As. MUDr. Josef Sýkora, PhD.
Univerzita Karlova v Praze, LF a FN v Plzni, Dětská klinika
Klíčová slova
Helicobacter pylori • přenos • patogenetické mechanismy • klinické projevy • invazívní a neinvazívní testy • terapeutická schémata
Průkaz infekce Helicobacter pylori (H. pylori) Marshallem a Warrenem v roce 1983 zcela zásadně změnil koncepci onemocnění gastroduodenální oblasti u dětí i dospělých. H. pylori je jeden z nejčastějších bakteriálních patogenů člověka a postihuje více než polovinu světové populace.
U dětí i dospělých způsobuje chronickou gastritidu a gastroduodenální peptické vředy. Proto se v současnosti považuje vředová choroba za infekční onemocnění a eradikace je v podstatě kauzální terapií. Vzácně způsobuje MALT lymfom (mucosal associated lymphoid tissue). Současně se uvažuje o vlivu infekce H. pylori na jiné choroby horní části trávicího ústrojí a také na extragastrointestinální onemocnění. Velká pozornost je věnována vztahu mezi infekcí H. pylori a žaludeční rakovinou u dospělých. V dětském věku častěji než u dospělých infikovaných H. pylori nedojde k rozvoji symptomů a infekce H. pylori probíhá asymptomaticky.
Současná iniciativa dětských gastroenterologů a ostatních specialistů vede k definování a vypracování racionálních doporučení a postupů u dětí pro diagnostiku, terapii a prevenci infekce H. pylori s praktickým dopadem v péči o děti.
===== Charakteristika H. pylori =====
Vedle H. pylori jsou známy ještě další druhy Helicobacter adaptované na přežívání v hlenu žaludeční sliznice, většinou nacházené u zvířat. Některé z nich mohou však hrát i roli při onemocnění člověka (Tab. 1).
H. pylori je gram-negativní, neinvazívní, v průměru 3,5x 0,5 mm dlouhý spirální mikrob s třemi spirálami a flagelami (bičíky) na jednom pólu. H. pylori kolonizuje žaludeční sliznici a nachází se jen v povrchovém hlenu na slizničním povrchu a v žaludečních jamkách. Neproniká do hlubších vrstev sliznice, byl izolován i z žaludeční sliznice Meckelova divertiklu.
Metody mikrobiální genomiky definovaly kompletní genetické informace o infekci H. pylori. H. pylori je jedním z více než 20 mikroorganismů, u kterých je známa v současnosti kompletní genetická informace. Byly charakterizovány dva kmeny H. pylori (26695 a J99), které obsahují genom o více než 1600 genech. Genetické informace rozšířily znalosti o vlivu mikroba na hostitelský organismus.
Znalost vztahů mezi genovým vybavením a metabolickými produkty je nutná k pochopení mechanismů mikrobiální kolonizace, přežití v žaludeční sliznici a rozvoje chorobného procesu spojeného s infekcí H. pylori. Mnoho z přibližně 1600 genů v genomu H. pylori se může projevit pouze v prostředí žaludku. Je to regulováno zevními vlivy jako pH, dostupnost železa, interakce s povrchem žaludeční sliznice a přísunem živin přes žaludeční sliznici.
H. heilmannii je další spirální mikrob, který může infikovat žaludeční sliznici zvířat nebo člověka. H. heilmannii je tyčovitý, asi 7–10mm dlouhý gram-negativní mikrob tvořený čtyřmi až šesti spirálami a vybavený bičíky. Vyskytuje se ojediněle nebo v malých skupinách těsně pod hlenovou vrstvou nad povrchovými buňkami žaludeční sliznice nebo hluboko v lumen žaludečních žlázek. Všeobecně je počet mikrobů na žaludečním povrchu menší než u H. pylori a nikdy nepokrývají celý slizniční povrch. Současná infekce H. pylori a H. heilmannii je výjimečná.
Epidemiologie a přenos H. pylori
H. pylori se vyskytuje na celém světě, ale prevalence se liší mezi zeměmi a také mezi populačními skupinami v rámci stejné země. Výskyt infekce H. pylori je zcela zásadně ovlivněn socioekonomickými podmínkami.
K infekci dochází v dětském věku, s největší pravděpodobností již před 5. rokem života, a byla zjištěna již u dětí v novorozeneckém a kojeneckém věku. Výskyt postupně stoupá s věkem. V rozvojových zemích dosahuje prevalence u dětí až 80–90 %. Prevalence mezi dospělými středního věku je ve většině rozvojových zemí asi 80 % ve srovnání s průmyslově vyspělými zeměmi, kde prevalence dosahuje 20–50 %. H. pylori infekce u dospělých je chronická a nevymizí bez specifické terapie, na rozdíl od dětského věku, kdy je spontánní vymizení infekce ze žaludeční sliznice možné. Tomu určitě napomáhá i velmi časté podávání antibiotik z jiných důvodů v dětském věku. V posledním desetiletí byl v západních společnostech zaznamenán pokles výskytu H. pylori u dětí. Za jeden z důvodů se považuje zlepšování životních a hygienických podmínek. Údaje o české populaci nejsou úplné, ale naše zkušenosti ukazují, že tento trend zatím není u dětí patrný.
