Interakce nízkodávkovaného metotrexátu

10. 2. 2001 0:00

MUDr. Jiří Grim

Ústav farmakologie, LF UK, Hradec Králové

Klíčová slova

nízkodávkovaný metotrexát • lékové interakce • farmakokinetika • farmakodynamika

Souhrn

Lékové interakce nízkodávkovaného metotrexátu (LDMTX) na úrovni farmakokinetiky nejsou klinicky vý znamné, výjimku tvoří farmaka přerušující enterohepatální cyklus meto trexátu (MTX), tj. cholestyramin, aktivní uhlí a některá antibiotika a chemoterapeutika (polymyxin B, paramomycin, vankomycin, chlorochin a nystatin). Výsledkem je pokles absorpce léku. Renální clearance MTX klesá vlivem soutěže o přenašečový systém v proximálním tubulu (se sulfonamidy, peniciliny, fe nyl butazonem, salicyláty a probenecidem), stejně jako při podání léku v kombinaci s kortikoidy. Důsledek kombinované terapie LDMTX s amfotericinem B a aminoglykozidy není v současné době jednoznačně interpretován a vyžaduje další studium. Farmakodynamické interakce LDMTX byly pozorovány při kombinaci léku s kotrimoxazolem, sulfasalazinem a trimetoprimem (synergizmus) a s ky selinou listovou a leukovorinem (antagonizmus). Antagonizmus mezi MTX a kyselinou listovou (event. leuko vorinem) je základem substituční léčby (tj. prevence a léčby nežádoucích a toxických účinků LDMTX). Synergizmus v protizánětlivém účinku se uplatňuje po podání LDMTX spolu s protizánětlivými farmaky (antimalariky, sulfasalazinem), s imunofarmaky (cyklosporinem A, etanerceptem, infliximabem) a s antimetabolity (leflunomidem).

Úvod

Metotrexát podávaný v nízkých dávkách (LDMTX), tj. 5 – 50 mg/týden per os, i.m. nebo s.c. je indikován k terapii revmatoidní polyartritidy (8) (u nemocných s nedostatečnou odpovědí na NSAID), u dětské idiopatické artritidy (10), ke zvládnutí těžkých forem psoriázy (10), psoriatické artritidy (10), sarkoidózy a Reiterova syndromu. Ve všech těchto indikacích se využívá jeho imunosupresivních a protizánětlivých účinků. V jejich mechanizmu se uplatňuje imunomodulace, a to mimo jiné pravděpodobně nepřímo prostřednictvím adenozinu, který se vlivem MTX uvolňuje z buněk (3, 5, 6, 8).

Výhodou LDMTX je relativně spolehlivá terapeutická odpověď, dobrá compliance (spolupráce) nemocných a v neposlední řadě nižší náklady na léčbu. Ve srovnání s jinými imunosupresivy, např. kortikosteroidy, cyklosporinem, antimalariky, cyklofosfamidem apod., má MTX významně nižší incidenci nežádoucích a toxických účinků. Proto jsme se z literatury pokusili vyhledat dostupné informace, které by poskytly určitý přehled o možných lékových interakcích LDMTX. LDMTX se podává formou pulzní terapie, tj. jednou týdně v miligramových dávkách, takže plazmatické hladiny do následujícího podání stačí klesnout na neměřitelné hodnoty, ale v buňkách, zejména cílových orgánů (ale i jater), se LDMTX kumuluje a rovnovážného stavu dosahuje za 5 – 9 týdnů léčby. Možné interakce tedy nemusí být omezeny pouze na krátkodobé podávání. V lékových interakcích hraje důležitou roli také dávka a cesta podání. Vysokodávkovaný MTX (HDMTX), užívaný v onkologické chemoterapii v dávkách až tisícinásobně vyšších a mnohahodinovou i.v. infúzí, je toho dokladem. Klinicky nežádoucí interakce HDMTX byly popsány například při současném podávání s NSAID, probenecidem, furosemidem a fenytoinem, které ovlivňují rychlost exkrece MTX tubulárním systémem ledvin.

Lékové interakce a jejich mechanizmy

Lékovou interakci obecně chápeme jako změnu účinku, která vzniká při současném podání dvou nebo více léků. Může být výsledkem vzájemného ovlivnění na farmaceutické, farmakokinetické a farmakodynamické úrovni, výsledný účinek může být zvýšen na základě synergizmu (sumace, potenciace), nebo snížen (jako výraz vzájemného antagonizmu). Zájem lékařské praxe je soustředěn zejména na interakce významně modifikující farmakoterapeutický účinek interagujících farmak, a to jak pro jejich využití ke zvýšení benefitu terapie za snížené toxicity, tak pro nutnost jim předcházet.

Jako farmaceutické interakce (inkompatibility) označujeme vzájemné fyzikálně-chemické nebo chemické působení farmak buď mimo organizmus (v jedné lékové formě), nebo na úrovni vstupní cesty do organizmu (tj. dříve, než se léčivo vstřebá), nejčastěji v lumen gastrointestinálního traktu. Interakce farmakokinetické zahrnují vzájemné interference léků v těle během jejich transportu k cílovým strukturám, k eliminačním orgánům a při jejich eliminaci (biotransformaci a exkreci). Farmakodynamické interakce se odehrávají na úrovni receptorů.

