III. klinika infekčních a tropických nemocí, 1. LF UK, Praha, AIDS centrum, FN Na Bulovce, Praha
Klíčová slova:
HIV/AIDS • historie • epidemiologie • klinický obraz • terapie • AIDS centra v ČR
Syndrom získané imunodeficience (AIDS) je stav, který vzniká v důsledku destrukce imunitního systému při infekci virem lidské imunodeficience (HIV). Je definován na základě přítomnosti některého z indikativních onemocnění, mezi něž patří velké oportunní infekce, určité nádory, kachexie a encefalopatie (1).
Od roku 1981, kdy byl syndrom získané imunodeficience poprvé rozpoznán a popsán, došlo v rozpětí dvou desetiletí k pandemii postihující miliony mužů, žen a dětí na celém světě. Ke konci roku 1999 se odhaduje počet HIV infikovaných lidí kolem 60 milionů a počet zemřelých přibližně kolem 16 milionů. Konečnou dimenzi této pandemie nelze dost dobře odhadnout, ale je dnes již zcela jasné, že zasahuje nejen do zdraví postižené populace, ale má i své podstatné dopady ekonomické, sociální, legislativní, náboženské i politické (12).
Původ HIV infekce není dosud zcela jasný (14). Je velmi pravděpodobné, že virus lidské imunodeficience (HIV) je příbuzný s virem opičí imunodeficience (SIV) a že kolébkou syndromu získané imunodeficience je Afrika. Jaké okolnosti vedly k adaptaci opičího viru na člověka, není zatím známo. Nabízí se cesta poranění opicemi při lovu či při přípravě opičího masa. Šíření infekce mohlo být umožněno i krvavými domorodými rituály. V 50. letech v důsledku velkých sociálních změn dochází pravděpodobně k postupnému zavlečení viru z džungle do měst. Lidé mění své kmenové zvyky, narůstají sexuální kontakty.
Nejstarší potvrzený nález HIV-1 pochází ze vzorku krve odebraného příslušníku etnika Bantu, který žil v Leopoldvillu, v tehdejším Belgickém Kongu, v roce 1959. Údajně nejstarší případ námořníka z Manchesteru, který zemřel na nemoc podobnou AIDS v roce 1959, nebyl potvrzen.
Z Afriky se infekce rozšířila do karibské oblasti a na Haiti do letovisek amerických homosexuálů. Odtud byl HIV zavlečen do Spojených států, dále do Evropy a ostatních zemí světa.
V roce 1981 byl AIDS poprvé popsán jako nová klinická jednotka. První případy pneumocystové pneumonie u mladých homosexuálních mužů, u nichž byl současně zjištěn významný pokles CD4+ lymfocytů, popisuje ve své práci Gottlieb (6). Ve stejné době Friedman- -Kien pozoroval překvapivý výskyt Kaposiho sarkomu u mladých mužů, nádoru, který v této populační skupině byl dříve zcela neobvyklý. Již v roce 1982 vytvořilo Centrum pro kontrolu nemocí (CDC) první právní definici AIDS. V roce 1983 – 1984 Montagnier v Pasteurově institutu ve Francii a Gallo v National Cancer Institute ve Spojených státech, nezávisle na sobě, objevili původce syndromu získané imunodeficience – virus lidské imunodeficience (Human Immunodeficiency Virus – HIV – dříve označovaný jako HTLV III nebo LAV). Virus lidské imunodeficience (HIV) patří do čeledi Retroviridae. Existují dva typy viru: HIV-1 a HIV-2. Oba jsou patogenní pouze pro člověka. Většinu onemocnění vyvolává HIV-1 (5).