Mechanismus přenosu H. pylori není do všech podrobností znám. Mikrob se zřejmě přenáší orální cestou a k jeho přenosu dochází uvnitř rodin již v časném dětském věku. Za hlavní zdroj infekce je považována matka a může se snad uplatňovat i přenos mezi sourozenci. Rizikovým faktorem jsou vícečlenné rodiny žijící v malém prostoru. Je pravděpodobné, že těsný kontakt mezi jednotlivými členy rodiny podporuje vzájemný přenos mikroba. Přenos infekce v rodinách je mnohem důležitější než přenos mezi dětmi mimo rodinu (škola, předškolní zařízení). Je pravděpodobné, že v rozvinutých zemích je důležitý přenos z člověka na člověka zvracením, slinami nebo stolicí. Přenos vodou může být pravděpodobně důležitý v rozvojových zemích. V současnosti není jasný důkaz pro přenos infekce H. pylori ze zvířat na člověka. Jednoznačně nebyla prokázána ochranná role kojení při přenosu H. pylori.
Člověk může být také infikován spirálním mikrobem H. heilmannii vyskytujícím se u zvířat (psi, kočky), který ve většině případů vyvolává pouze mírnou gastritidu, MALT lymfomy nebo i vředy. H. heilmannii se vyskytuje u dětí i dospělých a prevalence je asi 0,4 –0,8%. O vztahu této infekce k onemocněním dětského věku jsou nutné další informace.
Patogenetické mechanismy
Žaludeční sliznice je velmi dobře chráněna proti bakteriální infekci. H. pylori je adaptovaný na toto nepříznivé prostředí různými mechanismy, které dovolí vstup a prostorovou orientaci v povrchovém hlenu, vazbu na epiteliální buňky, únik před mechanismy obranyschopnosti. Výsledkem je trvalá bakteriální kolonizace, rozvoj onemocnění spojeného s infekcí H. pylori a možnost dalšího přenosu infekce v populaci.
Po požití baktérie překoná baktericidní aktivitu žaludečního luminálního obsahu a vstoupí do hlenové vrstvy. H. pylori se nachází pouze na povrchu žaludeční sliznice a nedochází k průniku do hlubokých vrstev sliznice. Hlavními patogenetickými mechanismy jsou produkce ureázy, motilita, vazba H. pylori na epiteliální buňky a další proteiny vytvářené H. pylori. Genom H. pylori kóduje asi 1500 proteinů. Funkce asi jedné třetiny z nich je dosud zcela neznámá.
Ureáza
Ureáza hydrolyzuje endogenní ureu na bikarbonát a amoniak, který mění pH v bezprostředním okolí mikroba a dovoluje přežívat H. pylori v kyselém prostředí. Enzymová aktivita je regulována zvláštním kanálem (UreI), závislým na pH.
===== Adherence a kolonizace žaludeční sliznice =====
Adherence a kolonizace žaludečních epiteliálních buněk je základním předpokladem pro osídlení žaludeční sliznice a patogenetické působení infekce H. pylori. Kmeny mikroba s vyšším stupněm adherence mohou být více rezistentní k ochranným vlivům, které působí na jejich vymizení ze žaludku a mohou být příčinou vyššího stupně denzity bakteriální kolonizace. H. pylori může být vázán těsně k epiteliálním buňkám různými komponenty bakteriálního povrchu. Nejlépe charakterizovaný je adhezin (BabA), protein zevní membrány (78 kD), který se váže na fukosylovaný antigen krevní skupiny Lewis B. Na adhezi k epiteliálním buňkám se podílejí i další látky ze skupiny proteinů zevní membrány. Velmi zajímavá je také velká skupina 32 příbuzných proteinů zevní membrány (Hop proteiny), která zahrnuje nejznámější adheziny H. pylori. Kolonizace je ovlivněna ještě dalšími faktory, jako jsou fosfolipáza A nebo flageliny.
V pokusu na myších vyvolaly mutované nepohyblivé kmeny H. pylori pouze redukovanou kolonizaci a potvrzují nezbytnost motility pro kolonizaci žaludečního povrchu. Důležitost chemotaxe v motilitě a patogenetických mechanismech byla odhalena identifikací dvou komponent regulačního systému chemotaxe (CheY1 a CheA) u H. pylori.
