Klíčová slova
diabetes mellitus 1. typu * inzulínová pumpa * kontinuální monitor glykémie
Summary
Šumník, Z. Insulin pumps and continuous glucose monitoring systems in the treatment of children with diabetes Treatment of children with Type 1 diabetes has been changed by implementation of new technologies in clinical practice in the last years. Increased flexibility of life, improvement of diabetes control, and better quality of life are the major benefits of these technologies. In the first part of this review, we describe indications, advantages, and limitations of insulin pump therapy. The second part gives the overview about the continuous glucose monitoring systems. It is very probable that these devices will in the future replace the classical non-continuous selfmonitoring of blood glucose using personal glucometers. Development of a closedloop system is one of the most promising trends of current diabetes research. Unfortunately, in spite of some partial successes there are still many substantial obstacles restraining this effort.
Key words
Type 1 diabetes * insulin pump * continuous glucose monitoring system
Obr. 1 – Inzulínová pumpa zavedená do hýždě 10leté dívky s DM1
V současné době je v České republice přibližně 2500 diabetických dětí mladších 15 let, tedy přibližně dvojnásobek počtu evidovaného v roce 1990. Diabetes se u nich navíc v posledních desetiletích manifestuje v podstatně nižším věku než dříve, dnešní diabetické děti proto prožijí delší část svého života s diabetem, což u nich zvyšuje pravděpodobnost vzniku chronických komplikací diabetu. Zlepšení kompenzace diabetu v dětském věku se tak stává jedním ze základních úkolů současné diabetologie.
Relativní výskyt jednotlivých typů je v dětském věku zásadně odlišný od dospělých: u 95 % z nich byl diagnostikován diabetes mellitus 1. typu (DM1), přibližně každé dvacáté diabetické dítě má diabetes MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young). Prevalence diabetu 2. typu je u bílých Evropanů pouze 0,5-1 %. Podobně i terapie diabetu 1. typu u dětí vyžaduje specifické přístupy přizpůsobené měnícím se potřebám rostoucího organismu.
Studie DCCT (Diabetes Control and Complication Trial), která vytvořila základ moderní diabetologie, ukázala, že adolescenti mají ze všech věkových skupin nejvyšší průměrnou hodnotu glykovaného hemoglobinu (v DCCT 8,1 %) a současně udávají o 50 % vyšší výskyt těžkých hypoglykémií v porovnání s dospělými.(1) Na základě novějších studií lze předpokládat, že pokud by do této studie byly zahrnuty i mladší děti, výsledky by nebyly lepší. Průměrný HbA1c v multicentrické studii Hvidore zahrnující vedoucí centra dětského diabetu v rozvinutých zemích byl ne příliš povzbudivých 8,6 % (podle DCCT normy, což odpovídá 7,1% po přepočítání na normy IFCC platné v ČR) a za posledních 10 let se příliš nezměnil.(2)
Příčiny neuspokojivé kompenzace většiny dětských diabetiků je třeba hledat ve změnách inzulínové senzitivity v průběhu růstu a dospívání, v nestálém množství a složení jídla, v nepravidelném režimu, a také v psychologických a sociálních vlivech zejména v adolescenci. Z hlediska klinické praxe se tak nemalá část diabetických dětí jeví jako extrémně labilní a glykemicky nevypočitatelná. Nastavení správné dávky inzulínu, která by dlouhodobě udržela hladiny glykémie v optimálním rozmezí, je tak velmi obtížné.
Odrazem tohoto faktu je modifikace (tj. „změkčení“) kritérií kompenzace diabetu přizpůsobená jednotlivým věkovým kategoriím, ke které byly nuceny přistoupit některé odborné diabetologické společnosti, přičemž tento postoj je ne zcela chtěným výsledkem dlouhodobé frustrace dětských diabetologů při snaze o těsnou kompenzaci diabetických dětí bez zvýšení rizika hypoglykémií. Proti tomuto trendu mluví prozatím nečetné studie prokazující negativní vliv neuspokojivé kompenzace v předškolním a mladším školním věku na riziko vzniku angiopatií na prahu dospělosti.(3) Obrovský rozvoj a masové rozšíření nových technologií vedl v posledních několika letech k zásadním změnám v terapii i řízení diabetu 1. typu u dětí i dospělých.
Ještě před 20 lety byla terapie inzulínovou pumpou vyhrazena pouze malému zlomku českých pacientů a o klinicky využitelném kontinuálním monitoringu glykémií se ještě před 10 lety mluvilo jako o hudbě velmi vzdálené budoucnosti. Současnost je taková, že přibližně 30 % dětských diabetiků je v ČR léčeno inzulínovou pumpou a neustále narůstá počet dětí, které profitují ze zkušeností získaných analýzou profilů získaných z kontinuálních monitorů glykémie. Následující článek si klade za cíl podat přehled o přínosech i limitacích terapie inzulínovou pumpou a současných možnostech technologií pracujících na principu kontinuální monitorace glykémií.