I. Interakce LDMTX na úrovni farmakokinetiky

a) na úrovni absorpce

LDMTX se z gastrointestinálního traktu vstřebává aktivním transportem pro foláty, lokalizovaným v horním jejunu (9). Přenašečový transport závisí na dávce, je saturabilní. Biologická dostupnost MTX pro perorální podání (hodnocená plochou pod křivkou plazmatických koncentrací – AUCMTX) dosahuje přibližně 75 % v rozsahu dávek 7,5 – 50 mg. Se zvyšující se perorální dávkou biologická dostupnost MTX klesá. Po podání dávky 50 mg per os představuje AUCMTX 20 – 50 % (9), po podání 200 mg MTX/m2 pouze 25 % z podané dávky (8). Pro absorpci LDMTX je charakteristická její nízká intraindividuální, avšak vysoká interindividuální variabilita. Variační koeficient (VC) pro interindividuální variabilitu AUCMTX u psoriatických nemocných se pohybuje v roz mezí 0,32 – 0,98 (9), 0,25 – 1,00 (8), 0,35 – 0,76 (10) a je přibližně desetkrát vyšší než variační koeficient pro variabilitu intraindividuální.

Pro biologickou dostupnost MTX má význam také jeho enterohepatální cyklus. Určitá část podané dávky je exkretována do žluči a reabsorbována v tenkém střevě (9). To je také jeden z důvodů, proč může být biologická dostupnost MTX významně ovlivněna současně perorálně podanými léčivy. Cholestyramin (8) zásluhou své vysoké adsorpční schopnosti snižuje množství MTX v lumen střeva a současně přerušuje jeho enterohepatální cyklus a snižuje hodnotu AUCMTX. Perorální aplikace cholestyraminu (nebo aktivního uhlí) může proto mít event. detoxikační vliv při intoxikaci MTX podaného jak perorálně, tak parenterálně.

Pozornost upoutal také možný vliv potravy na absorpci MTX. Původně se perorální podání LDMTX doporučovalo nalačno, aby současný příjem potravy neovlivnil nežádoucím způsobem jeho absorpci. Zejména kalcium bylo považováno za potravinovou složku, která omezuje vstřebávání MTX. Původně se zdálo, že snižuje maximální plazmatickou koncentraci MTX (Cmax) a prodlužuje dobu, za kterou je Cmax dosaženo (Tmax). Další studie tento závěr nepotvrdily (8), proto nebyla vyslovena žádná doporučení, která by se týkala event. dietního režimu. Nicméně se nadále diskutuje otázka možného vlivu vlákniny jakožto složky potravy s vysokou adsorpční schopností vůči MTX (podoba s cholestyraminem) (8).

Složení potravy může ovlivnit kinetiku MTX prostřednictvím vlivu na pH moči (vegetariánská strava proti vysokému obsahu živočišných bílkovin, konzumace alkalických nebo kyselých minerálních vod apod.). MTX je slabá kyselina, která se vylučuje do moči glomerulární filtrací a v menší míře aktivní sekrecí v proximálním tubulu. Během pasáže ledvinnými tubuly se jeho koncentrace v moči zvyšuje. V distálním tubulu nabývá vyšších hodnot proti koncentracím v intersticiálním prostoru. Pak se po koncentračním spádu může reabsorbovat pasivní difúzí. Pasivní difúze závisí za rozpustnosti v tucích, která je u slabých kyselin a zásad dána stupněm disociace. U slabých kyselin, jako je MTX, bude v kyselém pH moči disociace potlačena (a rozpustnost v tucích zvýšena). Tím se vytvářejí podmínky pro pasivní reabsorpci léku. Opačně, za posunu pH moči na alkalickou stranu, se bude MTX rychleji vylučovat močí. Popsané vztahy při exkreci MTX jsou prakticky využívány při terapii HDMTX jako prevence nefrotoxicity.

Možný inhibiční vliv kyseliny listové na aktivní vstřebávání MTX v tenkém střevě jako výsledek kompetice o společné transportní systémy nebyl dosud detailně analyzován. Přesto se substituční podání kyseliny listové per os doporučuje až s časovým odstupem 24 hod od poslední perorální dávky LDMTX (17).

Recentně bylo popsáno, že současné perorální podání chlorochinu snižuje biologickou dostupnost MTX v průměru o 25 % a ve stejném poměru redukuje i množství MTX vyloučené močí. Nižší expozici MTX odpovídala také absence příznaků hepatotoxicity – normální aktivity jaterních enzymů (ALT, AST) ve srovnání s nárůstem aktivit vlivem monoterapie MTX (8). Mechanizmus není znám.