Záhy po rozšíření infekce HIV byl rozpoznán epidemiologický proces a byla zavedena příslušná protiepidemická a preventivní opatření, která vycházejí z poznatku, že cesta přenosu HIV infekce je dána přítomností viru v krvi, spermatu a vaginálním sekretu. Virus je sice přítomen i v dalších tělních tekutinách, jako jsou sliny, slzy apod., ale jeho množství je tak nepatrné, že se v šíření nákazy neuplatňují. Stále tedy platí jen tři základní způsoby přenosu HIV: cesta sexuální, krevní a přenos infekce z infikované matky na dítě.
Po objasnění etiologie a epidemiologie HIV nákazy byly již v roce 1985 vyvinuty první komerční diagnostické testy k detekci anti-HIV protilátek a o rok později testy pro detekci antigenu. S postupným rozpoznáním molekulární a funkční struktury HIV následovaly pak testy 2. a 3. generace, dále možnosti specifického průkazu virové RNA a DNA v hostitelských buňkách. K významným poznatkům došlo zvláště v posledních několika letech, kdy byl v podstatném rozsahu rozpoznán mechanizmus replikace viru a patogeneze infekce na buněčné úrovni. To umožnilo další vývoj nových antiretrovirových farmak. První virostatikum s antiretrovirovým účinkem – azidothymidin – bylo dáno firmou Wellcome ke klinickému zkoušení již v roce 1985. V současné době je k dispozici 14 antiretrovirových preparátů z řady ne nu kleozidových i nukleozidových inhibitorů reverzní transkriptázy a inhibitory proteáz. Zlatým standardem je kombinace jednotlivých tříd léků a včasná profylaxe oportunních infekcí (3). V posledních letech se díky těmto novým terapeutickým postupům podařila transformace AIDS z nemoci fatální na nemoc s chronickým průběhem. Kauzální terapie však stále neexistuje. Ačkoliv jsme se v posledních letech naučili mnoho, epidemie HIV infekce zůstává stále nezvládnuta. Denně se nakazí kolem 16 tisíc lidí, to znamená každých 5,5 sekundy jeden člověk. Přes 40 % nově infikovaných lidí jsou ženy, mladé ženy ve fertilním věku, které pravděpodobně budou rodit další HIV infikované děti. Pod dojmem těchto čísel nám statistika HIV infikovaných osob v ČR (13) připadá téměř zanedbatelná. K 31. 7. 2000 je 465 našich občanů HIV pozitivních, z toho ve stadiu AIDS je 142 pacientů a 88 již zemřelo. Uvedené počty nejsou samozřejmě skutečným odrazem rozšíření HIV infekce v naší zemi. Je pravděpodobné, že několik desítek, možná i stovek HIV infikovaných, ale v současnosti klinicky zdravých osob, není diagnostikováno. Nejsou si vědomi své nákazy a šíří ji dále. Většina našich HIV infikovaných občanů se nakazila cestou sexuální (81 %). V naší republice významně stoupá počet lidí infikovaných heterosexuálním stykem (27 %). Počty prokázaných nitrožilních narkomanů jsou u nás zatím nízké (4 %), i když je pravděpodobné, že je jen otázkou času, kdy drogová scéna zaujme významné místo ve statistice HIV pozitivních osob. Počty lidí, kteří byli infikováni krví či krevními deriváty (31 osob), se od roku 1987, kdy byla zavedena pečlivá kontrola všech dárců krve, nezměnily.
V roce 1997 jsme zaznamenali první přenos HIV infekce z matky na dítě. V současnosti evidujeme 3 HIV pozitivní děti z 32 porodů HIV pozitivních matek. I v ČR jsme zaznamenali významně stoupající trend u HIV infikovaných žen (91 žen). Je pravděpodobné, že se v budoucnu bude zvyšovat i počet těhotných HIV pozitivních žen, a bohužel se zákonitě zvýší i počet přenosů HIV infekce z matky na dítě.
Klinický vývoj HIV infekce
Od získání infekce do vzniku plně rozvinutého onemocnění AIDS uplyne obvykle řada let a postupně se objevují pestré klinické projevy patřící k jednotlivým stadiím HIV infekce (11).