Léčba inzulínovou pumpou u dětských diabetiků
Terapie inzulínovou pumpou (CSII - z anglického Continuous Subcutaneous Insulin Infusion) se jeví jako optimální řešení léčby dětského diabetu, protože jemné dávkování inzulínu společně s možností jeho flexibilních změn tvoří dobrý teoretický základ k dosažení uspokojivé kompenzace glykemicky „nevypočitatelných“ dětských pacientů. O tom, že tato cesta může být správná, svědčí neustále se zvyšující absolutní i relativní počet dětských pacientů s DM1 léčených inzulínovou pumpou - za posledních 10 let se počet dětí léčených CSII v Evropě i ve Spojených státech přibližně zosminásobil.(4) Na jakém principu CSII pracuje, jaké jsou indikace zahájení terapie inzulínovou pumpou u dětí a co lze od tohoto typu léčby očekávat?
Princip metody CSII
Inzulínová pumpa pracuje na principu pomalé kontinuální subkutánní infúze inzulínu. Inzulín je pacientovi aplikován pomocí speciálního setu a kanyly, kterou si pacienti zavádějí do klasických aplikačních míst pro podávání inzulínu (Obr. 1). Rychlost infúze lze velmi jemně přizpůsobovat (0,05 jednotky na hodinu) s cílem co nejvíce napodobit fyziologickou sekreci inzulínu. Pumpa pracuje na tzv. principu bazál-bolus. Bazální dávka simuluje produkci inzulínu zejména mezi jídly s cílem zablokovat glukoneogenezi a ketogenezi bez zvýšení rizika rozvoje hypoglykémie.
Základní výhodou bazálních dávek je možnost flexibilní úpravy dávkování podle aktuálních potřeb pacienta, typicky v době zvýšené či snížené potřeby inzulínu v důsledku změn inzulínové citlivosti v průběhu dne (např. fenomén úsvitu - dawn fenomén). Bolusovou dávku pacient aplikuje před jídlem v závislosti na množství a typu přijatých sacharidů. Některé typy pump jsou schopny „navrhnout“ pacientovi vhodnou bolusovou dávku inzulínu na základě aktuální glykémie, množství jídla a denní době. Tuto možnost však dlouhodobě využívá menšina diabetických dětí - částečně pro omezenou přesnost danou intraindividuální variabilitou potřeby inzulínu a zčásti pro relativní komplikovanost zadávání.
V současné době jsou na našem trhu výrobky čtyř výrobců inzulínových pump - Medtronic, Roche, Animas a Dana. Není cílem tohoto článku podrobně popisovat technické detaily, ty lze najít například v.(5) Obecně lze říci, že kvalita těchto výrobků je srovnatelná a všechny poskytují pacientům podobné služby. Určitý kvalitativní náskok lze přisoudit pouze inzulínové pumpě Medtronic Paradigm Real-Time, která poskytuje možnost bezdrátového propojení s kontinuálním monitorem glykémie.
Obecné zásady terapie inzulínovou pumpou u dětí
S terapií inzulínovou pumpou začínáme zcela výjimečně hned při manifestaci diabetu. Výjimkou můžou být pouze velmi malé děti (kojenci a batolata), u nichž lze touto terapií leckdy dříve a efektivněji dosáhnout optimální kompenzace. U ostatních je vhodné, aby se rodiče i dítě zpočátku naučili pracovat s přece jen o něco jednodušším inzulínovým schématem typu MDI (Multiple Daily Injections - aplikace inzulínu 4krát denně inzulínovým perem nebo stříkačkou).
Převod z MDI na CSII provádíme většinou na lůžku. Délka hospitalizace není dlouhá, většinou nepřesáhne 5 dní, kdy jsou pacient a/nebo jeho rodiče intenzívně edukováni o praktických i teoretických dovednostech spojených s léčbou inzulínovou pumpou. Zahájení terapie je v individuálních případech možné i ambulantně, tento přístup nicméně vyžaduje dokonale fungující servis typu home care a dobrou spolupráci rodičů.
Obr. 2 – Senzor pro kontinuální monitorování glykémie Medtronic CGMS
Indikace pro zahájení terapie inzulínovou pumpou v dětství
Poměr mezi důvody pro zahájení terapie CSII se mění podle věku dítěte. Podle nedávno publikované německé studie je hlavním indikačním kritériem u nejmenších dětí snížení počtu hypoglykémií, u adolescentů je to snaha o zvýšení flexibility životního stylu (Tab. 1).(6) K dalším důvodům, které vedou ke změně typu terapie na CSII, patří dlouhodobě nedostatečná úroveň kompenzace na terapii MDI, ať už z důvodu dawn nebo dusk fenoménu nebo z jiných příčin. Výskyt incipientních chronických komplikací patří též mezi neoddiskutovatelná indikační kritéria, většinou autorů je akceptováno též přání pacienta (resp. zvýšení flexibility režimu) - zahájení terapie inzulínovou pumpou prakticky u všech těchto nemocných vede ke zlepšení kompenzace diabetu.