VacA, cagA
Převážná část kmenů H. pylori obsahuje gen vacA, který ovlivňuje tvorbu exotoxinu, cytotoxinu vacA (84 kD), vakuolizujícího cytotoxinu, který je častěji spojen s duodenálními vředy. VacA se váže na membrány epiteliálních buněk a vytváří hexamerický kanál, kterým mohou procházet bikarbonáty a organické anionty. Není vyloučeno, že zajišťuje také nutriční potřeby mikroba. VacA se také váže na mitochondrie, kde způsobuje uvolnění cytochromu C a indukuje apoptózu. Přesná analýza role vacA při vzniku chorobných stavů je obtížná pro velkou variabilitu vacA. V západních zemích jsou některé varianty vacA genů spojeny s těžšími formami chronické gastritidy u dětí i dospělých. Podobná asociace nebyla zjištěna v Asii, a proto funkční podstata této asociace není dosud plně vysvětlena.
U většiny kmenů se také zjišťuje fragment genomu obsahující 29 genů a označovaný jako cag. Několik z nich kóduje sekreci proteinu cag, cytotoxické substance (120 kD až 140 kD), která působí na hostitelské buňky a je velmi těsně spojena s duodenálními vředy.
===== Genom H. pylori =====
Důležitý je také průkaz mnoha genů, jejichž funkce může být aktivována nebo suprimována složitými mechanismy, které se podílejí na mutagenezi. Proteiny kódované takovými geny zahrnují enzymy, které modifikují antigenní struktury povrchových molekul, kontrolují vstup cizí DNA do baktérií a ovlivňují bakteriální motilitu.
Genom H. pylori se mění v průběhu chronické kolonizace hostitele importováním malých částic cizí DNA z dalších kmenů H. pylori během přetrvávající nebo přechodné smíšené infekce. Všechny tyto proteiny společně s bakteriálním lipopolysacharidem (endotoxin) a ještě dalšími proteiny působí jako prozánětlivé substance v žaludeční sliznici a podílejí se na vzniku chronického zánětu žaludeční sliznice.
Reakce organismu na H. pylori
V podstatě u všech infikovaných osobvyvolává H. pylori zánět žaludeční sliznice. Pouzev jednom případě dítěte infikovaného H. pylori byla zjištěna normální žaludeční sliznice.
Mechanismy odpovědné za rozvoj slizničních změn
Zánětlivá odpověď je v počátku založena na reakci neutrofilů, což je typický znak infekce H. pylori, dále T a B lymfocytů, plazmatických buněk, makrofágů, žírných buněk společně s postižením epiteliálních buněk, kde může vyvolat apoptózu. Neutrofilní infiltrace žaludeční sliznice je však menší než u dospělých. Apoptóza epiteliálních buněk je způsobena jednak přímým efektem mikroba, jednak nepřímou imunitní odpovědí zprostředkovanou Fas ligandy T lymfocytů a Fas receptory žaludečních epiteliálních buněk. Rozvoj žaludečních malignit je však v dětském věku extrémně vzácný. To se přisuzuje spíše délce bakteriální kolonizace než biologickým procesům, které by se uplatňovaly u vyvíjejícího se dětského organismu.
Poněvadž nedochází k invazi H. pylori do žaludeční sliznice, reakce organismu je spouštěna primárně po vazbě H. pylori na epiteliální buňky a vlivem proteinů produkovaných mikrobem. Další změny v epiteliálních buňkách závisí také na proteinech kódovaných v cag genomu a translokaci cagA do žaludečních epiteliálních buněk. K chemotaxi neutrofilů může také přispívat ureáza .
Žaludeční epitel osob infikovaných H. pylori obsahuje zvýšené množství interleukinu-1b, interleukinu-2, interleukinu-6 a tumor necrosis faktoru-a. Hlavní roli má pravděpodobně interleukin-8, který aktivuje chemotaxi neutrofilních leukocytů. Neutrofily aktivující protein, povrchový protein (150 kD), má také vliv na aktivaci fagocytů, i když vztah ke klinickým projevům není jasný.
H. pylori indukuje mohutnou systémovou a slizniční humorální odpověď. Tato produkce protilátek nevede k eradikaci infekce, ale může přispívat k tkáňovému poškození. U některých pacientů infikovaných H. pylori je zjišťována protilátková odpověď namířená proti H+/K+ ATP-áze žaludečních parietálních buněk, která koreluje se zvýšenou atrofií žaludeční sliznice. Tyto protilátky byly zjištěny i v dětském věku, ale jejich role není dosud jasná.
V průběhu specifické imunitní odpovědi se objevují různé subpopulace T buněk. Tyto buňky se podílejí na slizniční ochraně a pomáhají odlišit patogenní mikroby od komenzálů. T pomocné buňky (Th) (CD4+) se mohou diferencovat do 2 funkčních subtypů: Th1, které vytváří interleukin-2 a interferon-g, a Th2, které tvoří interleukin-4, interleukin-5 a interleukin-10. Zatímco Th2 buňky stimulují B buňky jako odpověď na extracelulární patogeny, Th1 buňky jsou indukovány většinou intracelulárními patogeny.