Až o polovinu snížená biologická dostupnost LDMTX byla popsána při současném podání některých nevstřebatelných antibiotik, např. polymyxinu B, nystatinu, paromomycinu a vankomycinu (7). Podobný vliv měl neomycin podaný perorálně před vlastním zahájením léčby LDMTX (7). Naopak kanamycin v nízkých dávkách vedl ke zvýšení plazmatických koncentrací MTX (7). Ani mechanizmy těchto změn nejsou objasněny, a protože jejich praktický význam nelze vyloučit, vyžadovaly by další analýzu.

b) na úrovni distribuce

MTX je organická kyselina, vázaná z 35 až 50 % na albumin (9, 8). Vazba na albumin je konstantní v širokém koncentračním rozmezí 10–1 – 10–3 emol/l. MTX se neváže na a-glykoprotein, lipoproteiny nebo na c-globulin. Vytěsnění z vazby na albumin jako mechanizmus lékové interakce je nepravděpodobné. Svědčí o tom i změny plazmatických koncentrací MTX při současném podávání salicylátů (8). Zvýší-li se plazmatická koncentrace silně se vážících salicylátů ze 150 na 300 emol/l (tj. o 100 %), zvýší se volná frakce MTX v plazmě o 10 %. Nárůst volné plazmatické frakce MTX a změna dostupnosti léku pro následnou distribuci do tkání jsou proto hodnoceny jako nevýznamné (8). Po dobně vazbu MTX na plazmatické bílkoviny v klinicky málo významné míře snižuje probenecid (7), barbituráty, para aminohipurová kyselina, fenylbutazon, retinoidy a fenytoin (4). Bez vlivu na vazebnost MTX je současné podání indometacinu, ibuprofenu a naproxenu (8). Teoreticky zajímavá je možnost farmakokinetické interakce MTX a kyseliny acetylosalicylové (ASA), která acetyluje lyzinové zbytky albuminu a snižuje jeho vazebnou kapacitu pro MTX (7). Vyšší koncentrace volného MTX byla sice naměřena, klinicky se však neprojevila. V této souvislosti se nabízí otázka, jak by se tyto mechanizmy uplatnily při současné dlouhodobé terapii. Nejedná se o izolované pozorování. Podobné interakce byly pozorovány mezi fenylbutazonem a kyselinou flufenamovou (7). V souvislosti s vazebností na plazmatické albuminy je třeba se zmínit o 7–OH MTX, hlavním metabolitu mateřské látky. Metabolit se váže na plazmatické bílkoviny z více než 90 %. Je-li jeho plazmatická koncentrace nižší než 100 emol/l (jak je tomu během LDMTX terapie), pak vazebnost MTX na albumin neovlivňuje (8). Dá se předpokládat, že nízká hladina metabolitu při léčbě LDMTX nevyvolá v soutěži o vazebná místa na plazmatických albuminech významné interakce s jinými látkami.

c) na úrovni intracelulárního transportu

Intracelulární distribuce je nezbytná pro účinek MTX. Do buněk se MTX může distribuovat dvěma základními mechanizmy – pasivně a aktivně. Pasivní difúze se uplatňuje při plazmatické koncentraci MTX > 10 emol/l (7, 8). Při podání LDMTX pacientům s normální funkcí ledvin nejsou tyto koncentrace dosažitelné. Pro srovnání: po perorálním podání 20 mg/m2 MTX dosahují Cmax v plazmě přibližně 1 emol/l. Poté hladiny MTX rychle klesají a za 24 hod nepřevyšují 40 nmol/l. Proto MTX v nízkých dávkách proniká do buňky aktivním transportem.

Aktivní transport MTX intracelulárně zajišťuje vazba léku na folátový receptor a na přenašeč pro redukovaný folát (RFC-1, reduced folate carrier). Kompetice o aktivní přenašečový systém by mohly být dalším zdrojem farmakokinetických interakcí. Zda by antagonista leukovorin ve vysokých dávkách mohl být takovým kompetitorem a mohl ovlivnit transport MTX do buňky, zůstává otázkou. Bylo však pozorováno, že podání leukovorinu krátce po podání MTX redukuje žádoucí farmakoterapeutický účinek léčby (11). Antagonizmus se připisuje zejména konverzi leukovorinu na endogenní tetrahydrofoláty, které zruší blokádu tymidylátsyntetázy. Následnou přeměnou na dihydrofolát umožňuje vlastní kompetici dihydrofolátu s MTX na úrovni enzymu dihydrofolátreduktázy (DHFR) a tím ruší hlavní mechanizmus toxických vlivů MTX – poskytuje „rescue“.

Některé experimenty na psech naznačují, že intracelulární transport MTX inhibují kortikosteroidy a omezují tak průnik MTX do synovialocytů (7). Kombinovaná léčba LDMTX s prednizolonem se jeví přesto účinná do té míry, že umožňuje snížit dávku MTX.

d) na úrovni eliminace a exkrece

Mizení MTX z plazmy probíhá relativně rychle. Biologický poločas eliminace (T0,5) MTX je 6 – 10 hod. Clearance MTX (v průměru dosahuje 80 – 90 ml/min/m2) se dá popsat dvěma cestami – jako clearance extrarenální a renální.