Někteří diabetologové považují za indikační kritérium též časté vynechávání inzulínových dávek s nadějí, že na pacientovi nezávislá bazální dávka inzulínu může nahradit neaplikovaný inzulín. Naše klinická zkušenost však říká, že takoví pacienti velmi často vynechávají bolusové dávky, a proto se přechodem na CSII problém nevyřeší. Nepravidelná aplikace inzulínu patří mezi nejčastější důvody selhání léčby inzulínovou pumpou u dětí.(7) Tento problém se američtí kolegové pokusili řešit pomocí zapojení akustických alarmů - efekt byl však pouze tranzientní. Důležitým pomocníkem pro zjištění skutečně aplikované dávky inzulínu je paměť inzulínové pumpy. Přenos těchto dat do počítače lékaře a jejich následná analýza by měly být součástí každé ambulantní kontroly dítěte léčeného inzulínovou pumpou.
Pro úspěch terapie inzulínovou pumpou v déledobém horizontu je důležitý výběr vhodných kandidátů. Mezi ně rozhodně nepatří děti, resp. rodiny, které dlouhodobě nedodržují diabetický režim a pro které je spolupráce s léčebným týmem obtížná. Pokud si tito pacienti přejí změnit inzulínový režim na CSII, v některých případech tomuto přání vyhovíme s tím, že efekt terapie s časovým odstupem kriticky zvážíme a eventuálně přejdeme zpět na léčbu inzulínovými pery.
Léčbu inzulínovou pumpou můžeme zahájit prakticky v jakémkoli věku. Nejčastěji však začínáme u dětí starších 10 let (podle německého registru DPV je průměrný věk při iniciaci CSII 13,8 roku při průměrné době trvání diabetu 6,0 let).(8) U těchto dětí lze předpokládat schopnost bez problémů samostatně ovládat inzulínovou pumpu a řešit běžné situace spojené s životem s diabetem (tedy zejména léčbu a prevenci hypoglykémií). Podobně jako u dospělých i u dětí léčených CSII preferujeme rychle působící analoga inzulínu, díky nimž jsou postprandiální vzestupy glykémií menší než při použití humánních inzulínů.
U nejmenších dětí, jejichž bazální dávka je nižší než 0,15 U/h, je vhodné inzulín ředit speciálním ředícím roztokem na koncentrace 50 nebo 10 U/ml, abychom předešli obstrukci setu s možným rozvojem diabetické ketoacidózy (při těchto nepatrných bazálních dávkách je též prakticky vyloučeno, aby systém obstrukci zaregistroval). Kanyly (většina dětí preferuje plastové) volíme nejčastěji o délce 6-8 mm v závislosti na množství podkožního tuku.
Vzhledem k měnící se inzulínové rezistenci v průběhu dětství lze očekávat, že rozdělení celkové dávky inzulínu mezi bazální a bolusovou se bude mezi jednotlivými věkovými kategoriemi lišit. Podle recentně publikované evropské multicentrické observační studie(8) však existuje velká heterogenita v praktických léčebných postupech mezi jednotlivými centry. Publikovaná data(9) i naše praktická zkušenost ukazují, že diabetické děti vyžadují v porovnání s dospělými vyšší bazální dávky (v nejmladším věku až 70 % celkové denní dávky, přičemž u dospělých se udává poměr 1 : 1) a vyšší počet bolusových dávek. Počet aplikovaných bolusů za den významně negativně koreluje s hodnotou HbA1c.(10)
Vliv terapie inzulínovou pumpou na kompenzaci dětských diabetiků
Většina nerandomizovaných studií, které porovnávaly vývoj HbA1c a výskyt hypoglykémií mezi dětmi léčenými CSII a MDI, se shoduje v tom, že terapie CSII přináší snížení hladiny glykovaného hemoglobinu (nejčastěji o 0,5-1 %), a to bez zvýšení rizika hypoglykémií a bez vzestupu BMI.(4,11) Daleko méně konzistentní jsou výsledky randomizovaných studií s cross-over designem. Přestože někteří autoři popsali významné zlepšení kompenzace, většina studií statisticky významnou změnu v HbA1c neprokázala.(11) Není tedy pravdou, že terapie inzulínovou pumpou sama o sobě vede ke zlepšení kontroly diabetu - u některých dětí je tomu právě naopak.
