanese population. J Gastroenterol Hepatol, 2001, 16, p. 384–388.

9. LOFFELD, RJ., WERDMULLER, BF., KUSTERS., JG., et al. Functional dyspepsia is associated with cagA – positive Helicobacter pylori strains. Scand J Gastroenterol, 200l, 36, 4, p. 351–355.

10. KOSKENPATO, J., KORPPI-TOMMOLA, T., KAIREMO, et al. Long-term follow-up study of gastric emptying and Helicobacter pylori eradication among patients with functional dyspepsia. Dig Dis Science, 2000, 45, no. 9, p. 1763–1768.

11. BLUM, AL., ARNOLD, R., STOLTE, M., et al. Short course acid suppresive treatment for patients with functional dyspepsia – results depend on Helicobacter pylori status. The Frosch Study Group, Gut , 2000, 47, p. 473–480.

12. WERDMULLER, BF., VAN DER PUTTEN, AB., BALK, TG., et al. Clinical presentation of H. pylori – positive and H. pylori – negative functional dyspepsia. J Gastroenterol Hepatol, 2000, 15, 5, p. 498–502.

13. WERDMULLER, BF., VAN DER PUTTEN, AB., LOFFELD, RJ. Symptoms clusters cannot be used in distinguishing Helicobacter pylori positive or negative patients with functional dyspepsia. Neth J Med , 1998, 53, no. 4, p. 164–167.

14. MIWA, H., SATO, N. Functional dyspepsia and Helicobacter pylori infection: a recent consensus up to 1999. J Gastroenterol Hepatol, 2000, l5, Suppl., p. 60–65.

15. DE SILVA, M. Prevalence of H. pylori infection in patients with functional dyspepsia. Ceylon Med J, 1999, 44, no. 3, p. 118–119.

16. RHEE, PL., KIM, YH., SON, HJ., et al. Lack of association of H. pylori infection with hypersenzitivity or delayed delayed gastric emptying in functional dyspepsia. Am J Gastroenterol , 1999, 94, no. 11, p. 3165–3169.

17. CATALANO, F., BRANCIFORTE, G., BROGNA, A., et al. Helicobacter pylori – positive functional dyspepsia in elderly patients: comparison of two treatments. Dig Dis Science, 1999, 44, no. 5, p. 863–867.

18. JURGOŠ, Ľ., et al. What is the relationship between nonulcer dyspepsia and H. pylori. Irish J Med Science, 1992, 161, Suppl. 10, p. 80.

19. REJCHRT, S., BUREŠ, J., KOPÁČOVÁ, M., et al. Prevalence of dyspepsia in non-selected general population in Czech republic. Multicentre prospective study. Gut, 2002, 51, Suppl., p. 192.

20. FIXA, B., KOMÁRKOVA, O., NOŽIČKA, Z. Does a difference exist between the prevalence of the main dyspeptic complaints in patients with functional dyspepsia having H. pylori infection and those without? Gut, 2002, 51, Suppl., p. 187.

21. GLASBRENNER, B., WEILER, S., ELLENRIEDER, V., et al. Relationship between H. pylori infection, histological gastritis, and functional dyspepsia. Hepatogastroenterology, 1998, 45, no. 24, p. 2238–2243.

22. PEREIRA-LIMA, JG, .SCHOLL, J., PINHEIRO, JB., et al. Helicobacter pylori – associated gastritis : does it play a role in functional dyspepsia? Gastroenterol, 1995, 33, p. 421–425.

23. LAZZARONI, M., BARGIGGIA, S., SANGALETI, O., et al. Eradication of Helicobacter pylori and long-term outcome of functional dyspepsia. A clinical endoscopic study. Dig Dis Science, 1996, 41, no. 8, p. 1589–1594.

24. SCHUTZE, K., HENTSCHEL, E., HIRSCHL, AM. Clarithromycin or amoxycillin plus high dose ranitidine in the treatment of H. pylori positive functional dyspepsia. Eur J Gastroenterol Hepatol, 1996, 8, p. 41–46.

25. BARTOLOTTI, M., BRUNELLI, F., SARTI, P., et al. Effect of oral clarithromycín and amoxycillin on interdigestive gastrointestinal motility of patients with functional dyspepsia and H. pylori gastritis. Aliment Pharmacol Ther, 1998, 12, p. 1021–1025.

e-mail: jurgos-l@ba.psg.sk

Překlad MUDr. Marcela Kopáčová

Obr. 1 – Prevalence H. pylori