Extrarenální clearance – plazma se očišťuje od MTX v játrech. Játra jsou důležitá pro biodegradaci MTX a biliární exkreci. Extrakce MTX játry je přibližně 12%. V hepatocytech dochází k hydroxylaci MTX na 7–OH MTX za účasti enzymu aldehydoxidázy. Aktivita enzymu je funkčně i vývojově blízká xantinoxidáze. Tento děj má pro celkovou (plazmatickou) clearance malý význam (5 – 10 %). Inhibice nebo indukce enzymové aktivity jinými současně podanými léky nebyla popsána. Mateřská látka i metabolit se vylučují žlučí do duodena a částečně se reabsorbují – podléhají enterohepatálnímu oběhu (9). Přímé měření biliární exkrece u pacientů s normální renální funkcí, léčených LDMTX, prokázalo, že žlučí je exkretováno 10 – 30 % podané dávky MTX (10). Stolicí se vyloučí pouze 1 – 2 % dávky léku podaného parenterálně a 4,5 % po perorálním podání. MTX mizí z plazmy také do buněk. V buňce se vlivem enzymu folyl-c-polyglutamátsyntetázy (FPS) mění na polyglutamáty, obsahující 2 – 7 glutamátových zbytků v mo lekule. Polyglutamáty MTX mají omezenou schopnost výstupu z buňky, závislou na délce polyglutamového řetězce. To je důvod, proč se v buňce postupně kumulují (8, 9). Polyglutamylace MTX a intracelulární kumulace polyglutamátů má zásadní význam pro účinek léku a jeho trvání. Klinicky významné kompetice MTX o FPS s ji nými léky dosud nejsou známy. Teoreticky se předpokládají mezi MTX, metabolitem 7–OH MTX, kyselinou listovou a folinovou (leukovorinem).

Na renální clearance MTX – ClrenMTX (která představuje hlavní podíl celkové clearance – 50 – 70 %) se podílí zejména glomerulární filtrace. Glomerulární filtrací se vyloučí 50 – 75 % farmaka z podaného množství (8), a proto ClrenMTX koreluje s Clkr. Její rychlost je řízena průtokem krve v ledvinách. Určitý podíl MTX, který unikl filtraci v glomerulech, je nesen cévami k proximálnímu tubulu, kde je pak transportován intraluminálně aktivním přenašečovým systémem, určeným pro sekreci organických kyselin (8, 9). Již bylo uvedeno, že v distálním tubulu je MTX reabsorbován pasivní difúzí v závislosti na pH moči (9). Touto cestou se část MTX vyloučeného do moči vrací zpět do krevního oběhu. Podíl tubulárních mechanizmů na exkreci MTX závisí na plazmatické koncentraci farmaka. Koncentrace vyšší než 1 emol/l mají za následek postupnou saturaci tubulární reabsorpce MTX a ClrenMTX se zvýší. Tyto koncentrace jsou u pacientů s normální funkcí ledvin, léčených LDMTX, málo pravděpodobné. Nasycení druhého děje – tubulární sekrece – (kdy ClrenMTX na opak klesá), přichází v úvahu až při dosažení plazmatických koncentrací MTX > 10 emol/l. Za předpokladu normální funkce ledvin jsou tyto hodnoty při léčbě LDMTX prakticky vyloučené. Potenciálním lékovým interakcím při renální exkreci byla věnována jen nesoustavná pozornost. Např. byla studována možnost kompetice o přenašečový systém aktivního tubulárního transportu mezi MTX a jinými léky využívajícími stejnou cestu tubulární sekrece, jako jsou probenecid, NSAID, sulfonamidy, peniciliny a cefalosporiny (8, 20). Probenecid inhibuje jak tubulární exkreci, tak biliární sekreci vysokých a středních dávek MTX. Hodnota AUCMTX se zvětšila přibližně o 25 %. Současné podání probenecidu a LDMTX však na úrovni ledvin nebylo dosud dostatečně testováno (8). Více kontroverzní jsou potenciální lékové interakce LDMTX s nesteroidními antirevmatiky (NSAID). První zprávy popsaly interakci mezi HDMTX a acetylosalicylovou kyselinou (ASA). Jako hlavní příčina byla označena kompetice obou farmak o přenašečový systém v ledvinných tubulech, z toho rezultující vysoké přetrvávající plazmatické koncentrace MTX a nadměrná expozice kostní dřeně. Později bylo zjištěno, že ASA v analgeticky účinné dávce vyvolává pokles CLtot také v kombinaci s LDMTX (8). Praktický význam těchto interakcí u člověka s normální Clkr není velký, avšak může se objevit. Udržení dostatečně vysoké glomerulární filtrace je závislé na renální syntéze vazodilatačních prostaglandinů s intrarenálním působením. NSAID inhibují jejich tvorbu (12). Současné podání LDMTX (prerenální vazodilatace a snížený průtok krve ledvinou) a NSAID (intrarenální ischémie vlivem absence PG) vede ke klinicky významnému poklesu Clkr, a tím i re nální clearance MTX. Tento fenomén je znám u klinicky němé nefritidy nebo systémového lupus erytematodes s klinicky nevýznamným poškozením krevní cirkulace, které činí ledvinnou tkáň citlivější k poškození léky, zhoršující její ischémii (MTX a NSAID), a to zejména tehdy, jsou-li podány v kombinaci.