Pro úspěch léčby je velmi důležitý výběr pacientů vhodných pro CSII. Pro klinickou praxi zde mohou být určitým vodítkem výsledky nedávno publikované studie, která prokázala dostatečnou frekvenci selfmonitoringu a rodičovskou péči jako dva významné a nezávislé faktory predisponující k úspěšné terapii inzulínovou pumpou u dětí s DM1.(12) Léčba CSII může podle některých prací vést i ke zvýšení rizika diabetických ketoacidóz (DKA). Drtivá většina případů DKA je však hlášena v prvním roce léčby CSII - podle švédských zkušeností 75 %(13) a lze je tedy připsat na vrub nedostatečných zkušeností pacientů s novým typem terapie.
Z dlouhodobého hlediska tedy není riziko DKA u dětí s CSII zvýšeno.(14) Pomocí kontinuálního monitoru glykémie bylo zjištěno významné snížení lability glykémií a vyrovnání glykemických profilů u dětí léčených inzulínovou pumpou. Tento fakt je velmi významný pro snížení rizika chronických diabetických komplikací. Pro terapii zejména menších dětí je důležité, že riziko těžkých hypoglykémií je podle většiny studií u dětí léčených CSII nižší. Většina studií zkoumajících kvalitu života diabetických dětí se shoduje v tom, že terapie inzulínovou pumpou přináší zlepšení kvality života diabetických dětí.
Léčba CSII u předškolních dětí
Diabetické děti mladší šesti let jsou z hlediska vedení inzulinoterapie specifickou skupinou pacientů. Pro tyto děti je charakteristická extrémní citlivost na inzulín vedoucí ke zvýšenému riziku hypoglykémií, často následovaných v důsledku bouřlivé hormonální kontraregulace a akcentovaných Somogyiho fenoménem významnými hyperglykémiemi, dále leckdy těžko předvídatelný stravovací režim a nekonstantní fyzická aktivita v průběhu jednotlivých dní. Nelze zapomenout též na vysoký stupeň vulnerability k těžkým hypoglykémiím potenciálně vedoucím ke kognitivnímu deficitu, přičemž vše je komplikováno velmi nespolehlivým rozpoznáváním hypoglykémií zejména u nejmenších dětí.
Zkušenosti s terapií CSII u novorozenců jsou velmi omezené - u většího souboru pacientů byla tato léčba použita pouze v pařížském centru, a to se střídavým úspěchem. Zajímavá je kazuistika o úspěšné terapii pomocí CSII u kojence, u něhož diabetes vznikl po totální pankreatektomii provedené pro perzistující hyperinzulinemické hypoglykémie kojenců (PHHI). V batolecím věku je však již terapie CSII považována za standardní vhodnou alternativu k režimu MDI. Přestože randomizované studie neprokázaly jednoznačné zlepšení kompenzace diabetu pomocí CSII, v individuálních případech může tato terapie u nejmladší věkové skupiny výrazným způsobem pomoci.
Navíc nelze pominout ani významné zlepšení kvality života a snížení míry stresu a nervozity rodičů diabetických dětí léčených CSII. Při rozhodování o zahájení terapie CSII je třeba kromě možného pozitivního efektu na kompenzaci diabetu zohlednit zejména schopnosti a možnosti rodičů řešit urgentní či nenadálé situace spojené s CSII - rodiče těchto dětí musí být připraveni řešit tyto stavy 24 hodin denně.
Obr. 3 – Informace zobrazitelné na displeji inzulínové pumpy komunikující s kontinuálním monitorem glykémie (systém Medtronic Paradigm Real-Time)
Kontinuální monitorace glykémie (CGM)
Není pochyb o tom, že samostatná kontrola diabetu pacientem má velmi důležité místo v terapii diabetu 1. typu. Pouze na základě znalosti glykemických profilů a jejich dynamiky v průběhu běžných aktivit je pacient schopen správně upravovat dávkování inzulínu. Jak prokazují četné klinické studie, existuje nepřímá úměrnost mezi průměrným počtem glykémií změřených během dne a hodnotou HbA1c,(14) přičemž nároky kladené na pacienty a jejich rodiče stran selfmonitoringu se liší zejména podle věku a kompenzace diabetu. U nejmenších dětí doporučujeme až 6-8 denních měření, u starších dětí se v současné době považují za dostatečné čtyři změřené glykémie za den.
Ani takto časté (ale izolované) měření však nestačí k tomu, abychom získali úplný a pravdivý přehled o všech vzestupech a poklesech glykémie v průběhu dne. Řešením tohoto problému by se mohlo stát rozšíření některého ze systémů pracujících na principu kontinuálního monitorování glykémie. Právě děti s diabetem 1. typu, které jsou charakterizovány velkými výkyvy glykémií, pro něž leckdy nenalezneme vysvětlení a které je možné obtížně předvídat, jsou ideálními kandidáty pro tento typ monitoringu.
