Karcinom prsu je nejčastější nádorové onemocnění žen a zhruba třetina nově diagnostikovaných pacientek v budoucnosti zgeneralizuje. Metastatická fáze nemoci je v současnosti stále nevyléčitelná, ale spektrum účinných léků se stále rozšiřuje. V současné době lze na molekulárně biologické úrovni odlišit několik různých typů karcinomu prsu, které potřebují odlišné léčebné přístupy.
Trastuzumab
Nemocné s karcinomem prsu s HER2 pozitivitou, kterých je v České republice kolem 15 %, profitují významně z antiHER2 cílené terapie. Trastuzumab prokázal svoji účinnost v paliativní indikaci a přesunul se do indikace adjuvantní, kde veleúspěšně zachraňuje životy nemocných. U časného karcinomu prsu v kombinaci s chemoterapií prodlužuje adjuvantní léčba s touto monoklonální protilátkou celkové přežití nemocných (OS: HR = 0,66) a dobu do progrese nemoci (PFS: HR = 0,60). Trastuzumab ale zlepšuje celkové přežití i u metastatického karcinomu prsu (20,3 na 25,1 měsíce). Standardem zajišťovací biochemoterapie s herceptinem je roční podávání. Vzhledem k riziku snížení ejekční frakce levé komory, je nutná monitorace léčby pomocí ECHO srdce. Kvalitu života nemocných zlepšil inovovaný preparát podávaný subkutánně. Trastuzumab již existuje v několika biosimilárních variantách, které budeme pravděpodobně brzy podávat i našim pacientům.
Pertuzumab
U HER2 pozitivních pacientů je indikován také pertuzumab, monoklonální protilátka užívaná v kombinaci s trastuzumabem a taxany v léčbě metastatického karcinomu prsu. Pertuzumab inhibuje dimerizaci receptorů HER2 a HER3 a brání tak proliferačnímu efektu aktivace HER2 receptoru. Účinnost v paliativní léčbě podporují výsledky studie Cleopatra, fáze III, s 808 ženami s HER2 pozitivním metastatickým karcinomem prsu, které dostaly v první linii trastuzumab a docetaxel s pertuzumabem, nebo placebem. Ve srovnání s placebem prokázal pertuzumab signifikantní prodloužení mediánu doby přežití bez progrese (PFS: 19 vs. 12 měsíců; HR = 0,62; 95% CI = 0,51–0,75) a především prodloužení života o 15,7 měsíce (HR = 0,68; p = 0,0002).
Na základě těchto jednoznačných výsledků doporučila v roce 2012 tuto kombinaci k léčbě první linie metastatického karcinomu prsu s HER2 pozitivitou FDA (Food and Drug Administration) a počátkem roku 2013 i EMEA (Evropská léková agentura). Přes prokazatelný účinek léčby na dobu do progrese i prodloužení přežití nemocných v první linii léčby HER2 pozitivního karcinomu prsu neměl pertuzumab v České republice od února 2017 stanovenu úhradu. Pertuzumab prokázal účinnost i v neoadjuvanci – signifikantně zvyšuje procento patologických kompletních remisí (Neosphere).
Trastuzumab emtansine (T-DM1)
Jedná se o konjugát protilátky s cytostatikem složený z trastuzumabu spojeného thioeterovou vazbou s antimitotickým cytostatikem maytansinem. Druhou linii léčby s T-DM1 posuzovala studie Emilia, fáze III, do které bylo zařazeno 978 pacientek s HER2 pozitivním karcinomem prsu ve stádiu metastáz předléčených taxany a trastuzumabem a randomizovaných k léčbě T-DM1, nebo kombinaci kapecitabinu s lapatinibem. Tato studie prokázala prodloužení PFS (medián 9,6 vs. 6,4 měsíce), spolu s prodloužením OS (medián 30,9 vs. 25,1 měsíců). Prokázána byla i bezpečnost léčby. Výskyt poklesu LVEF pod 50 % byl nízký (2 % v každém rameni). Světové i evropské léčebné standardy doporučují použití tohoto léku v druhé linii léčby metastatického karcinomu prsu s HER2 pozitivitou.
V České republice je v současnosti hrazen jen pro pacientky nepředléčené pertuzumabem.
Everolimus
Tento inhibitor mTOR (mammalian target of rapamycin) aktivuje Akt kinázy (proteinkinázy B), blokuje mTORC1 proteinu a zachovává funkce mTORC2 proteinu, což vede k hyperaktivaci Akt kináz. V preklinických modelech prokázal everolimus v kombinaci s inhibitorem aromatázy synergickou inhibici proliferace a indukci apoptózy. Studie The Breast Cancer Trials of Oral Everolimus-2 (BOLERO-2), fáze III, měla posoudit účinnost a bezpečnost kombinace everolimu a exemestanu u pacientů s ER pozitivním karcinomem prsu, který nebyl již citlivý k léčbě nesteroidními inhibitory aromatázy. Medián PFS byl 10,6 měsíců a 4,1 měsíců, podle centrálního hodnocení (HR = 0,36; 95% CI = 0,27–0,47; p<0,001).
Inhibitory CDK
Inhibitory cyklin-dependentní kinázy jsou chemické látky, které inhibují funkci CDK. Zabraňují proliferaci nádorových buněk.