Protože H. pylori je neinvazívní mikrob a indukuje silnou humorální reakci, je možno očekávat reakci Th2 buněk. Paradoxně však byla zjištěna v žaludeční slizniční převaha T lymfocytů typu Th1. Experimentální studie na myších ukázaly, že Th1 cytokiny podporují gastritidu, Th2 cytokiny mají ochranné vlastnosti proti zánětu. Orientace na Th1 může být způsobena zvýšenou antrální produkcí interleukinu-18 jako reakce na infekci H. pylori. Tato zkreslená odpověď Th1 buněk společně s mechanismy apoptózy může podporovat trvající infekci H. pylori v žaludeční sliznici.
===== Ostatní mechanismy =====
Vedle poškození vyvolaného proteiny kódovanými cag geny dochází k poškození žaludeční sliznice i dalšími mechanismy. Poškození epiteliálních buněk může být vyvoláno volnými kyslíkovými nebo dusíkatými radikály vytvářenými aktivovanými neutrofily. Chronický zánět také zvyšuje obnovu epiteliálních buněk a apoptózu, která může být způsobena kontaktem mezi Th1 buňkami a interferonem-g. Hladiny nukleárního faktoru kB (NF-kB) a kinázy spojené s proteiny mitózy jsou naopak regulovány interleukinem- -1b. Prozánětlivý polymorfismus interleukinu-1b podporuje gastritidu predominantně v těle žaludku, která je spojena s hypochlorhydrií, atrofií a žaludečním karcinomem. Při absenci prozánětlivého polymorfismu se gastritida vyvolaná H. pylori vyvíjí převážně v antru a je spojená s normální žaludeční aciditou.
Klinické projevy infekce H. pylori
H. pylori je spojen s řadou onemocnění horní části trávicího ústrojí. Klinický průběh infekce H. pylori je ovlivněn mikrobiálními vlastnostmi a ochrannými mechanismy hostitelského organismu. Všechny dlouhodobé důsledky infekce H. pylori získané v dětském věku nejsou dosud známy (Tab. 2).
Infekce H. pylori je obvykle získána v dětství. Akutní infekce H. pylori způsobuje přechodnou pangastritidu a je diagnostikována pouze vzácně. Chronická gastritida se vyvine v podstatě u všech trvale kolonizovaných dětí, ale u 80–90 % pacientů se neobjeví žádné symptomy. Bylo zjištěno, že u dětí infikovaných H. pylori dochází progresívně k zhoršování histologických změn v žaludeční sliznici, a to i u dětí trvale asymptomatických.
Charakter gastritidy koreluje s rizikem rozvoje klinických projevů, hlavně duodenálních nebo žaludečních vředů, slizniční atrofie, intestinální metaplazie, lymfoproliferativního žaludečního lymfomu nebo rakoviny.
Endoskopické a histologické změny
Stupeň chronické gastritidy je velmi variabilní. Nejtěžší zánětlivé změny jsou zjišťovány sestupně v antru, subkardiálně a v těle žaludku. Vysoce specifickým stupněm infekce H. pylori jsou v histologickém nálezu lymfoidní folikuly, které se zjišťují jen vzácně ve sliznici bez zánětu nebo se zánětlivými změnami vyvolanými jinou příčinou než H. pylori. Lymfoidní folikuly jsou specifickým projevem infekce také u dospělých.
Atrofie žaludeční sliznice a intestinální metaplazie v žaludeční sliznici dětí infikovaných H. pylori jsou extrémně vzácné. To odráží s největší pravděpodobností trvání infekce spíše než odlišnou reakci hostitele vzhledem k chronologickému věku.
Stejně jako u dospělých je infekce H. pylori doprovázena změnami v proximálním duodenu, které zahrnují jak slizniční zánět, tak přítomnost ektopické žaludeční sliznice, která slouží jako místo pro bakteriální kolonizaci. Peptické ulcerace se objevují častěji u dětí infikovaných H. pylori se žaludeční metaplazií v duodenu než u dětí infikovaných bez ektopické žaludeční sliznice.
Při infekci H. pylori může být endoskopicky zjištěna žaludeční sliznice zcela normální, nebo s erytémem, erozemi, ulceracemi a hlavně v dětském věku při srovnání s dospělými s nodulárními změnami v antru.