Klasifikační systém Centra pro kontrolu nemocí z ledna 1993 vychází z klinických příznaků a ze změn počtu CD4+ lymfocytů (4). Podle tohoto systému jsou pacienti rozděleni do tří klinických a tří laboratorních kategorií.
Klinické kategorie A – C odpovídají zhruba přirozenému vývoji HIV infekce:
kategorie A: zahrnuje akutní HIV infekci (nejčastěji diagnostikovanou pouze anamnesticky), asymptomatický průběh a perzistující generalizovanou lymfadenopatii,
kategorie B: zahrnuje některé nespecifické příznaky (déletrvající průjem, teploty) a některé malé oportunní infekce a stavy,
kategorie C: zahrnuje velké oportunní infekce, nádory a jiné stavy, jako jsou encefalopatie a wasting syndrom, které definují AIDS.
Laboratorní kategorie 1 – 3 zařazují pacienta podle absolutního, event. relativního počtu CD4+ lymfocytů:
kategorie 1 – značí počet CD4+ lymfocytů nad 500/mm3,
kategorie 2 – zahrnuje počet CD4+ lymfocytů mezi 200 – 500/mm3,
kategorie 3 – znamená pokles CD4+ lymfocytů pod 200/mm3
Kombinací klinických a laboratorních kategorií vzniká 9 skupin: A1, A2, A3, B1, B2, B3, C1, C2, C3. Pokud klinický obraz koresponduje s laboratorními nálezy, jsou obvyklé skupiny A1, B2 a C3. Současnými terapeutickými postupy můžeme dosáhnout i méně obvyklých kombinací, např. C1 (2).
Od expozice viru do prvních příznaků primoinfekce uplyne obvykle 3 – 8 týdnů, zřídka i několik měsíců. Příznaky primární HIV infekce (A) jsou necharakteristické. Patří k nim např. chřipkové obtíže, exantém či zduření lymfatických uzlin, někdy i postižení CNS. Přechodně významně poklesnou CD4+ lymfocyty, v krvi se objeví antigen p24 a vysoká hladina RNA HIV. Následuje sérokonverze protilátek anti-HIV, vymizí klinické příznaky a zpravidla se upraví i laboratorní nálezy. Virus však dále napadá buňky nejrůznějších orgánů, především lymfatického systému, kde se intenzivně množí. Následuje stadium asymptomatické (A), které může trvat 10 až 15 let, možná se časem ukáže, že i déle. Infikovaný je většinou zcela bez obtíží, někdy se v průběhu tohoto stadia objeví generalizované zduření lymfatických uzlin (PGL – perzistující generalizovaná lymfadenopatie (A)). Průběžně klesají počty CD4+ lymfocytů a pozvolna se zvyšuje virová nálož RNA HIV v krvi. Při poklesu CD4+ lymfocytů pod 500/mm3 pacient přechází do symptomatického stadia (B), které je charakterizováno výskytem malých oportunních infekcí (dermatitidy, kandidové infekce orofaryngu, kandidové vaginitidy, nevysvětlitelné průjmy, herpes zoster, vlasatá leukoplakie jazyka) či periferní neuropatií nebo trombocytopenií. Počet CD4+ lymfocytů bývá v rozmezí 500 – 200/mm3 a virová nálož RNA HIV stoupá – její hladina je ovlivněna event. terapií. I toto stadium může trvat několik let.
Pozdní symptomatické stadium (C) je charakterizováno poklesem CD4+ lymfocytů pod 200/mm3 a objevením se velkých oportunních infekcí (jako je pneumocystová pneumonie, toxoplazmová encefalitida, kryptokoková meningitida, kandidová ezofagitida aj.), některých malignit (Kaposiho sarkom, lymfomy, karcinom děložního čípku), kachexie (wasting syndrom) a encefalopatie – což jsou onemocnění, která definují syndrom získané imunodeficience (AIDS). Výskyt jednotlivých oportunních infekcí a nádorů je často v přímé korelaci se zjištěnou lymfopenií. V plně rozvinutém stadiu HIV infekce se pak manifestují onemocnění, která jsou vázána na hluboký imunodeficit (počet CD4+ pod 50/mm3), jako je cytomegalovirová retinitida, generalizovaná CMV infekce, atypické mykobakteriózy a sys témový non-hodgkinský lymfom. Virová nálož bez terapie dosahuje milionových hodnot.
