Je léčba akutní pankreatitidy stále ještě kontroverzní?

Doc. MUDr. Julius Špičák, CSc.

IKEM, Klinika hepatogastroenterologie

Transplantační centrum

Klíčová slova

akutní pankreatitida • léčba hypovolémie • hemodiluce • výživa • léčba bolesti a inhibiční léčba • antibiotická profylaxe • ERCP • chirurgická léčba

Podobně jako v jiných oblastech poznatků o akutní pankreatitidě exponenciálně přibývá, zvyšuje se validita i kvalita jejich následujícího zpracování. Obecně se uznává, že léčba musí být založena na principu vědeckých důkazů, tj. tzv. evidence based medicine, a tato hierarchizace jednotlivých informací je v podstatě standardizována. To vede k tomu, že ve většině aspektů léčby pankreatitidy dochází k obecně přijímanému konsenzu a rozpory přetrvávají pouze v několika bodech. Pro správné porozumění léčby pankreatitidy je rozhodující podrobná znalost tohoto onemocnění a její stálá aktualizace.

Velmi stručně lze uvést, že akutní pankreatitida je rychle se rozvíjející onemocnění, velmi pestré etiologie a variabilního průběhu. Jak dokumentuje pokles mortality, doznala její léčba v posledních dvaceti letech velkých úspěchů, aniž by se podařilo identifikovat specifický patogenetický pochod, který by bylo možné prokazatelně a univerzálně medikamentózně ovlivňovat.

Základem terapeutického úspěchu je podrobná znalost dané problematiky. Ošetřující lékař si musí být vědom, že pankreatitida se vyskytuje ve dvou základních formách – jako lehká a těžká (patologicko-anatomicky intersticiální a nekrotizující), přičemž u 90 % nemocných je o průběhu většinou nezávisle na etiologii rozhodnuto již během několika počátečních hodin. Tíži pankreatitidy je nutné určit a strategii všech úvodních organizačních, diagnostických a terapeutických opatření a metod naplánovat nejpozději do 48 hodin od přijetí.

Základní zvažované principy léčby akutní pankreatitidy zahrnují:

n bezprostřední hospitalizaci,

n stálé monitorování a pravidelné hodnocení klinického stavu,

n omezení perorálního příjmu potravy,

n adekvátní nutriční opatření,

n léčbu bolesti,

n bilanční léčbu poruch minerálového a vodního metabolismu s dostatečným přívodem tekutin,

n inhibiční léčbu,

n antibiotickou profylaxi infekčních komplikací,

n chirurgickou léčbu nekrotizující pankreatitidy,

n léčbu lokálních komplikací (absces, cystoid, kolekce tekutiny, píštěle),

n léčbu endoskopickou a laparoskopickou.

Rozpory podle mého názoru panují zejména v léčbě inhibiční a antibiotické a pouze o těchto se zmíním podrobně.

V první řadě je u všech nemocných s akutní pankreatitidou nezbytná hospitalizace s monitorováním a stálým sledováním klinického stavu a aktivním vyšetřováním příslušných ukazatelů až do určení tíže a pokud možno i etiologie onemocnění. Na základě anamnézy, vstupního fyzikálního vyšetření, stupně bolesti, teploty a zvracení ani z výsledků zobrazovacích metod provedených během prvních dvaceti čtyř hodin nelze spolehlivě odlišit intersticiální pankreatitidu od nekrotické(1).

Jakmile je určeno, že se jedná o pankreatitidu lehkou (tj. intersticiální) a nastane příznivý obrat v klinickém obrazu a příslušných laboratorních a dalších monitorovaných parametrech, je možné pokračovat v léčbě na standardním oddělení. Doba hospitalizace při příznivém průběhu nemusí přesáhnout jeden až dva týdny.

Naproti tomu při zjištění těžké pankreatitidy (APACHE II skóre > 9, Ransonovo či Glasgowské skóre > 3, CRP během 48 hodin podle jednotlivých autorů mezi 120–200 mg/l) je nutné okamžitě zabezpečit hospitalizaci na jednotce intenzívní péče ve specializovaném komplexně vybaveném zdravotnickém zařízení umožňujícím všestranně kvalitní intenzívní péči a zcela volnou dostupnost CT, veškerých endoskopických metod i specializované chirurgické léčby. Častá otázka, zda by nemocný měl být hospitalizován na interně nebo chirurgii, je překonaná – sledování a léčba probíhá na jednotce intenzívní péče za účasti intenzivisty, gastroenterologa, chirurga, radiologa a případně i dalších specialistů a je zcela lhostejné, pod jaké oddělení po formální stránce patří.