Prvním přístrojem, který umožňuje sledování glykémie v reálném čase, který dosahuje požadované přesnosti měření a který se podařilo uvést do praxe, je kontinuální monitor glykémie (Continuous Glucose Monitoring System - CGMS) americké firmy Medtronic, v nejbližší době bude snad i u nás dostupný systém FreeStyle Navigator firmy Abbott a je pravděpodobné, že se brzy na trhu objeví další podobné systémy (již dnes v některých zemích registrovaný DexCom STS) a že v následujících letech můžeme čekat podobnou zásadní změnu v možnostech selfmonitoringu, jakou přinesly osobní glukometry v předchozích letech.
Základní charakteristiky jednotlivých systémů pracujících na principu kontinuálního monitorování glykémie přináší Tab. 2. Jediný senzor umožňující kontinuální monitorování glykémie dostupný v ČR (CGMS firmy Medtronic) využívá k měření elektrochemickou metodu. Tkáňová glukóza se působením glukoxidázy nanesené na aktivní ploše senzoru oxiduje na kyselinu glukonovou za uvolnění dvou elektronů, přičemž výše aktuální glykémie odpovídá počtu generovaných částic. Změnu elektrického potenciálu registruje přijímač, který je buď součástí inzulínové pumpy (Paradigm Real-Time), nebo speciálního glukometru (systém Gurdian).
Na displeji těchto přístrojů si pacient může přečíst hodnotu aktuální glykémie, její trend a vývoj (křivku) předchozích hodnot. Senzor je zaveden subkutánně a neměří tedy přímo glykémii, ale koncentraci glukózy v intersticiální tekutině. Byla prokázána těsná závislost mezi koncentrací glukózy v intersticiu a séru, je však nutno počítat s určitou časovou prodlevou nutnou k vyrovnání změn koncentrací glukózy v jednotlivých kompartmentech. Při vzestupu glykémie činí tato doba asi 15-20 minut, při poklesu glykémie následuje snížení koncentrace glukózy v intersticiální tekutině rychleji, cca do 5 minut. Monitor odečítá glykémii každých 10 sekund, z důvodu zvýšení přesnosti a eliminace artefaktů jsou pro klinickou praxi využívány pětiminutové průměry z odečtených hodnot. Přístroj je schopen měřit glykémie v rozmezí 2,2-22,0 mmol/l.
Co lze očekávat od kontinuálních monitorů glykémie z pohledu klinického dětského diabetologa? V první řadě zlepšení kompenzace diabetu ve smyslu diagnostiky hypoa hyperglykemických epizod (zejména nočních, resp. postprandiálních), přičemž zásadní je edukace pacientů ve smyslu nejen správné reakce na aktuální glykémii, ale zejména předcházení nadměrnému kolísání glykémií. V tomto bodě jsou velmi dobrými pomocníky nastavitelné limity pro alarmy a možnost projekce vývoje glykémií, kdy přístroj je na základě vývoje aktuálních glykémií schopen pacienta předem upozornit na zvýšené riziko vzniku hypoi hyperglykémií.
Oběma těmito funkcemi jsou vybaveny všechny současné přístroje pro kontinuální monitorování glykémie. Pro úspěch této nové technologie je ale nutné prokázat kromě vyrovnání glykemických profilů také vliv na zlepšení (snížení) průměrných glykémií vyjádřených pomocí HbA1c.
V následujícím odstavci přinášíme shrnutí výsledků klinických studií provedených s cílem posoudit význam přístrojů typu CGM pro kompenzaci diabetických dětí. Většina z nich byla provedena systémem CGMS. Výhoda první generace CGMS (systém Gold, který neumožňuje aktuální, ale pouze retrospektivní sledování glykemických profilů) pro terapii dětského diabetu spočívala zejména v rozpoznání asymptomatických (zejména nočních) hypoglykémií a nelze pominout ani roli edukační. Existuje řada studií, které ukazují vysokou frekvenci nepoznaných hypoglykémií v průběhu noci.
Podle práce Kaufmannové a spol. je asymptomatická hypoglykémie přítomna ve třetině nocí u diabetických dětí průměrného věku 12 let.(15) K podobnému výsledku dospěli i australští autoři,(16) kteří popsali velmi nízkou korelaci mezi glykémií před spaním a výskytem noční hypoglykémie; předcházení nočním hypoglykémiím je tedy bez možnosti CGMS velmi obtížné. Rozpoznání tohoto jevu, který může mít závažné negativní vlivy na vývoj dětského mozku, je jedním z nejdůležitějších přínosů CGM. Efekt retrospektivního CGMS na kompenzaci diabetu (vyjádřeno pomocí HbA1c) již není tak zřejmý.