Nodulární charakter antrální sliznice při endoskopii již ukazuje infekcí H. pylori. Tento nález se objevuje u 50–60 % dětí infikovaných H. pylori. Většinou se zjišťuje současně těžká gastritida a lymfoidní folikuly ve sliznici. Naše vlastní zkušenosti ukazují, že nodulární změny jsou téměř vždycky u duodenálních vředů v dětském věku. Nodulární změny nejsou někdy dobře viditelné při prvním vyšetření antrální sliznice a z praxe je známo, že dojde k jejich zvýraznění až po odběru bioptického vzorku ronící krví ze sliznice; pro tento jev se vžil v literatuře celkem příznačný termín hematochromoendoskopie. Antrální nodularita přetrvává měsíce nebo roky, dokonce po eradikaci H. pylori nebo zhojení vředu.
Chybění endoskopických abnormalit u více než 50 % dětí s infekcí H. pylori a ložiskový charakter infekce nebo MALT lymfomů podporují nutnost provádět biopsie z žaludečního antra a těla jako integrální součást diagnostické endoskopie.
Duodenální vřed se vyvine hlavně u dětí s antrálně predominantní gastritidou, zatímco žaludeční vřed, v dětském věku velmi vzácný při porovnání s duodenálními vředy, se objeví hlavně u gastritidy s maximem změn v těle žaludečním.
U duodenálních vředů ze zjišťuje H. pylori až u 90 % dětí, u žaludečních vředů je prokazován H. pylori asi v 25 %. Eradikace infekce H. pylori velmi dramaticky snižuje riziko recidivy peptických vředů vyvolaných infekcí H. pylori. Zatímco většina primárních peptických vředů je vyvolána H. pylori, objevuje se v posledním desetiletí významná a stále se zvyšující skupina peptických vředů H. pylori negativních nebo „idiopatických”. H. pylori negativní duodenální vředy tvoří asi 15–20 % duodenálních vředů u dětí bez prokázané infekce H. pylori nebo jiné příčiny vyvolávající vředy (nesteroidní antirevmatika, kortikoidy).
U vředů H. pylori negativních je nezbytné vždy vyšetřit hladinu gastrinu, abychom vyloučili Zollingerův-Ellisonův syndrom (gastrinom) nebo hyperplazii G buněk antra.
===== H. pylori =====
a bolesti břicha
V dětském věku jsou bolesti břicha obecně jedním z nejčastějších problémů. Jsou také obecným projevem peptických vředů. Epigastrické bolesti břicha, dyskomfort ve vztahu k jídlu a hlavně bolesti, pro které se dítě vzbudí v noci, jsou typickými projevy vředové choroby. Mohou však také být projevem mnohem častějších chorob, jako jsou non-ulcerózní dyspepsie, recidivující bolesti břicha nebo jiné choroby postihující horní část trávicího ústrojí (m. Crohn gastroduodenální oblasti, alergická gastritida). U malých dětí je někdy obtížné lokalizovat bolest. Bolest se může projevit jako neklid hlavně po jídle. Dalšími projevy peptických vředů mohou být nechutenství, nauzea, pocit plnosti, zvracení, anémie, úbytek hmotnosti, krvácení do trávicího ústrojí.
Role infekce H. pylori u dětí s recidivujícími bolestmi břicha a s non-ulcerózní dyspepsií je jedním z nejdiskutovanějších témat a výsledky studií v dětském věku jsou velmi odlišné.
===== Ostatní symptomatologie infekce H. pylori =====
H. pylori je dále spojován se vznikem rakoviny žaludku a od roku 1994 je označen Světovou zdravotnickou organizací (SZO) jako kancerogen l. třídy. Žaludeční rakovina je u dětí extrémně vzácná a dosud byl zjištěn pouze jeden případ u dítěte pod 10 roků. Vzácně může mít také etiopatogenetickou roli při vzniku žaludečních lymfomů z MALT tkáně. V dospělosti je 72 až 98 % pacientů s žaludečním lymfomem infikováno H. pylori. V dětském věku publikované případy MALT lymfomů dobře reagovaly na eradikační léčbu.
Uvažuje se také o vztahu mezi infekcí H. pylori, Ménétrierovou chorobou (exsudativní gastropatie) a jaterními chorobami. Rozporuplné výsledky ukazují studie zabývající se vztahem mezi gastroezofageálním refluxem, H. pylori a eradikační terapií.
H. pylori se také považuje za jednu z možných příčin extraintestinálních onemocnění, jako je sideropenická anémie, která se může objevit i bez současného gastrointestinálního krvácení. Dalšími chorobami, u kterých se předpokládá působení infekce H. pylori, jsou poruchy růstu, potravinové alergie, kožní choroby, kardiovaskulární choroby, zubní kaz, syndrom náhlého úmrtí kojence, neurologické choroby, autoimunita, angioneurotický edém, diabetes mellitus 2. typu.