Ještě před 10–20 lety většina nemocných s nekrotizující akutní pankreatitidou zemřela během několika dnů od přijetí na šok nebo respirační insuficienci. Právě tyto příčiny úmrtí jsou dnes v důsledku všestranně zlepšené intenzívní péče podstatně méně časté.

1. Léčba hypovolémie

Většina nemocných s akutní pankreatitidou je při přijetí výrazně dehydratována a vyžaduje intenzívní doplnění intravaskulárního volumu. Krystaloidy samotné dostačují pouze u lehké pankreatitidy. Výhodou koloidních roztoků u těžkého průběhu je větší účinnost pro zlepšení a udržení hemodynamiky a oxygenace. Koloidy tak slouží k expanzi plazmatického volumu, zatímco úlohou krystaloidů je náhrada ztrát. Výhodou syntetických koloidů je to, že neovlivňují významně hemostázu, jejich účinnost je však velmi krátká (končí 2–3 hodiny po podání). Poměrně vysoké je také riziko anafylaktických reakcí. Poměrně nejúčinnější je dextran, který také zmenšuje rozsah nekrózy pankreatu v experimentálních modelech(2).

2. Hemodiluce

Cílem hemodiluce je prevence vzniku pankreatické nekrózy. Vychází se z několika dobře odůvodněných patofyziologických předpokladů. Na vzniku nekrotizující pankreatitidy se podílí poruchy pankreatické mikrocirkulace jednak v důsledku celkové destabilizace oběhu, jednak specifických místních změn, jejichž hlavním patofyziologickým faktorem je interakce mezi leukocyty a endotelem. Izovolemické hemodiluce se dosahuje dextranem 70, jehož podání vede k rychlému snížení hematokritu a tedy i hemokoncentrace a krevní viskozity s obnovením funkce mikrocirkulace. Velkou výhodou je časný nástup účinku – 5 minut v experimentu a 45–60 minut v klinické praxi. Jednoduchou kalkulací lze dosáhnout a udržet optimální hodnotu hematokritu kolem 30 %, která je vhodným kompromisem mezi požadavkem na dodávku kyslíku a krevní fluiditou. Elektronovou mikroskopií lze po podání dextranu prokázat redukci adherence leukocytů k endotelu a snížení extravazace.

3. Výživa

Nemocní s akutní pankreatitidou, vyžadující běžně týdny intenzívní péče, jsou v hypermetabolickém stavu zejména v důsledku sepse a SIRS. Je proto nezbytně nutné zabezpečit dostatečnou nutriční podporu s cílem zredukovat katabolismus a umožnit tkáňové hojení.

Vzhledem k populárnímu, byť při své přílišné neurčitosti spíše spekulativnímu tvrzení, že stimulační vlivy na pankreas se během akutní pankreatitidy musí minimalizovat, se totální parenterální výživa (TPN) u akutní pankreatitidy stále hojně využívá. Účinnost nazogastrické sondy a absence perorálního příjmu ve smyslu ovlivnění průběhu pankreatitidy nebyly ovšem nikdy prokázány. Nadto se ukazuje, že na vzniku bakteriální translokace, jakožto jednoho z hlavních patogenetických faktorů akutní pankreatitidy, se podílí desintegrace střevní slizniční bariéry, ke které vysazení perorálního příjmu přispívá. Pokud se podává totální parenterální výživa, není prokázáno, že by byl průběh onemocnění jakkoliv ovlivněn jejím specifickým složením. Na základě patofyziologických studií se doporučuje omezit tuky v prvních dnech těžké pankreatitidy a při plicní insuficienci, racionálnějším však se zdá být jejich omezení při hypertriglyceridémii nad 5 mmol/l.

TPN je indikována pouze u těžké akutní pankreatitidy a pankreatitidy s poruchami pasáže a s intolerancí perorálního příjmu potravy. Je naprosto zbytečná u pankreatitidy lehké po odeznění bolesti a při normální pasáži. Známými riziky parenterální výživy jsou dysbalance elektrolytů a kanylová sepse (u 6 % nemocných).

Enterální výživa (TEN) je vzhledem k příznivému ovlivnění střevní dysfunkce (obnovení pasáže a ovlivnění bakteriální translokace) vhodná již od prvního dne, přestože celkový stav nedovoluje zpočátku plné střevní zatížení a hlavním zdrojem výživy zůstává TPN. Je řada studií srovnávajících TEN a TPN výživu a obecně vyznívají v tom smyslu, že mezi nimi není významný rozdíl v ovlivnění průběhu základního onemocnění. TEN je však méně nákladná a je provázena menším počtem komplikací. Nevýhodou vyživovacích sond jsou refluxní ezofagitida a časté sinusitidy.