Byl popsán pouze některými autory, ke zlepšení navíc došlo v krátkodobém horizontu, při opakovaném použití a efekt byl pouze marginální. Nedávná metaanalýza studií zkoumajících vliv různých systému CGM na kompenzaci dětského diabetu neprokázala benefit retrospektivně analyzovaného kontinuálního měření v porovnání s klasickým selfmonitoringem.(17) Autoři však zdůrazňují malý počet pacientů v jednotlivých studiích a jejich velmi heterogenní design. Druhá generace CGMS (systém Guardian, respektive Paradigm RT, Obr. 2-4) se zdá být z tohoto pohledu o mnoho užitečnější.
Většina z dosud publikovaných studií provedených na dětech s diabetes mellitus 1. typu ukazuje, že opakované zavedení tohoto systému v krátkodobém horizontu snižuje hladinu HbA1c, snižuje výskyt hypoglykémií a také stabilizuje glykemické profily.(18,19) Podobný výsledek přinesla též práce využívající systému FreeStyle Navigator. Existují však i dobře provedené randomizované studie, které jsou méně optimistické a neprokázaly efekt CGMS na kontrolu diabetu v porovnání se standardním měřením osobním glukometrem.(20)
Prozatím nedořešenou otázkou zůstává, v jaké frekvenci je vhodné tento systém u dětí s labilním diabetem 1. typu používat. V naší pilotní studii(21) jsme prokázali, že po ukončení monitorace pomocí CGMS a přechodu na standardní selfmonitoring se parametry kompenzace diabetu vrátily zpět na výchozí úroveň. To by znamenalo, že izolované či intermitentní měření nepřináší kýžený efekt na dlouhodobou kompenzaci diabetu u diabetických dětí. Pro průkaz této hypotézy je ale třeba dalších rozsáhlejších studií. Naše (dosud velmi omezené) zkušenosti s trvalým využíváním CGMS u dětí s T1D jsou nicméně velmi pozitivní.
Současná podoba systému CGMS však dosud není bez problémů. Mezi nevýhody patří relativně velké rozměry, nutnost zavedení do podkoží (a tedy další invaze pro pacienty léčené inzulínovou pumpou, což mnozí z nich pociťují velmi negativně), a v neposlední řadě také zpoždění mezi glykémií a koncentrací glukózy v intersticiu, kterou monitoruje CGMS. Tento rozdíl činí přibližně 20 minut a může být problémem zejména při rychlých změnách a velkých výkyvech glykémie. Na tuto slabinu je třeba pacienty a jejich rodiče upozornit při edukaci, aby nedocházelo k nesprávným reakcím v aplikaci inzulínu.
K dalším nevýhodám je třeba zařadit i cenu, která v současné době mnohonásobně převyšuje náklady klasického selfmonitoringu glykémií, přičemž podrobné ekonomické, zdravotnické a psychologické analýzy, které by ohodnotily přínos této metody z dlouhodobého hlediska, nejsou prozatím k dispozici. Tyto technologicko-ekonomické limity zatím brzdí masivní rozšíření systému CGM při léčbě dětského diabetu. Jako optimální využití se v této fázi poznání jeví možnost občasného kontinuálního monitorování u specificky selektovaných dětí s neuspokojivou kompenzací diabetu přes dodržování diabetického režimu a diety (možnost vidět a zachytit vzestupy a poklesy glykémií a naučit se adekvátně na ně reagovat), a dále u sportovně založených dětí, jejichž rodiče často nedovedou správně upravit dávku inzulínu a sacharidů před fyzickou námahou.
Pro tuto indikaci je vhodné využít možnost, kterou od roku 2009 poskytují české zdravotní pojišťovny, a to úhradu čtyř senzorů pro CGMS ročně z prostředků všeobecného zdravotního pojištění. Naše i zahraniční zkušenosti ukazují, že kontinuální monitorování - podobně jako například terapie inzulínovou pumpou - nevede automaticky ke zlepšení diabetu všech dětí, kterým tuto možnost nabídneme. Důsledný výběr vhodných (myšleno spolupracujících a motivovaných) kandidátů je tak klíčový pro úspěch této metody.
Není jistě bez zajímavosti, že systém CGMS má i jiné indikace nesouvisející s diabetem - byl například úspěšně použit k monitoraci glykémií u kojenců s endogenními hypoglykemickými stavy typu PHHI (Persistent Hyperinsulinemic Hypoglycemia in Infants). V této indikaci může CGMS sehrát významnou roli při detekci hypoglykémií, které se jinými metodami nedaří detekovat vzhledem k nespecifickým symptomům typickým pro tuto věkovou kategorii. Rozpoznání hypoglykémií je nezbytné pro správné vedení terapie a její úpravy, včetně indikace případné pankreatektomie. Z dalších indikací primárně nesouvisejících s diabetem je třeba zmínit i využití CGM při monitoraci glykémie v průběhu operačních zákroků a následné intenzívní péče.