===== Diagnóza infekce H. pylori =====
Současné indikace pro stanovení infekce H. pylori a doporučené diagnostické metody byly navrženy na základě dohody Evropské pracovní skupiny pro studium H. pylori (EHSG) a Evropské společnosti pro dětskou gastroenterologii, hepatologii a výživu (ESPGHAN), pediatrické iniciativy zaměřené na infekci H. pylori (European Pediatric Task Force) a prohlášení Severoamerické společnosti (NASPGHAN). Cílem těchto snah bylo doporučit, které děti a jakým způsobem by měly být testovány.
Bolesti břicha a další gastrointestinální symptomy jsou v dětském věku velmi časté, ale prevalence H. pylori v rozvinutých zemích je poměrně nízká a při absenci peptické ulcerace se H. pylori považuje v menší míře za příčinu těchto obtíží. Z toho důvodu by měl být H. pylori v diferenciální diagnostice považován za příčinu obtíží dítěte až po vyloučení všech dalších příčin a testování na H. pylori by mělo být součástí širší vyšetřovací strategie. Naše klinické zkušenosti ukazují prevalenci 25,2 % v dětském věku u pacientů, kteří se podrobili endoskopii horní části trávicího ústrojí pro dyspeptické symptomy. U dětí by mělo být provedeno endoskopické vyšetření a stanovení H. pylori v případě závažných symptomů a podezření z organického onemocnění. Vlastní identifikace příčiny symptomů by měla být hlavním cílem vyšetřování, nikoliv pouze detekce infekce.
Screeningové vyšetření na H. pylori u asymptomatických jedinců není zcela oprávněné a nemá žádný prospěch.
Je možno uvažovat o vyšetření a léčbě rodinných členů u dříve infikovaných a úspěšně eradikovaných dětí. Jeví se jako racionální, i když dosud neprokázané, že vyšetření a terapie H. pylori u členů rodiny může mít svoje logické ospravedlnění pro snížení rizika reinfekce u dítěte po úspěšné eradikaci.
Diagnostika H. pylori infekce je založena na přímých invazívních metodách vyšetření bioptického vzorku žaludeční sliznice získaného při endoskopickém vyšetření nebo na nepřímých neinvazívních testech (Tab. 3).
===== Invazívní testy =====
Invazívní testy založené na endoskopii diagnostikují přímo jak infekci, tak i současné onemocnění vyvolané H. pylori. Jsou nezbytné k vyloučení závažného gastroduodenálního onemocnění a zůstávají zlatým standardem diagnostiky.
Mezi invazívní testy patří endoskopie s odběrem žaludeční tkáně, speciální barvení bioptických vzorků, ureázový test ze žaludeční sliznice, bakteriologie a polymerázová řetězová reakce (PCR).
Endoskopie horní části trávicího ústrojí s biopsií z různých míst žaludku (antrum, tělo) je optimální postup při vyšetření dětí s chronickými horními gastrointestinálními projevy nebo s podezřením na peptickou lézi.
Vyšetření bioptických vzorků získaných při endoskopickém vyšetření horní části trávicího ústrojí poskytuje v současnosti nejspolehlivější diagnostiku infekce H. pylori u dětí a současně umožní i histologické vyšetření žaludeční tkáně (chronická gastritida, gastropatie). Přímé stanovení infekce H. pylori v žaludeční sliznici je možné pomocí speciálních barvení, impregnace stříbrem (Warthin-Starry) nebo Giemsovým barvivem.
Ke stanovení stupně chronické gastritidy se používá barvení hematoxylin-eozin a prakticky dobře použitelné i v dětském věku je stanovení podle revidovaného Sydney systému klasifikace chronických gastritid. Obecně platná klasifikace pouze pediatrických gastritid dosud neexistuje, i když byly publikovány některé návrhy. Histologické vyšetření umožní také určit stupeň bakteriální kolonizace H. pylori žaludeční sliznice v jednotlivých částech žaludku.
Bakteriologie s kultivací mikroba ze žaludeční sliznice a současné stanovení citlivosti na antibiotika není metodou běžně rutinně používanou v klinické praxi a je doporučována při selhání eradikační terapie. Ureázový test stanovuje přímo aktivitu ureázy produkované H. pylori v žaludeční sliznici. Výsledek testu se hodnotí podle barevné změny indikátoru po uložení vzorku žaludeční sliznice do testovacího prostředí s ureou. Pozitivita testu také závisí na denzitě bakteriální kolonizace sliznice. Ureázový test je prakticky dostupný jako tzv. rychlý ureázový test (CLO test).
K přesné identifikaci kmenů H. pylori se používají metody PCR, metody molekulárně genetické nebo imunologické.
===== Neinvazívní testy =====
Tato skupina zahrnuje dechový test s označenou ureou (13C), vhodný právě pro dětskou populaci, sérologické testy a stanovení antigenu H. pylori ve stolici.