Inhibice CDK4/6 způsobuje zlepšení přežití bez progrese onemocnění (PFS) u žen s pokročilým karcinomem prsu s pozitivitou estrogenních receptorů (ER) a HER2 negativitou, pravděpodobně bez ohledu na to, zda je nádor k hormonální léčbě citlivý, nebo rezistentní. Progrese zhoubného nádoru je způsobená ztrátou kontroly nad průběhem buněčného cyklu. Jedním z kritických prvků kontroly buněčného cyklu je cesta estrogen-dependentní cyklin D1-CDK 4/6-retinoblastomu (Rb), která ovlivňuje kontrolní bod pro vstup buňky do S-fáze. Palbociclib
První CDK4/6 inhibitor, palbociclib, byl nejprve testován v preklinické fázi na buněčných liniích hormonálně pozitivního HER2 negativního luminálního karcinomu. Klinické údaje získané z randomizované studie PALOMA 1/TRIO 18, fáze II, posuzující palbociclib plus letrozol prokázaly, že přidání palbociclibu k hormonoterapii letrozolem významně zlepšilo přežití bez progrese (PFS) u postmenopauzálních žen s ER pozitivním, HER2 negativním pokročilým karcinomem prsu. Medián PFS s kombinací palbociclibu a letrozolu byl 26,1 versus 5,7 měsíců s letrozolem (p <0,0001) v kohortě 1 u žen s ER pozitivním, HER2 negativním karcinomem prsu a 18,1 versus 11,1 měsíců (p = 0,0046) u kohorty 2. Studie PALOMA 3 prokázala medián PFS 9,5 měsíců v rameni s terapií s palbociclibem/ fulvestrantem versus 4,6 měsíců s léčbou placebem/fulvestrantem (p = 0,0001).
Ribociclib
Přípravek ribociclib byl schválen FDA na základě výsledků studie MONALEESA 2, fáze III, která prokázala u postmenopauzálních žen s dříve neléčenými ER pozitivními HER2 negativním metastatickým karcinomem prsu 44% zlepšení PFS v rameni s ribociclibem/letrozolem proti placebu s letrozolem (p = 0,00001). Ribociclib také dosáhl průměrného poklesu proteinu Ki-67 oproti výchozím hodnotám, a sice o 96 % oproti 69 % u samotného letrozolu.
Abemaciclib
Třetí inhibitor CDK4/Cyclin D1, abemaciclib, se od předchozích léků liší způsobem účinku a jiným spektrem toxicity. Ve studiích MONARCH 1, fáze II, a studiích MONARCH 2 a 3, fáze III, postupně prokázal svoji účinnost a bezpečnost v monoterapii u pacientek s generalizovaným HER2 negativním, hormonálně pozitivním karcinomem prsu, u stejné populace pak v kombinaci s fulvestrantem po selhání předchozí hormonální léčby a v kombinaci s anastrozolem v první linii léčby.
Bevacizumab
Inhibice CDK4/6 je dosud nejpokročilejší strategií zacílení léčby s přímým ovlivněním buněčného cyklu. Na tyto léky, které jsou v řadě evropských zemí rutinně využívané, toužebně čekají i naše pacientky. Svoji indikaci, zvláště u triple negativního karcinomu prsu, má v terapii v rámci první linie léčby i bevacizumab. Jeho indikaci ale zpochybnily výsledky klinických studií, které neprokázaly prodloužení celkového přežití, i když prodloužení PFS bylo signifikantní. Jeho účinnost ale podporují data z reálné praxe, například výstupy z francouzského registru ESME s téměř 3500 nemocnými. V této analýze pacientky v kombinovaném rameni bevacizum + paklitaxel přežívali významně déle než nemocné léčené samotným paklitaxelem.
(HR = 0,672; medián, 27,7 vs. 19,8 měsíců).
Závěr
Inovativní léčba u karcinomu prsu může v paliativní indikaci významně prodloužit život ve velmi dobré kvalitě. Na příkladu trastuzumabu ale vidíme, že pravděpodobně ještě daleko zásadnější bude její posun do oblasti zajišťovací léčby, kde by mohla na základě výsledků klinických studií dostat příležitost nemocným život zachraňovat.
Co je pokročilá rakovina prsu? V Česku dnes žije s touto diagnózou asi 3370 žen. V metastatické fázi se nádor z prsu šíří do dalších orgánů těla, nejčastěji jsou metastázami zasaženy játra, plíce, kosti a mozek. Takový postup nemoci tvrdě zasáhne do života pacientek, jejich rodin a přátel. Diagnóza má však i širší sociální a ekonomické dopady. Přestože pokročilá rakovina prsu je v současnosti stále nevyléčitelná, je tu řada změn, které je možné udělat v rámci evropských zdravotnických politik a posílit tím prevenci. Rakovinou prsu onemocní během života každá osmá žena. Ale pokud by každá byla léčena s využitím všech poznatků, které jsou k dispozici, mohlo by být úmrtí z pokročilé rakoviny prsu o 30 % méně. Foto: Helena Szmigielová, charitativní kalendář Bellis 2018 z projektu Bellis Young & Cancer
O autorovi| Doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc. Onkologická klinika 1. LF UK a VFN Praha