Budoucnost: closed-loop system
Vývoj inzulínových pump a kontinuálních monitorů glykémie jednoznačně směřuje k vytvoření systému, který by obě technologie spojil. V ideálním případě by takový model umožnil dosažení cílových glykémií bez zásahu pacienta, který by mohl částečně či zcela rezignovat na dodržování zásad diabetického režimu a diety, aniž by se vystavoval zvýšenému riziku vzniku angiopatií.
Nezbytnými předpoklady pro vytvoření takto uzavřeného systému (v anglické literatuře se ujal pojem „closed-loop system“) jsou: 1. bezchybný dávkovač inzulínu pracující ideálně s inzulínem o extrémně krátkém poločase, aby bylo možné rychle měnit sérové koncentrace inzulínu podle vývoje glykémií, 2. spolehlivý monitor glykémie přesně a rychle informující o aktuální glykémii a jejích předpokládaných trendech a 3. software, který by správně vyhodnotil data získaná z monitoru a „vypočítal“ adekvátní dávku inzulínu. Současný stav na poli technologií bohužel nesplňuje ani jednu z uvedených podmínek a zavedení takového plně automatického systému do běžné klinické praxe tak v nejbližších letech nelze reálně očekávat.
Publikované klinické studie provedené prozatím na menším počtu pacientů však ukazují, že za klidového stavu (např. ve spánku nebo za standardních podmínek na JIP) lze normoglykémie dosáhnout i pomocí stávajících metod.(22) Problémy nastávají v běžném režimu, kdy se zatím nedaří vyvarovat se postprandiálních hyperglykémií a následných hypoglykemických epizod.(23) Ve střednědobém horizontu je reálnější vytvoření tzv. poloautomatické uzavřené smyčky, kdy by pacientovi byla na základě analýzy navržena korekční dávka inzulínu, kterou by mohl přijmout či modifikovat na základě plánovaného jídla či fyzické aktivity. I takový systém by ale zásadním způsobem změnil řízení terapie diabetu 1. typu a přispěl ke zlepšení prognózy dnešních diabetických dětí.
Obr. 4 – Zobrazení týdenních glykemických profilů 5leté dívky s DM1 získané ze systému Paradigm Real-Time (každá křivka odpovídá jednomu dni, na ose x je zanesen čas, na ose y glykémie)
Závěr
Terapie inzulínovou pumpou je u dětí všech věkových kategorií považována za vhodnou a bezpečnou alternativu „klasické“ léčby čtyřmi denními dávkami inzulínu. U většiny z nich lze očekávat lepší kompenzace diabetu, nicméně u nemalé části těchto dětí dojde po určitém období zlepšení k návratu do původních glykemických hodnot. Proto je třeba před zahájením terapie CSII dbát na důsledný výběr vhodných pacientů. Systémy založené na principu kontinuálního monitorování glykémie přinášejí nové možnosti pro terapii a řízení dětského diabetu. Jejich většímu rozšíření prozatím brání zejména vysoká cena prozatím dostupných přístrojů a senzorů. Lze však předpokládat, že v ne příliš vzdálené budoucnosti se tyto systémy stanou součástí rutinní péče o děti s T1D a umožní zlepšení kontroly dětského diabetu a jeho dlouhodobé prognózy.
Doc. MUDr. Zdeněk Šumník, Ph. D. Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Motol, Pediatrická klinika
e-mail: zdenek.sumnik@lfmotol.cuni.cz
Literatura
1. THE DCCT RESEARCH GROUP: Effect of intensive diabetes treatment on the development and progression of long-term complications in adolescents with insulin-dependent diabetes mellitus: Diabetes Control and Complications Trial. J Pediatr, 1994, 125, p. 177-188.
2. DANNE, T., MORTENSEN, HB., OUGAARD, P., et al. Persistent differences among centers over 3 years in glycemic control and hypoglycemia in a study of 3,805 children and adolescents with type 1 diabetes from the Hvidore Study Group. Diabetes Care, 2001, 24, p. 1342-1347.
3. DONAGHUE, KC., FAIRCHILD, JM., CRAIG, ME., et al. Do all prepubertal years of diabetes duration contribute equally to diabetes complications? Diabetes Care, 2003, 26, p. 1224-1229.
4. DANNE, T., TAMBORLANE, WV. Insulin pumps in pediatrics: we have the technology. We have the evidence. Why are still so few kids using it? Pediatr Diabetes, 2006, 7, Suppl. 4, p. 2-3.