Dechový test je spolehlivá metoda vhodná k počáteční diagnostice kolonizace žaludeční sliznice a ke sledování úspěšnosti eradikační léčby. Test je založen na nepřímém stanovení aktivity ureázy v závislosti na infekci H. pylori v žaludku s vysokou specificitou a senzitivitou více než 90 %. Po požití označené urey dochází k hydrolýze a uvolněný CO2 je analyzován ve vydechovaném vzduch. Dechový test je spolehlivý u dětí starších 6 let, ale u dětí pod 2 roky je ještě nutné přesné zhodnocení.
Sérologická diagnostika (ELISA) je dobře dostupná a široce používaná v klinické praxi. Vzhledem k geografické odlišnosti H. pylori je nutná místní verifikace sérologických metod v dětském věku. Pomocí metody Westernblott lze identifikovat sérologicky jednotlivé antigenní struktury H. pylori. Sérologie neumožní identifikovat aktivní infekci a není vhodná ke kontrole úspěšnosti eradikace. Pro vlastní použití v gastroenterologii není sérologie příliš vhodná a byla využívána, i přes řadu výhrad, hlavně v epidemiologických studiích.
Stanovení antigenu H. pylori ve stolici (HpSA) je slibná metoda, která poskytuje vhodnou alternativu pro dechový test v klinické praxi s dobrou výpovědní hodnotou. Metoda je vhodná pro děti všech věkových skupin, poněvadž není nutná spolupráce s pacientem. Stanovení je založeno na použití polyklonálních nebo monoklonálních protilátek (ELISA).
Stanovení IgG H. pylori protilátek ve slinách nebo moči nemá zatím v dětském věku praktické využití.
===== Terapie =====
Terapie infekce H. pylori v dětském věku není dosud plně vyřešena. Obecně je terapie založena na skutečnosti, že H. pylori má význam v rozvoji chronické gastritidy a patogenezi vředové choroby. Léčba by měla být zahájena po přesné diagnostice onemocnění vyvolaného H. pylori.
Eradikační terapie je doporučena u dětí, které mají jak prokázanou aktivní infekci H. pylori, tak gastrointestinální klinické projevy. Léčba není všeobecně doporučena při chybění aktivní infekce nebo při chybění klinické symptomatologie. Prokázaná aktivní infekce znamená přímý pozitivní histopatologický průkaz získaný při endoskopii nebo bakteriologický průkaz. Trvalá eradikace H. pylori má zásadní význam v prevenci peptických vředů, ale také žaludečního karcinomu. Obecně je v dětském věku doporučována eradikace u peptických vředů žaludečních nebo duodenálních a MALT lymfomů H. pylori pozitivních. Endoskopické vyšetření horní části trávicího ústrojí s odběrem bioptických vzorků je nezbytné u všech dětí, u kterých je zamýšlena eradikační terapie H. pylori.
Dosud neexistují jednoznačná fakta o prospěchu eradikace u velké části infikovaných pacientů se samotnou gastritidou bez peptického vředu. Tento nález při endoskopickém vyšetření představuje pro pediatrické gastroenterology trvalé těžké rozhodování. U dospělých a dětí dosud neexistují dostatečné důkazy, které by podporovaly zahájení nebo neposkytnutí eradikační léčby v této situaci.
Jedním z důležitých momentů úvah o eradikaci je však výše uvedená skutečnost, která se opírá o výsledky studie, jež jasně ukázala, že u dětí infikovaných H. pylori dochází v průběhu několika roků k progresívnímu zhoršení stupně chronické gastritidy i u asymptomatických dětí. Evropská doporučení v tomto případě indikují eradikační léčbu však pouze u biopticky prokázané H. pylori pozitivní chronické gastritidy s klinickými projevy.
Potenciálními kandidáty terapie jsou dále infikované dětí s rodinnou anamnézou žaludeční rakoviny, ale na základě současných znalostí není indikována léčba všech dětí s infekcí H. pylori jako prevence malignity nebo dalších komplikací v budoucnosti.
Očkování proti H. pylori je zatím obtížné a nebylo dosud v klinické praxi použito.
===== Léčebná schémata =====
Eradikace má za cíl úplně eliminovat mikroba ze žaludeční sliznice. Efekt je trvalý, protože reinfekce je velmi nízká. Klinicky významné schéma musí dosáhnout eradikace alespoň v 80 % bez vedlejších účinků a minimálního navození bakteriální rezistence. Relativní účinnost a riziko nežádoucích reakcí může být odlišné u dospělých.
Tohoto cíle není možno dosáhnout pouze s jedním antibiotikem. Protože luminální acidita ovlivňuje účinnost některých antibiotik, které působí proti H. pylori, kombinují se antibiotika s antisekrečními léky (blokátory protonové pumpy nebo H2-blokátory).