V současné době probíhají studie srovnávající nazogastrickou a nazojejunální sondu, neočekává se však, že by mezi oběma způsoby byl dramatický rozdíl.

V poslední době bylo publikováno několik studií srovnávajících konvenční enterální výživu s výživou obohacenou argininem, omega-3 mastnými kyselinami a nukleotidy. Ač žádná z těchto studií nebyla výlučně zaměřena na akutní pankreatitidu, výsledky ve prospěch obohacené výživy jsou povzbudivé.

TPN je indikována u akutní pankreatitidy pouze tehdy, není-li jiný způsob výživy možný (střevní obstrukce, ileus). Vhodná je zejména na počátku onemocnění, kdy vysoké dávky opiátových analgetik navozují oblenění pasáže a zvracení. TEN je základním režimovým opatřením, aniž by měla specifický vliv na průběh onemocnění(3).

4. Léčba bolesti

V léčbě bolesti se často ve vysokých dávkách podávají tradiční opiátová analgetika (např. pentazocin, buprenorfin, tramadol, fentanyl, nubain aj.). Spazmolytika jsou nevhodná, protože neprohlubují analgetický efekt a zhoršují paralytický ileus. Analgetika se kombinují podle potřeby se sedativy, jako jsou midazolam a propofol. Tradičně se udává, že morfin je kontraindikován pro spastické působení na m. sphincter Oddi, teoreticky na něj ovšem působí i ostatní analgetika. Analgetika a sedativa se musí opatrně zvažovat u mladých alkoholiků, kde je reálné riziko abúzu omamných látek.

Neexistují kontrolované studie potvrzující analgetický efekt u nás oblíbeného intravenózně podávaného prokainu nebo lidokainu. Velmi dobrou úlevu od bolesti poskytuje epidurální anestézie. Podává se směs bupivakainu, fentanylu a adrenalinu v kontinuální infúzi. Ve srovnání s opiátovými analgetiky je výhodou, že je nemocný při vědomí a v polosedě, což má příznivý vliv na ventilaci, intraabdominální krevní cirkulaci a peristaltiku. Metoda je relativně velmi bezpečná a kontraindikací není ani antikoagulační léčba. Přes malý výskyt komplikací (hematomy, infekční komplikace) jsou nutné pravidelné kontroly segmentální úrovně senzorické a motorické blokády(4).

U lehkých epizod pankreatitidy nebo pankreatogenních bolestí u dysfunkce m. sphincter Oddi může přinést úlevu sublingvální aplikace nitroglyceridu nebo podání jiných nitrátů, které působí jako donátor oxidu dusíku.

5. Inhibiční léčba

Zahrnuje množství velmi různorodých opatření směřujících na základě teoretických předpokladů k inhibici pankreatické sekrece a mediátorů pankreatického zánětu i extrapankreatických projevů a komplikací.

Nazogastrická sonda

Soudilo se, že nazogastrická sonda je součástí opatření omezujících derivací obsahu trávicí trubice stimulaci pankreatu. Tento princip není klinicky nikterak opodstatněný a neexistuje studie, která by vliv nazogastrické sondy na průběh pankreatitidy potvrdila. Nazogastrická sonda přináší symptomatickou úlevu při zvracení, abdominální distenzi a ileu, naopak při zbytečném zavedení u lehké pankreatitidy může dráždit(5).

Inhibiční farmakoterapie

V posledních dvaceti letech se dosáhlo několikanásobného snížení mortality akutní pankreatitidy zejména v důsledku celkového zlepšení intenzívní péče. Přesto se po desetiletí pozornost upírá k patogenezi onemocnění s cílem najít látku specificky blokující určité patogenní pochody. Je třeba již v úvodu zdůraznit, že znovu a znovu je počáteční optimismus po slibných výsledcích v experimentu vystřídán vystřízlivěním po nepřesvědčivých závěrech klinických kontrolovaných studií.

Proběhla řada pokusů k dosažení ovlivnění průběhu pankreatitidy inhibicí pankreatické sekrece. Nicméně ať již se jednalo o atropin, kalcitonin, somatostatin nebo oktreotid, glukagon, fluorouracil nebo antagonisty H2-receptorů, výsledky pečlivěji naplánovaných studií byly vždy zklamáním.