Stanovení diagnózy HIV infekce
HIV pozitivita může být odkryta v kterékoliv fázi HIV infekce. Je třeba se zaměřit na anamnestické údaje (promiskuita homoi heterosexuální, nechráněný sex, nitrožilní narkomanie apod.). Musíme pátrat po klinických a laboratorních ukazatelích, které svědčí pro HIV infekci. Rozhodující je průkaz virologických markerů HIV infekce. Běžně jsou užívány metody nepřímé diagnostiky – detekce protilátek anti-HIV. Přímý průkaz viru, jeho antigenů či nukleových kyselin má své specifické indikace.
Terapie HIV infekce
V posledních letech bylo dosaženo významného pokroku ve čtyřech základních oblastech výzkumu, které mají výrazný dopad na současné terapeutické postupy (9).
Byl blíže rozpoznán replikační cyklus viru, a tím i nalezena místa, kde lze zasáhnout účinnou terapií.
Byla vypracována nová PCR metoda, kterou lze identifikovat virovou nálož RNA HIV v krvi pacienta. Vhodným terapeutickým režimem umíme tuto nálož ovlivnit a její hladina je i indikátorem našeho terapeutického úspěchu.
Byla objevena a postupně do terapeutického programu zařazena nová antiretrovirová léčiva (nenukleozidové i nukleozidové inhibitory reverzní transkriptázy a inhibitory proteáz).
Na rozsáhlých klinických studiích bylo jasně dokázáno, že kombinovaná terapie je úspěšnější než monoterapie.
Základem léčby v současné době je tzv. HAART terapie (High Active Antiretroviral Therapy – vysoce účinná antiretrovirová terapie), která spočívá v kombinaci léků z jednotlivých skupin antiretrovirotik a příznivě tak ovlivňuje průběh HIV infekce (3). Důsledkem HAART je maximální snížení virové nálože HIV, v případě dobře volené kombinace až pod detekovatelnou hladinu. Zlepšením imunologického profilu pacienta se oddálí i výskyt oportunních nemocí a některé oportunní infekce a nádory, které byly dříve neléčitelné, se mohou kombinací antiretrovirotik zlepšit.
V současné době je ve světě k dispozici 14 antiretrovirotik, která patří do 3 základních skupin:
Nukleozidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI): zidovudin (AZT, azidothymidin, ZDV – Retrovir, Azitidin), didanosin (ddI, dideoxyinosin – Videx), zalcitabin (ddC, dideoxycytidin – Hivid), stavudin (d4T – Zerit), lamivudin (3TC – Epivir) a abacavir (ABV – Ziagen). Kombinovaný preparát ZDV+3TC má obchodní název Combivir.
Nenukleozidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI):
nevirapin (NVR – Viramune), efavirenz (EFV – Stocrin, Sustiva) a delavirdin (DLV – Rescriptor).
Inhibitory proteináz:
saquinavir (SQV – Invirase, měkké tobolky Fortovase), indinavir (INV – Crixivan), ritonavir (RTV – Norvir), nelfinavir (NFV – Viracept) a amprenavir (AMV – Agenerase).