Recentně byla publikována informace o farmakokinetické interakci mezi LDMTX a kortikosteroidy. U nemocných dlouhodobě léčených kortikosteroidy byla hodnota ClrenMTX o 1/4 nižší. Také krátkodobá léčba kortikoidy snížila ClrenMTX, ale nelze s určitostí říci, zda signifikantně méně (8). Za možný mechanizmus se označuje porucha v syntéze renálních PG, podporovaná prerenální vazodilatací (způsobenou adenozinem) a následovaná poklesem glomerulární filtrace MTX.

Kompetitivní inhibice o aktivní přenašečový systém v proximálním tubulu je dalším z možných zdrojů farmakokinetických interakcí léku. Jak MTX, tak NSAID jsou aktivně vylučovány v proximálním tubulu prostřednictvím přenašeče pro organické anionty (viz výše). Je-li přenašečový systém saturován, roste koncentrace MTX v plazmě (1). Zároveň však bylo zjištěno, že roste-li koncentrace volného léku v plazmě v důsledku nižší tubulární sekrece, roste současně jeho glomerulární filtrace a naopak. Díky této regulaci se renální clearance nemusí významně změnit (1, 8). Etodolac, flubiprofen, ibuprofen, naproxen a sulindac mají malý vliv na kinetiku LDMTX v ledvinných tubulech (1). Dupuis (8) studoval efekt tolmentinu, indometacinu, naproxenu a ASA u 7 dětí. U 6 pacientů byla nalezena statisticky významná změna v Tmax, nikoliv v Cmax a AUCMTX. Je pravděpodobné, že zde hraje roli také interindividuální variabilita ve farmakokinetice LDMTX, pozorovaná v řadě jiných farmakokinetických studií (8, 9, 10).

Iven a Brasch (1990) na zvířecím modelu pozorovali, že po podání benzylpenicilinu G klesá renální clearance MTX. Předpokládá se interakce na úrovni kompetice o přenašečový systém v buňkách proximálního tubulu ledvin. Naopak podání čtyř modelových cefalosporinů (ceftriaxonu, ceftazidimu, ceftizoximu a cefoperazonu) mělo opačný vliv na renální exkreci MTX. U nemocných léčených LDMTX bylo proto doporučeno nahradit peniciliny cefalosporinovými antibiotiky.

Lze shrnout, že ASA snižuje clearance MTX více než jiné NSAID (8). Otázkou zůstává neselektivní a dlouhodobá inhibice enzymu COX-1, a tím i snížení intrarenálního průtoku krve ledvinou s poklesem glomerulární filtrace. Lékové interakce LDMTX s ASA a jinými NSAID nejsou časté, ale mohou být klinicky významné, a proto vyžadují opatrnost v dávkování a kontrolu terapie zejména u pacientů se sníženou funkcí ledvin či s jejich latentním poškozením (pacienti trpící systémovým lupus erytematodes apod.). Stejné závěry platí i o interakcích obou skupin léků v léčbě idiopatické artritidy u dětí (8).

Dalším faktorem, jenž může mít klíčovou roli v kinetice MTX v ledvinných tubulech, je pH moči (viz výše). V plném rozsahu to platí pro HDMTX a je nutno respektovat takové dietní a léčebné postupy, které po dobu podání MTX a pro následujících nejméně 24 hod zajistí pH moči v rozmezí 7,0 – 7,5. S klesajícím pH moči se rozpustnost MTX a jeho metabolitu v renálních tubulech snižuje. Např. práh rozpustnosti MTX v moči je 2 mmol/l při pH 5,5. Zvýší-li se pH moči na 6,9, práh rozpustnosti pro MTX vzroste na 22 mmol/l. Praktickým důsledkem je snížená schopnost krystalizace MTX v ledvinných tubulech, vyšší renální exkrece léku a nižší nefrotoxicita. Klesá i reabsorpce MTX z lumen ledvinných tubulů. V případě LDMTX však nebyl dostatečně definován vliv současně podaných léků, ovlivňujících pH moči, na kinetiku a dynamiku LDMTX. O určitých vztazích lze pouze spekulovat na základě zkušeností získaných ve farmakoterapii HDMTX. Ani vliv potravy se nezdá být klinicky významný. Potenciálně nefrotoxické léky, jako jsou amfotericin B a aminoglykozidy, snižují renální exkreci MTX (7) zejména zásahem do tubulárních transportních systémů. Thyss (18) popsal klinicky významnou interakci mezi MTX a pristinamyci nem. T0.5 MTX se prodloužil z 6 hod na 203 hod. Nicméně interakce těchto léků s LDMTX nebyla dostatečně klinicky ověřena. Je známo, že samotná porucha ledvinných funkcí nutně nemusí vést k vysazení LDMTX, i když terapie je méně bezpečná (8). Byly popsány případy nemocných s Clkr 35 ml/min, kteří tolerovali LDMTX po dobu mnoha měsíců a let (8). U nemocných s poruchou ledvinných funkcí je však riskantní změna dávkování LDMTX (zvýšení) nebo přidání jiného léku, u kterého lze předpokládat významnější potenciální riziko lékové interakce s LDMTX. Pak je v těchto případech nezbytné terapeutické monitorování LDMTX a současně renálních funkcí (7, 8).