Cytostatika cykloheximid, 5-azacytidin a 5-fluouracil byla vyzkoušena v několika experimentálních studiích a zaznamenán byl jejich pozitivní efekt při podávání v průběhu nebo bezprostředně po indukci akutní pankreatitidy. Několik nekontrolovaných klinických pokusů prokázalo slibné účinky 5-fluorouracilu, nicméně kontrolovaná studie tyto přísliby nepotvrdila již proto, že výběr nemocných nevhodně zahrnoval i nemocné s lehkou pankreatitidou (a tedy nízkým výskytem komplikací a nízkou letalitou v kontrolní skupině)(6).

Dalším směrem bylo působení proti aktivovaným pankreatickým enzymům. Opět se vycházelo z patofyziologických úvah. První velmi krátká fáze patogeneze je charakteristická aktivací trypsinu a následně dalších pankreatických enzymů, které způsobují pankreatickou nekrózu a celkové zánětlivé a oběhové změny. Druhou fázi charakterizují infekční komplikace, zejména kontaminace pankreatické nekrózy. Podání antiproteáz o širokém spektru protienzymového působení a malé molekulární váze zabraňuje v experimentu působení kathepsinu B na zymogenní granula, snižuje aktivitu trypsinu a zmírňuje histologické známky pankreatitidy. Kromě aktivace enzymů ovlivňují antiproteázy příznivě i plicní permeabilitu a sekvestraci granulocytů stejně jako leukocytózu. Přesto se podávání inhibitorů proteáz, jako aprotininu, kamostatu, nafamostatu, sepimostatu, gabexat-mesilátu, inhibitorů fosfolipázy či čerstvé plazmy, ukázalo ve většině klinických studiích neúspěšné(7).

Samostatnou zmínku zasluhuje zejména gabexat-mesilát. Gabexat-mesilát je širokospektrá syntetická antiproteáza o nízké molekulární váze umožňující volnou difúzi do parenchymu i intersticia. V italské studii srovnávající gabexat-mesilát s aprotininem byl rozdíl v časných komplikacích 20 % vs. 45 % (p < 0, 005), v nutnosti operace 11 % vs. 25 % (p < 0,05) ve prospěch gabexat- -mesilátu podávaného v dávce 3 g denně po 7 dnů. Ve skupině léčené gabexat-mesilátem byla také nižší letalita, i když rozdíl nedosáhl statistické významnosti. Německá studie s podobným dávkováním naopak změny ve srovnání s placebem neprokázala. Obě studie s dalšími několika menšími analyzoval Messori a zjistil, že podávání gabexat-mesilátu snížilo výskyt komplikací o 30 % a nutnost operovat o 40 %, aniž by se změnila letalita(8).

V žádném případě ovšem nelze případ gabexat-mesilát považovat za uzavřený. Jednou z příčin, proč jsou léky podobného druhu účinné pouze v experimentu, je jejich nevyhnutelně opožděná aplikace v klinické praxi. To prokázala multicentrická studie, kdy gabexat-mesilát podávaný před a 12 hodin po ERCP zredukoval výskyt pankreatitidy komplikující ERCP o 75 % (2 vs. 8 %)(9) .

Kamostat (syn. FOYPAN, FOY-305) byl studován pouze na zvířatech, kde vykazoval pozitivní efekt, pokud byl podán před nebo bezprostředně po indukci pankreatitidy. Nízkomolekulární nafamostat-mesilát (syn. FUT-175) vyniká nejvyšší pronikavostí do pankreatu. Vedle účinné inhibice proteáz blokuje též enterokinázu, ale přes značný teoretický potenciál zlepšil průběh experimentální pankreatitidy pouze při profylaktické aplikaci. Příslibem se zdály být inhibitory elastáz, které se zkoumaly také v laboratoři interního oddělení fakultní polikliniky na Karlově náměstí (Frič, P., Slabý, J.)(10). Experimentální studie však potvrdily jejich účinnost jen při profylaktickém a velmi časném podávání. Inhibitory fosfolipázy byly vyzkoušeny i v jedné klinické studii.Výborných výsledků dosáhla studie, ve které se u těžké pankreatitidy podávalo antibiotikum v kombinaci s antiproteázami v intraarteriální infúzi. Letalita klesla z 43,8 % ve skupině s antiproteázami podávanými intravenózně na 13,6 % při intraarteriálním podávání a dále na 6,7 % při společné intraarteriální aplikaci s antibiotiky(11).

V posledních letech upoutal pozornost a vzbudil naděje antagonista faktoru aktivujícího krevní destičky (platelet activating factor – PAF) lexipafant.