Antiretrovirová terapie patří do rukou odborníka a je velmi individuální. Zahájení terapie závisí především na klinickém obrazu, na virové náloži RNA HIV a na imunologickém profilu pacienta. Nutností je ale i dobrá spolupráce s pacientem a jeho ochota se léčit a pečlivě dodržovat často velmi složitý a náročný terapeutický režim. Podle doporučení Mezinárodní společnosti AIDS z roku 1999 je indikací pro zahájení terapie:
počet CD4+ lymfocytů nad 500/mm3 při virové náloži větší než 30000/mm3,
počet CD4+ lymfocytů 350 – 500/mm3 při virové náloži 5 – 30000/mm3,
počet CD4+ lymfocytů pod 350/mm3 při virové náloži vyšší než 5000/mm3
Jsou určité specifické okolnosti, kdy antiretrovirovou terapii nasazujeme bez ohledu na uvedená kritéria:
u primární HIV infekce – podáváme trojkombinaci po dobu 3 – 24 měsíců,
u symptomatického pacienta – zde je zahájení terapie jednoznačně indikováno,
u HIV pozitivních gravidních žen – včasné nasazení antiretrovirové terapie významně sníží pravděpodobnost transmise viru,
u novorozence HIV pozitivní matky – terapie po dobu 6 týdnů a
u HIV negativních osob po expozici HIV infekci.
Antiretrovirová léčba má ale i svá velmi podstatná úskalí (8). Základním problémem je neschopnost HAART dosáhnout kompletní eliminace viru z organizmu. Dalším nedostatkem jsou závažné nežádoucí účinky léků (např. neuropatie u zalcitabinu a stavudinu, lipodystrofie u proteázových inhibitorů, pankreatitida vyvolaná didanosinem, hematotoxicita zidovudinu, těžké reakce přecitlivělosti u abacaviru aj.). Často nejsme schopni dosáhnout účinné hladiny léku pro špatnou adherenci – pacienti nedodržují léčebný režim, zvláště pokud zahrnuje vysoký počet tablet, složité dávkování a nutnost dietních a režimových opatření (7). Musíme vzít v úvahu i požadavek dostatečné absorpce léků a nebezpečí lékových interakcí, kdy špatnou kombinací můžeme výrazně snížit účinnou hladinu léku. Je nutné monitorovat výskyt rezistentních variant viru k antiretrovirotikům, které mohou být důvodem selhání léčby. Neméně důležitým faktorem v léčbě HIV/AIDS je i vysoká cena těchto přípravků. Pro 90 % HIV infikovaných lidí ve světě je z těchto důvodů vysoce účinná antiretrovirová terapie (HAART) nedostupná.
Po selhání agresivních režimů základní léčby jsme nuceni přejít na tzv. záchrannou terapii (10). Do těchto programů bývá zařazována i hydroxyurea – cytostatikum s antiretrovirovým účinkem. Terapeutické režimy jsou sestaveny ze čtyř i více kombinací antiretrovirostatik. Dalším východiskem při selhání terapie bude postupné zavádění nových antiretrovirových léků (tenofovir, capravirine, tipranavir a další), které jsou v současnosti ve stadiu zkoušení.
I přes uvedené problémy a nedostatky je HAART bezesporu největším terapeutickým úspěchem současné doby. Mnoho infikovaných lidí, kteří by dříve těžce onemocněli a zemřeli, žijí dnes dále a často bez větších obtíží – pokud ovšem mají přístup ke kvalitní lékařské péči.
Léčebně–preventivní péče o HIV/AIDS pacienty v ČR
Léčebně–preventivní péče o HIV/AIDS pacienty je soustředěna do 6 regionálních AIDS center (Brno, Ostrava, Hradec Králové, Ústí nad Labem, Plzeň, České Budějovice), která jsou metodicky řízena AIDS centrem FN Bulovka v Praze. Dispenzarizace v AIDS centrech je založena na plné dobrovolnosti. Pacient může být dispenzarizován v kterémkoliv regionálním AIDS centru dle individuální potřeby. Běžná dispenzarizace může být i v jiném zdravotnickém zařízení, které pak konzultuje příslušné AIDS centrum z hlediska terapie HIV infekce.