5. BROŽ, J., KOŽNAROVÁ, R., BARTÁŠKOVÁ, D., et al. Současné možnosti léčby diabetes mellitus pomocí inzulínových pump. DMEV, 2006, 4, s. 175-182.
6. KAPELLEN, TM., HEIDTMANN, B., BACHMANN, J., et al. Indications for insulin pump therapy in different age groups: an analysis of 1,567 children and adolescents. Diabet Med, 2007, 24, p. 836-842.
7. OLINDER, AL., KERNELL, A., SMIDE, B. Missed bolus doses: devastating for metabolic control in CSII-treated adolescents with type 1 diabetes. Pediatr Diabetes, 2008, 24. [Epub ahead of print].
8. HEIDTMANN, B., LIPLER, R., KLINKERT, C., et al. Diabetes mellitus type 1. Insulin pump therapy in children and adolescents in Germany. Monatschr Kinderheilkd, 2005, 153, p. 947-953.
9. NABHAN, ZM., RARDIN, L., MEIER, J., et al. Predictors of glycemic control on insulin pump therapy in children and adolescents with type I diabetes. Diabetes Res Clin Pract, 2006, 74, p. 217-221.
10. DANNE, T., BATTELINO, T., JAROSZ-CHOBOT, P., et al. Establishing glycaemic control with continuous subcutaneous insulin infusion in children and adolescents with type 1 diabetes: experience of the PedPump Study in 17 countries. Diabetologia, 2008, 51, p. 1594-1601.
11. SHALITIN, S., PHILLIP, M. The use of insulin pump therapy in the pediatric age group. Horm Res, 2008, 70, p. 14-21.
12. PLOTNICK, LP., CLARK, LM., BRANCATI, FL., et al. Safety and effectiveness of insulin pump therapy in children and adolescents with type 1 diabetes. Diabetes Care, 2003, 26, p. 1142-1146.
13. HANAS, R., LINDBLAD, B., LINDGREN, F., et al. A 2-year population study of pediatric ketoacidosis in Sweden: Predisposing conditions and insulin pump use. Diabetes, 2005, 54, Suppl. 1, A455 (abstrakt).
14. LEVINE, BS., ANDERSON, BJ., BUTLER, DA., et al. Predictors of glycemic control and short-term adverse outcomes in youth with type 1 diabetes. J Pediatr, 2001, 139 p. 197-203.
15. KAUFMAN, FR., AUSTIN, J., NEINSTEIN, A., et al. Nocturnal hypoglycemia detected with the Continuous Glucose Monitoring System in pediatric patients with type 1 diabetes. J Pediatr, 2002, 141, p. 625-630.
16. WILTSHIRE, EJ., NEWTON, K., MCTAVISH, L. Unrecognised hypoglycaemia in children and adolescents with type 1 diabetes using the continuous glucose monitoring system: prevalence and contributors. J Paediatr Child Health, 2006, 42, p. 758-763.
17. GOLICKI, DT., GOLICKA, D., GROELE, L., et al. Continuous Glucose Monitoring System in children with type 1 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Diabetologia, 2008, 51, 233-240.
18. DEISS, D., BOLINDER, J., RIVELINE, JP., et al. Improved glycemic control in poorly controlled patients with type 1 diabetes using real-time continuous glucose monitoring. Diabetes Care, 2006, 29, p. 2730-2732.
19. GARG, S., JOVANOVIC, L. Relationship of fasting and hourly blood glucose levels to HbA1c values: safety, accuracy, and improvements in glucose profiles obtained using a 7-day continuous glucose sensor. Diabetes Care, 2006, 29, p. 2644-2649.
20. YATES, K., HASNAT MILTON, A., DEAR, K., et al. Continuous glucose monitoring-guided insulin adjustment in children and adolescents on near-physiological insulin regimens: a randomized controlled trial. Diabetes Care, 2006, 29, p. 1512-1517.
21. ŠUMNÍK, Z., KOLOUŠKOVÁ, S., ŠTECHOVÁ, K., et al. Real-Time continuous glucose monitoring in children with Type 1 Diabetes: A transient effect on diabetes control. Diabetes, 2008, 57 (Suppl. 1), A 553 (abstrakt).
22. HOVORKA, R., KŘEMEN, J., BLÁHA, J., et al. Blood glucose control by a model predictive control algorithm with variable sampling rate versus a routine glucose management protocol in cardiac surgery patients: a randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab, 2007, 92, p. 2960-2964.
23. WEINZIMER, SA., STEIL, GM., SWAN, KL., et al. Fully automated closed-loop insulin delivery versus semiautomated hybrid control in pediatric patients with type 1 diabetes using an artificial pancreas. Diabetes Care, 2008, 31, p. 934-939.
Problematika je řešena s podporou Výzkumného záměru MŠMT ČR 0021620819 a MZ ČR 000064203.