PAF je fosfolipidový mediátor, která zasahuje do širokého spektra fyziologických a patologických dějů. PAF se tvoří v různých typech buněk a tkání a působí v součinnosti s dalšími cytokiny jako TNF-a, IL-1 a IL-6. Jsou dvě cesty syntézy PAF. Jedna je tzv. remodelující, uskutečňující se pomocí fosfolipázy A2, která odštěpuje PAF z membránových lipidů a je významná u alergických reakcí a zánětlivých pochodů. Druhou je syntéza de novo, která se uplatňuje za fyziologických podmínek.

Postupně bylo syntetizováno několik tříd antagonistů PAF s terapeutickým potenciálem, který vyniká zejména absencí vedlejších účinků. Za fyziologických podmínek se PAF podílí na regulaci hemostázy, krevního tlaku a reprodukce, ale jeho intenzívní výzkum je stimulován zapojením do patogenních pochodů astmatu, ischémie, alergie, pankreatitidy a orgánového selhání. PAF způsobuje in vitro aktivaci trombocytů, polymorfonukleárů, monocytů a makrofágů a in vivo hypotenzi, zvýšenou cévní permeabilitu, snížený srdeční výdej, bronchokonstrikci a adherenci leukocytů k endoteliím. Hlavním patobiologickým principem PAF je ovšem migrace polymorfonukleárů z postkapilárních venul do intersticia orgánů (plíce, ledviny, myokard a játra), kde pak uvolňují ve velkém množství látky poškozující okolní tkáň, jako jsou proteolytické enzymy, volné kyslíkové radikály, kathepsin B, elastáza a další. Potlačení tohoto procesu dává oprávněnou naději zredukovat projevy SIRS, snížit závažnost onemocnění a zabránit vzniku orgánových komplikací.

Již v roce 1986 se prokázalo, že buňky pankreatu mohou tvořit PAF a v roce 1989 se podařilo jeho aplikací do a. pancreatoduodenalis králíka pankreatitidu vyvolat. Důsledkem byla řada pokusů na různých experimentálních modelech shodně vypovídajících o příznivém efektu antagonistů PAF na průběh, cirkulaci, plicní komplikace a patomorfologii akutní experimentální pankreatitidy. Následovaly klinické studie s lexipafantem, antagonistou s několikanásobně větší afinitou k receptorům, než vykazuje nativní anti-PAF.

V posledních pěti letech bylo publikováno několik klinických studií. Kingsnorth zkoumal lexipafant podávaný po 3 dny v prospektivní randomizované dvojitě slepé studii u 83 nemocných. Z 12 nemocných s těžkou pankreatitidou (APACHE II > 8) a orgánovým selháním se do 72 hodin v léčené skupině zotavilo 7, zatímco v placebové skupině pouze 2 z 11 nemocných (p = 0,041). Ze zkoumaných laboratorních parametrů zaznamenal signifikantní pokles v léčené skupině IL-8(12).

McKay zorganizoval multicentrickou studii v 11 nemocnicích u 50 nemocných, přičemž lexipafant se podával po 7 dnů v kontinuální infúzi. Výsledkem bylo statisticky významné snížení skóre orgánových selhání v léčené skupině ve srovnání s placebem. Práci lze vytknout metodické nedostatky obvyklé pro multicentrické studie – autoři se nezmiňují například o nutriční a ionotropní podpoře a není tedy jasné, zda zásady všeobecné intenzívní péče byly na jednotlivých pracovištích shodné(13). Optimismus rázně ukončily výsledky multicentrické studie o 1518 nemocných na více než 20 pracovištích. Pozitivní účinek lexipafantu se neprokázal a výrobce další vývoj ukončil(14).