Specificitou AIDS centra FN Bulovka je péče o HIV+ těhotné ženy z celé ČR. Jsou zde po celou dobu těhotenství dispenzarizovány, dostávají antiretrovirové léky od čtrnáctého týdne těhotenství a v plánovaném termínu porodí císařským řezem pod infúzí zidovudinu a novorozenec pak profylakticky dostává prvních šest týdnů života zidovudin v sirupu (Tab.). Matka nekojí. Tento profylaktický program výrazně snížil procento transmise HIV infekce z matky na dítě (z 20 – 30 % na 6 – 8 %). Dítě je pak dispenzarizováno v AIDS centru do věku osmnácti měsíců (do této doby mohou přetrvávat mateřské protilátky v krvi dítěte), v případě HIV+ pak i dále.
V AIDS centrech je HIV+ pacientům poskytována nejen specializovaná péče zaměřená na HIV/AIDS problematiku, ale je zde suplována – pokud si to pacient přeje – i činnost praktických lékařů, event. pediatrů a ostatních odborných lékařů. V pravidelných intervalech sledujeme všechny klinické, imunologické, sérologické a virologické markery progrese HIV infekce a v souladu se současnými znalostmi a možnostmi jsou naše léčebně-profylaktické programy zaměřeny na řadu opatření, která vedou ke zpomalení procesu HIV infekce, k prodloužení asymptomatického stadia, k oddálení výskytu oportunních infekcí a k celkovému zkvalitnění života pacientů. V současné době jsou tera peutické možnosti našich AIDS center na světové úrovni a veškerá péče je poskytnuta každému HIV pozitivnímu pacientovi, který je ochoten spolupracovat a plně respektovat námi určené terapeutické postupy a dodržovat příslušná režimová opatření.
Literatura
1. Albrecht H.: Redefining AIDS: Towards a modification of the current AIDS case definition. Clin. Infect. Dis., 1997, 24: 64–74
2. Barlett J. G.: Medical Care of Patients with HIV Infection. 8th ed., Williams and Wilkins, Baltimore, 1999
3. Carpenter C. C. J., Cooper D. A., Fischl M. A., et al.: Updated recommendations of the International AIDS Society - USA panel. JAMA 2000, 283: 381-390
4. Centers for Disease Control: 1993 Revised Classification System for HIV Infection and expanded Surveillance Case Definition for AIDS among Adolescents and Adults. MMWR 1992, 41: 1-19
5. Coffin J. M.: HIV viral dynamic. AIDS, 1996, 10 (Suppl. 3): 75-84
6. Gottlieb M. S., Schroff R., Schanker H., et al.: Pneumocystis carinii pneumonia and mucosal candidiasis in previously healthy homosexual men. Evidence of a new acquired cellular immunodeficiency. N. Engl. J. Med., 1981, 305: 1425
7. Ickovics J. R.: Adherence to antiretroviral therapy among persons with HIV/AIDS: Breakthroughs and barriers. Infectious Disease Special Edition 1999, 2: 53-54
8. John M., Mallal S., French M.: Emerging toxicity with long-term antiretroviral therapy. J HIV Therapy, 1998, 3: 50-61
9. Lange J. M. A.: Changing therapy in HIV. AIDS 1996, 10 (Suppl 1): 27-30
10. Lange J. M. A.: Strategies for rescue therapy. AntiviralTherapy, 1998, 3 (Suppl 4): 75-77
11. Rozsypal H.: AIDS klinický obraz a léčba. Maxdorf, Praha, 1998
12. Staňková M.: AIDS ve světě a u nás - minulost, současnost a budoucnost. Remedia, 1995, 5: 239-243
13. SZÚ - Praha 10 - NRL pro AIDS : Kumulativní data o výskytu anti-HIV protilátek a onemocnění AIDS v ČR.
13. Zhu T., Bette K., Andre J.: An African HIV-1 Sequence from 1959 and Implications for the Origin of the Epidemic. Nature, 1998, 391: 594-598
e-mail: stankovm@fnb.cz