II. Lékové interakce MTX na úrovni farmakodynamiky

Na úvod je třeba uvést několik novějších poznatků o vztahu MTX a adenozinu, který je pokládán za důležitý článek jak terapeutických, tak nežádoucích účinků LDMTX a postupně se objevuje i jako prostředník v lékových interakcích LDMTX. Adenozin se uvolňuje v důsledku blokády aminoimidazol-karboxamidribonukleotid (AICAR) transformylázy. Blokádou enzymu se hromadí meziprodukt při syntéze inozinu, tj. AICAR. AICAR blokuje aktivitu adenozindeaminázy a vede nepřímo k nárůstu hladiny adenozinu (5). Předpokládá se, že podobným mechanizmem se adenozin uvolňuje i po podání LDMTX a zprostředkovává imunosupresivní účinky vazbou na A2a a A3 receptory monocytů – makrofágů. Důsledkem vazby adenozinu na receptory imunokompetentních buněk je pokles syntézy TNF?, prozánětlivých interleukinů a INF?. V důsledku stimulace A1 receptorů v cévách pak dochází k vazodilataci (16), která může prerenálně snížit renální clearance MTX (5) a vyvolat též některé další nežádoucí účinky LDMTX (bolest hlavy, pocit únavy, nauzeu apod.).

Farmakodynamické interakce LDMTX jsou prakticky podstatně významnější než interakce kinetické. Na prvním místě uvedeme ty, jejichž mechanizmem je zásah do intracelulárního cyklu kyseliny listové. Kazuistiky referují o pancytopeniích, které následovaly po kombinovaném podání LDMTX s kotrimoxazolem (8) a trimetoprimem. Podobné toxické účinky byly zaznamenány i po podání LDMTX a sulfasalazinu. Společnou vlastností uvedených farmak je schopnost blokády DHFR. K nim se řadí též fenytoin a kyselina valproová, ale v těchto dvou případech lékové interakce dosud nebyly popsány.

Prakticky důležité jsou interakce mezi LDMTX, kyselinou listovou a kyselinou folinovou (leukovorinem), popsané jako lékový antagonizmus (8). Podání vyšších dávek leukovorinu (tj. 45 mg), v časovém intervalu 4 – 6 hod po podání LDMTX p.o. (7,5 – 12,5 mg), ruší klinické účinky nízkodávkované terapie MTX – viz výše. Tento závěr byl potvrzen pozdější studií (11). Proto se současné podání LDMTX s kyselinou listovou nebo leukovorinem nedoporučuje. Ale časový odstup mezi podáním LDMTX a kyseliny listové nebo leukovorinu umožnil, aby se tato interakce v praxi uplatnila jako „substituční léčba“. Je založena na každodenním podávání 1 mg kyseliny listové perorálně mimo dny, kdy nemocný užívá LDMTX. Jejím smyslem je prevence ztráty folátů. Jiný ověřený dávkovací režim je 2,5 – 5 mg leukovorinu perorálně, první dávka za 24 hod po podání LDMTX (18). Dvojitě slepé kontrolované prospektivní studie dokazují, že substituční terapie snižuje toxicitu LDMTX, zejména hepatotoxicitu (brání vzestupu aktivity transamináz), vede k poklesu hyperhomocysteinémie a zvyšuje gastrointestinální snášenlivost LDMTX (18). Podobně je leukovorin doporučován k prevenci a terapii nežádoucích účinků a toxicity léčby LDMTX.

Jiná skupina farmakodynamických interakcí byla popsána při současném podání LDMTX a teofylinu. Teofylin je znám jako antagonista adenozinových A2 receptorů v bronchiálním stromu, kde vyvolává bronchodilataci. Jeho účinek není selektivní pouze pro A2 receptory, ale zahrnuje i blokádu receptorů A1. Adenozinové A1 receptory se nacházejí v cévním řečišti CNS. Jejich stimulace adenozinem vyvolává vazodilataci (17), které se přičítá bolest hlavy a pocit únavy často udávané během dne po podání LDMTX. V tomto kontextu je zajímavé, že u dětí s akutní lymfo blastickou leukémií, léčených HDMTX, byly v mozkomíšním moku nalezeny koncentrace adenozinu několikanásobně převyšující normální hladiny, které zároveň korelovaly s výše zmíněnými nežádoucími účinky (3). Není bez zajímavosti, že podání teofylinu vede u těchto dětí k úpravě letargie a kómatu. Uvedených interakcí se zatím prakticky nevyužívá. Důvodem je mimo jiné známá toxicita teofylinu. S podáním jiných purinových derivátů nejsou dosud dostatečné zkušenosti.