Smyslem podávání somatostatinu a oktreotidu je dosáhnout inhibice intracelulární sekrece pankreatických enzymů a ovlivnit tak časnou fázi patogeneze pankreatitidy. Oktreotid je syntetický analog somatostatinu složený z osmi aminokyselin, který v dávce 300mg/denně významně snižuje bazální i stimulovanou pankreatickou sekreci. Jeho výhodou ve srovnání se somatostatinem je delší biologický poločas, který spolu s vyšší účinností umožňuje subkutánní aplikaci. Oktreotid se podává v léčbě endokrinně aktivních tumorů a akromegalie. Celkem 4 randomizované studie prokázaly pozitivní účinek oktreotidu podávaného perioperačně u elektivních operací pankreatu na vznik pooperačních komplikací (fistula, pankreatitida). Nevýhodným působením oktreotidu může být podle některých autorů zhoršení perfúze splanchnické oblasti, naopak jiní popisují příznivý efekt na reperfúzní poškození. Některé údaje také nasvědčují, že na rozdíl od somatostatinu zvyšuje oktreotid tonus Oddiho svěrače, ale oba potenciálně negativní účinky nebyly u humánní akutní pankreatitidy prokázány. Somatostatin a oktreotid byly vyzkoušeny v mnoha experimentálních studiích s kontraverzními výsledky patrně proto, že u zvířat se akutní pankreatitida od počátku projevuje výrazným poklesem sekrece. Na rozdíl od zvířat je však u lidí v počáteční fázi akutní pankreatitidy zevní sekrece pankreatu zachována.

První klinická studie se somatostatinem byla provedena již v roce 1980 a výsledky u 14 nemocných byly zhodnoceny jako dobré. Následovala řada dalších studií a posléze i jejich metaanalýza, podle které byla průměrná letalita v placebových skupinách 14 %, zatímco při podávání somatostatinu pouze 6,2 %. Studie ovšem obsahovaly malé počty nemocných a jejich výsledky stejně jako výsledek metaanalýzy tak postrádají statistickou relevantnost.

Uhl v precizní studii porovnával u středně těžké a těžké pankreatitidy oktreotid ve dvou dávkách (100 mg a 200 mg 3krát denně) s placebem. Jedním z kritérií bylo zahájení léčby do 4 dnů od prvních příznaků, přičemž oktreotid se podával po 7 dnů. Studie se zúčastnilo 31 centrum a zařazeni byli 302 nemocní. Letalita v jednotlivých skupinách byla 16 % (placebo), 15 % (oktreotid 100mg), a 12 % (oktreotid 200 mg) a tyto rozdíly nebyly statisticky významné. U tří čtvrtin nemocných se objevily nové komplikace (70,9 vs. 75,5 vs. 72,3 %). Podobně nebyl rozdíl v době trvání bolesti (6 vs. 6 vs. 7 dnů) a střední době hospitalizace (32,5 vs. 27,6 vs. 30,5 dnů). V podskupině se zahájením léčby do 48 hodin byl 181 nemocný. Letalita v jednotlivých skupinách dosáhla 17,5 %, 15,3% a 8,5 %, ale ani tento rozdíl nebyl statisticky významný. Jediným výsledkem pozitivně ovlivněným oktreotidem byl výskyt nově vzniklých komplikací; doba bolesti a celková doba hospitalizace však léčbou ovlivněny nebyly(15).

Přehled studií se somatostatinem a oktreotidem lze uzavřít v tom smyslu, že přesvědčivý důkaz jejich všeobecné prospěšnosti v léčbě akutní pankreatitidy nebyl podán.

Obecně se akceptuje jejich pozitivní efekt v prevenci hyperamylazémie a pankreatitidy po ERCP a komplikací po operacích pankreatu. Některé pozitivní výsledky v podskupině nemocných léčených do 48 hodin od prvních příznaků v Uhlově studii opět naznačují zásadní problém: v klinické praxi nelze vždy zajistit dostatečně včasnou léčbu, aby se mohly pozitivně uplatnit látky s předpokládaným účinkem v časné fázi akutní pankreatitidy. Stejně jako ostatní inhibiční léky, ani somatostatin a oktreotid standard Gastroenterologické společnosti Velké Británie v léčbě akutní pankreatitidy nedoporučuje.

Peritoneální laváž

Pokud platí Begerův axiom, že jedním z faktorů ovlivňujících průběh akutní pankreatitidy jsou toxické metabolity v pankreatickém ascitu, je snaha o jejich eliminaci plně na místě. Jako u ostatních metod byly výsledky studií na zvířatech povzbudivé. Podobně i první klinické studie prokázaly u nemocných s těžkou akutní pankreatitidou dramatické zlepšení oběhové a respirační insuficience, které ovšem nebylo potvrzeno v dalších kontrolovaných studiích. Nicméně britská multicentrická studie naznačila, že peritoneální laváž může být u mladších nemocných a při časné aplikaci přínosem(16).

Neuzavřena zůstává standardizace složení laváže, kde se zvažuje přínos antiproteáz, jako jsou aprotinin, gabexat-mesilát, nafamostat, či antibiotik a délky laváže. Přes uvedené nejasnosti jsou střediska, kde je laváž u nemocných s těžkou pankreatitidou a pankreatickým ascitem rutinním terapeutickým postupem(17).