V současnosti doporučovaná léčebná schémata se obecně skládají z inhibitoru protonové pumpy (IPP) v kombinaci s antibiotiky a chemoterapeutiky klaritromycin (K), amoxicilin (A), metronidazol (M). Nejčastěji se zkoušely různé trojkombinace antisekrečního léku s dvěma antibiotiky po dobu od 7 do 14 dnů.
Primární a sekundární rezistence je pravděpodobně zodpovědná za selhání eradikační terapie. Terapie by měla být proto přizpůsobena lokální citlivosti na antibiotika. Rezistence H. pylori na makrolidy je způsobena bodovou mutací v 23S ribosomálních RNA genech. Rezistence na metronidazol je způsobena primárně mutací v genu pro nitroreduktázu (rdxA a frxA), která interferuje s intracelulární aktivací nitromidazolů.
U dětí, u kterých je navržena eradikace H. pylori, je terapií první volby podle současných doporučení dvakrát denně trojkombinace inhibitoru protonové pumpy a dvou antibiotik po dobu 7 až 14 dní.
Používají se následující kombinace: A + K + IPP, A + M + IPP, K + M + PPI. Amoxicilin v dávce 50 mg/kg/den až do dávky 1 g dvakrát denně, klaritromycin 15 mg/kg den až do dávky 500 mg 2krát denně, metronidazol 20 mg/kg/den až do dávky 2krát denně 500 mg a inhibitory protonové pumpy 1 mg/kg den až do dávky 20 mg 2krát denně (omeprazol nebo srovnatelná inhibiční dávka jiného IPP). V případě selhání terapie, jako druhá linie, se do schémat zařazuje ještě ranitidin bismuth-citrát (RBC).
ATHERTON, JC. Helicobacter pylori virulence factors. Br Med Bull, 1998, 54, p.105–120.
BLECKER, U., HAUSER, B., LANCIERS, S., et al. Symptomatology of Helicobacter pylori infection in children. Acta Pediatr, 1996, 85, p.1156–1158.
DRUMM, B., KOLETZKO, S., ODERDA, G. Helicobacter pylori infection in children: a consensus statement medical position paper: a report of the European Paediatric Task Force on Helicobacter pylori on a Consensusus Conference, Budapest, Hungary, September 1998. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2000, 30, p. 207–213.
GOODWIN, CS., MENDALL, MM., NORTHFIELD, TC. Helicobacter pylori infection. Lancet, 1997, 349, p. 265–269.
HUNT, RH., TYTGAT, GNJ. Helicobacter pylori. Basic mechanisms to clinical cure 2000. Dordrecht Boston London : Kluwer Academic Publishers, 2000.
PARSONNET, J., SHMUELY, H., HAGGERTY, T. Fecal and oral shedding of Helicobacter pylori from helathy infected adults. JAMA, 1999, 282, p. 2240–2245.
ROMA-GIANNIKOU, E., SCHERBAKOV, PL. Helicobacter pylori infection in pediatrics. Helicobacter, 2002, Suppl. I, 7, p. 50–55.
SEDLÁČKOVÁ, M., et al. Infekce Helicobacter pylori. Vředová choroba, karcinom žaludku, dyspepsie. Praha : Maxdorf Jessenius, 1996.
SHERMAN, P., HASSALL, E., HUNT, RH., et al. Canadian Helicobacter Study Group Consensus Conference on the Approach to Helicobacter pylori infection in chidlren and adolescents. Can J Gastroenterol, 1999, 13, p. 553–559.
SUERBAUM, S., MICHETTI, P. Helicobacter pylori infection. N Engl J Med, 2002, 347, p. 1175–1186.
SÝKORA, J., VALEČKOVÁ, K., HEJDA, V., et al. Přesná neinvazívní diagnostika infekce Helicobacter pylori pomocí stanovení antigenu ve stolici v dětské populaci. Čas Lék čes, 2002, 141, s. 425–428.
SÝKORA, J., HEJDA, V., VARVAŘOVSKÁ, J., STOŽICKÝ F. Primární žaludeční vřed při infekci Helicobacter heilmannii a jeho místo v onemocnění gastroduodenální oblasti v dětském věku. Čes slov Pediat, 2002, 57, s. 53–57.
SÝKORA, J., VARVAŘOVSKÁ, J., STOŽICKÝ, F. Acquired angioedema and Helicobacter pylori infection in a child. Gut, 2002, 51, Suppl. II, A79.
SÝKORA, J., CHUDÁČEK, Z., POZLER, O., NEUMANN, D. Onemocnění žaludku a dvanáctníku v dětském věku. Praha : Triton, 2002, 211 s.
TOMB, JF., WHITE, O., KERLAVAGE, AR. et al. The complete genome sequence of the gastric pathogen Helicobacter pylori. Nature, 1997, 389, p. 412.
e-mail: sykorajo@fnplzen.cz
**