Prakticky významná je interakce, k níž vede kombinace LDMTX (7,5 – 15 mg/ týden) a cyklosporinu A (2,5 – 5 mg/ kg) v léčbě revmatoidní polyartritidy (19). Soudí se, že jde o oboustranný synergizmus. Vysazení jednoho nebo druhého léku rezultovalo v relaps choroby. Dávka cyklosporinu A mohla být snížena na polovinu. Zdá se, že takto kombinovaná léčba je dobře snášena.

Podobně příznivě se jeví i kombinace LDMTX a hydroxychlorochinu (200 mg 2x denně p. o.), LDMTX a sulfasalazinu (2 g denně), event. kombinace všech tří léků. Synergizmus v účinku je opět připisován adenozinu uvolňovanému z buněk vlivem MTX. Sulfasalazin blokuje rovněž adenozinkinázu a tím zvyšuje extracelulární dostupnost adenozinu. Je pravděpodobné, že i ASA a salicylát sodný, kromě inhibice syntézy PG, působí prostřednictvím adenozinu. Na rozdíl od těchto povzbudivých poznatků kombinace zlata a LDMTX v terapii revmatoidní polyartritidy očekávaný benefit nepřinesla, stejně neúspěšné bylo kombinované podání LDMTX a azatioprinu.

Recentně se klinicky hodnotí podání LDMTX s inhibitory TNF-a, jako je etanercept a infliximab (13). Výsledky klinických studií u nemocných s revmatoidní polyartritidou jsou velmi pře svědčivé. Součástí kombinované léčby revmatoidní artritidy je také leflunomid (14, 15), inhibitor aktivity dihydroorotát dehydrogenázy, esenciální pro de novo syntézu pyrimidinu v buňkách. Aktivované T-lymfocyty velmi intenzivně syntetizují pyrimidin. Blokáda jeho tvorby proto inhibuje proliferaci imunokompetentních T-lymfocytů (15).

III. Farmaceutické interakce LDMTX

Chemicky je inkompatibilní současné podání LDMTX a prednizolonfosfátu a 5-fluorouracilu (7) v jedné lékové formě.

Závěr

Léčba nízkodávkovaným metotrexátem (LDMTX, tj. 7,5 – 50 mg 1x týdně) je hodnocena jako účinná a relativně bezpečná. Lékové interakce LDMTX na úrovni farmakokinetiky nejsou prakticky významné. Pouze farmaka přerušující enterohepatální cyklus MTX, např. cholestyramin nebo aktivní uhlí, mohou biologickou dostupnost LDMTX podstatně snížit. Také některá antibiotika a chemoterapeutika významně redukují absorpci LDMTX, např. polymyxin B, paramomycin, vankomycin, chlorochin a nystatin. Zdá se, že současně podaná potrava biologickou dostupnost LDMTX neovlivňuje. Ani vazba MTX na plazmatické albuminy nehraje takovou roli jako mechanizmus interakce s jinými farmaky. Určité možnosti interakcí dává kompetice o přenašečový systém v proximálním tubulu, jak bylo popsáno při současné terapii sulfonamidy, peniciliny, fenylbutazonem, salicyláty a probenecidem. Recentně byla popsána snížená renální clearance MTX v kombinaci s kortikoidy. Důsledkem těchto mechanizmů bývají zvýšené plazmatické koncentrace LDMTX. Jejich praktický význam může být akcentován u nemocných s renální insuficiencí. Samotná porucha ledvinných funkcí nemusí nutně vést k vysazení LDMTX, i když se terapie LDMTX stává méně bezpečnou. Avšak změna dávkování LDMTX nebo kombinované podání s dalším lékem, u něhož lze interakci s LDMTX předpokládat, vyžaduje terapeutické monitorování MTX a současně i kontrolu renálních funkcí. Za hodnou pozornosti lze pokládat nevyřešenou otázku bezpečnosti kombinované terapie LDMTX s potenciálně nefrotoxickými farmaky – amfotericinem B a aminoglykozidy.

K farmakodynamickým interakcím MTX dochází zejména v kombinaci s kotrimoxazolem, sulfasalazinem a trimetoprimem (synergizmus), s kyselinou listovou a leukovorinem (antagonizmus). Antagonizmus s kyselinou listovou a leukovorinem se v praxi uplatnil jako substituční léčba v prevenci a terapii nežádoucích a toxických účinků terapie LDMTX. Synergizmu v protizánětlivém účinku se v současné době využívá v terapii revmatoidní polyartritidy, kde se stále více prosazuje kombinovaná léčba LDMTX s protizánětlivými farmaky (antimalariky, sulfasalazinem), s imunofarmaky (cyklosporinem A, etanerceptem, infliximabem) a s antimetabolity (leflunomidem). Cílem je zesílení farmakoterapeutických účinků za minimální toxicity. Vzhledem k vysoké interindividuální variabilitě farmakokinetiky i dynamiky LDMTX se doporučuje kontrola nemocného cestou terapeutického monitorování na začátku léčby LDMTX, při změně terapeutických postupů a při současném podání dalšího léku. Toxické účinky vyvolané kombinovanou terapií nejsou časté, ale mohou být vážné, až život ohrožující, zejména u nemocných s poruchou ledvinných funkcí. Anoncované závažnější důsledky lékových interakcí s LDMTX za poruchy eliminujícího orgánu a také specifické podmínky, dané pro rozvoj interakcí při současném dlouhodobém podávání, kdy se MTX pomalu kumuluje intracelulárně a dosahuje ustálené hladiny až během několika týdnů, je třeba dále analyzovat.