Hemofiltrace

Smyslem hemofiltrace je redukce cirkulujících toxinů. Hemofiltrací by se měla dosáhnout eliminace mediátorů do molekulární váhy mezi 30 000 a 50 000. Dosud byly publikovány tři klinické sestavy o malých počtech nemocných, které jsou inkonkluzívní(18).

Výměna plazmy

Metoda je založena na stejné úvaze jako hemofiltrace. Odebráním vlastní plazmy by se mělo redukovat množství cirkulujících mediátorů, zatímco dodání čerstvé plazmy by mělo zvýšit přirozené stabilizační působky. První kontrolovaná studie na psech byla provedena v roce 1985 s velmi přesvědčivým výsledkem a podobně vyzněla pilotní studie u 11 nemocných s kalkulovanou 80% letalitou (zemřel pouze 1). I další zprávy potvrdily příznivá očekávání, avšak kontrolovaná klinická studie dosud nebyla publikována(19).

Modulace zánětlivých procesů

Přes průkazné protizánětlivé působení neovlivnil fenylbutazon průběh experimentální pankreatitidy ani při profylaktickém podávání. Indometacin snížil letalitu u experimentální pankreatitidy při podání před a krátce po její indukci. V jedné klinické kontrolované studii zredukoval bolest, přičemž vliv na mortalitu a komplikace nebyl zkoumán(20) .

Při pokrocích v patogenezi i laboratorní metodologii se objevují další a další látky potenciálně schopné zasáhnout do patogeneze zánětlivých pochodů. V úvahu připadají inhibitory TNF-a, IL-1, IL-6 a endotoxinu, ale většina studií nepřesáhla rámec preklinického experimentu a s ohledem na komplikovanou patofyziologii a další skutečnosti je na místě jen velmi opatrný optimismus.

Za zmínku stojí fakt, že řada stěžejních prací zabývajících se inhibiční léčbou akutní pankreatitidy (s výjimkou somatostatinu, lexipafantu, gabexat-mesilátu a některých antagonistů recentně objevených cytokinů) není nejnovějšího data.

V současné době chybí důkazy opodstatňující uvedení jakéhokoliv z popsaných inhibičních postupů do klinické praxe. Je třeba ovšem přiznat, že v některých zemích k inhibiční léčbě přistupují vstřícněji a například v Japonsku se antiproteázy podávají u většiny nemocných(21).

6. Antibiotická profylaxe u akutní nekrotizující pankreatitidy

Význam antibiotické léčby je dán skutečností, že přibližně polovina nemocných s nekrotizující pankreatitidou umírá na komplikace infikované pankreatické nekrózy. Úvahy o uplatnění antibiotické léčby nutně musí vyplývat ze znalostí patogeneze infekce u akutní pankreatitidy. Zde jen shrneme, že zatímco vývoj pankreatické nekrózy je prakticky vždy velmi rychlý, riziko její infekce se zvyšuje s časem a je nejvyšší s odstupem několika týdnů od počátku onemocnění. Podle řady studií, z nichž na prvním místě je třeba jmenovat práci Begera, je zjevné, že baktérie kolonizující pankreatickou nekrózu jsou baktériemi střevního lumen. Ve studiích z osmdesátých a počátku devadesátých let převládaly v infekci pankreatu gram-negativní mikroby, podle posledních údajů se však zdá, že pod selekčním tlakem antibiotické profylaxe převažují gram-pozitivní koky a kandidóza, a naskýtá se otázka, zda změnu bakteriální infekce neprovází změna průběhu onemocnění jako takového.

Přestože cesta baktérií do pankreatické nekrózy může být teoreticky hematogenní, lymfogenní nebo přestupem ze žlučových cest, víme dnes, že k infekci dochází přímým šířením přes střevní stěnu – tzv. bakteriální translokací.

Je řada studií, které se zabývají různými aspekty antibiotické léčby(22).

Zkoumala se zejména kinetika jednotlivých farmak za podmínek akutní pankreatitidy a od čtyřicátých let byly publikovány studie o celkem 31 antibiotiku. Považovalo se za samozřejmé, že vedle účinnosti proti předpokládaným patogenům je klíčovou vlastností, podmiňující úspěch antibiotické léčby, jejich schopnost koncentrovat se v pankreatu. Zkoumal se proto průnik antibiotik do pankreatu na zvířecích modelech i u člověka ve vzorcích pankreatické tkáně a v pankreatickém sekretu získaném u člověka například odběry při ERCP nebo ze sekretu píštělí, a to jak za fyziologických podmínek, tak při akutní pankreatitidě. Zde je nutné podotknout, že nízká koncentrace v pankreatickém sekretu neznamená nutně nízkou koncentraci v pankreatické tkáni.