Literatura

1. Ahern M., Booth J., Loxton A.: Methotrexate kinetics in rheumatoid arthritis: Is there an interaction with non-steroid anti-inflammatory drugs? J Rheumatol, 1988, 15: 1356-1360

2. Bannawarth B., Péhourq F., Schaeverbeke T.: Clinical pharmacokinetics of low dose methotrexate in rheumatoid arthritis. Clin Pharmacokin., 1996, 30 (3): 194-210

3. Bruce N., Cronstein D.: The mechanism of action of methotrexate. Rheum Dis Clin of North Am, 1997, 23: 739-755

4. Calvert A. H., Bondy P. K., Harrap K. P.: Some observations on the human pharmacology of methotrexate. Cancer Treat Rev, 1977, 61: 1647-1656

5. Cronstein B. N.: The mechanism of action of methotrexate, Rheum Dis Clin North Am, 1997, 23 (4): 739-755

6. Dolhain R. J., Tak P. P., Dijkmans B. A. C.: Methotrexate reduces inflammatory cell numbers, expression of monokines and of adhesion molecules in synovial tissue of patients with rheumatoid arthritis. Br J Rheum, 1998, 37: 502-508

7. Evans W. E., Christensen M. L.: Drug interactions with methotrexate. J Rheumatol, 1985, (Suppl. 12) 12: 15-20

8. Furst D. E.: Practical clinical pharmacology and drug interactions of low-dose methotrexate therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 1995, 1: 20-25

9. Hendel J.: Clinical pharmacokinetics of methotrexate in psoriasis therapy. Danish Med Bull, 1985, 32: 329-337

10. Chládek J., Martínková J., Šimková M., Vaněčková J., Koudelková V., Nožičková M.: Pharmacokinetics of low doses of methotrexate in patients with psoriasis over the early period of disease. Eur J Clin Pharmacol, 1998, 53: 437-444

11. Joyce D. A., Will R. K., Hoffman D. M.: Exacerbation of rheumatoid arthritis in patients treated with methotrexate after administration of folic acid. Ann Rheum Dis, 1991, 50: 913

12. Kremer J., Galivan J., Streckfuss A., Kamen B.: Methotrexate analysis in blood and liver of rheumatoid arthritis patients: associations with hepatic folate deficiency and formation of polyglutamate. Arthritis Rheum, 1986, 29: 832-835

13. Maini R. N., Breedveld F. C., Kalden J. R.: Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of tumour necrosis factor alpha monoclonal antibody combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 1998, 41: 1552-1563

14. Mladenovic V., Domljan Z., Rozman B.: Safety and effectiveness of leflunomide in the treatment of patients with active rheumatoid arthritis. Results of randomised, placebo-controlled, phase II study. Arthritis Rheum, 1995, 38: 1595-1603

15. Morgan S. L., Baggott J. E., Vaughn W. H.: The effect of folic acid supplementation on the toxicity of low-dose methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 1990, 33: 9-18

16. Sciotti V. M., Van Wylen D. G.: Increases in interstitial adenosine and cerebral blood flow with inhibition of adenosine kinase and adenosine deaminase. J Cereb Blood Flow Met, 1993, 13: 201-207

17. Shiroky J. B.: The use of folates concomitantly with low dose methotrexate. Rheum Dis North Am, 1997, 23: 969-980

18. Thyss A., Kubar J., Milano G.: Clinical and pharmacokinetic evidence of a life-threatening interaction between methotrexate and ketoprofen. Lancet, 1986, 1: 256-258

19. Tugwell P., Pincus T., Yocum D.: Combination therapy with cyclosporine and methotrexate in severe rheumatoid arthritis. N Engl J Med., 1995, 333: 137-141

20. Zacharias H.: MTX side effects. Br J Dermatol, 1990, 122, Supplement 36, 127–133

Seznam zkratek použitých v textu

MTX – metotrexát

HDMTX – vysokodávkovaný metotrexát

LDMTX – nízkodávkovaný metotrexát

DHFR – enzym dihydrofolátreduktáza

AICAR – aminoimidazolkarboxamid-ribonukleotid

FH4 – tetrahydrofoláty

FH2 – dihydrofoláty

TS – tymidylátsyntetáza

FPS – folyl-?-polyglutamátsyntetáza

NSAID – nesteroidní antirevmatika