Za mezník se považuje práce Büchlera, který zkoumal koncentraci jednotlivých antibiotik v pankreatickém resekátu ve srovnání s koncentrací v séru. Rozdělil je do tří skupin na:

1. antibiotika, jejichž koncentrace a tudíž předpokládaná terapeutická účinnost je zcela nedostatečná (metilmicin, tobramycin), 2. antibiotika, kde jsou předpoklady k účinku na některé kmeny baktérií (mezlocilin, piperacilin, ceftizoxim, ceforaxim) a dále 3. na antibiotika, která dosahují v pankreatu hladiny dostatečné k eliminaci většiny předpokládaných kmenů (cipro-, ofloxacin, imipenem). Faktor účinnosti definoval třemi parametry: 1. typem a frekvencí baktérií infikujících pankreatickou nekrózu, 2. tkáňovou koncentrací antibiotik, a 3. procentem inhibovaných bakteriálních kmenů při minimální antibiotické inhibiční koncentraci. Určitým problémem je nehomogenita souboru nemocných, který zahrnuje vedle akutní a chronické pankreatitidy také karcinom (Tab. 1)(23) .

Sami jsme se zabývali průnikem antibiotik do pankreatu u akutní experimentální pankreatitidy krys. Zjistili jsme vysokou schopnost penetrace do pankreatu u cefoperazonu, který následoval ofloxacin, dále piperacilin, amoxicilin-klavulanová kyselina a konečně amikacin, a dále snad překvapivě to, že schopnost penetrovat do pankreatu je relativně málo ovlivněna nekrotizujícím zánětem(24).

V prvních klinických kontrolovaných studiích se podával ampicilin bez průkazu snížení letality v léčených skupinách. Tyto výsledky vedly k odmítnutí paušální antibiotické profylaxe, jejímž jediným důsledkem byla selekce rezistentních kmenů. Pozdější námitky se týkaly metodiky studií, které zahrnovaly všechny nemocné s akutní pankreatitidou bez ohledu na její tíži. Dnes víme, že u takto koncipovaných studií není možné stanovit relevantní cíle studie a výsledky jsou nutně nehodnotitelné(25).

Ho z pracoviště Freye provedl retrospektivní rozbor vlastních klinických zkušeností. V letech 1982–1989, kdy se antibiotika nepodávala, dosáhl výskyt pankreatické infekce 76 % a letalita 16 %, po zavedení různých antibiotických kombinací obojí pokleslo na 45 %, resp. 7 %, a po paušální protokolované aplikaci imipenemu následoval pokles obou parametrů na 27, resp. 5 %. Jedná se ovšem o retrospektivní studii a je nutné zvažovat, nakolik se změnily jiné terapeutické postupy, v první řadě intenzívní péče, indikace k ERCP a k chirurgické léčbě(26).

Pederzoli se inspiroval Büchlerovými výsledky a podával v multicentrické randomizované studii imipenem. Neprokázal ovlivnění vzniku multiorgánového selhání, letality a nutnosti operovat. V léčené skupině byl statisticky významný menší výskyt sepse jak pankreatogenního, tak nepankreatogenního původu (*). Výsledky mohly být ovlivněny různým přístupem k chirurgické léčbě na různých chirurgických pracovištích a dále tím, že jen dva ze 16 nemocných s nekrózou pankreatu větší než 50 % pankreatu byli randomizováni do kontrolní skupiny, čímž léčená skupina nutně zahrnovala těžší nemocné(27).

Delcensiere podával v kontrolované studii ceftazidin, amikacin a metronidazol. Proti kontrolní skupině zaznamenal pokles v letalitě (1 ku 3) a statisticky významný pokles ve výskytu infekčních komplikací (0 vs. 58 %), studie je ovšem poněkud znehodnocena malým počtem (celkem 23) nemocných a nedefinovanou tíží pankreatitidy, předností je naopak homogenita etiologie (pouze alkoholická pankreatitida)(28).

Z řady důvodů je pozoruhodná kontrolovaná randomizovaná finská studie, do které byli zařazeni nemocní s těžkou alkoholickou pankreatitidou (CRP nad 120 mg/l a nekróza pankreatu podle CT). V léčené skupině se podával cefuroxim, v kontrolní skupině se přidávala (a stejně tak v léčené měnila) antibiotika při pozitivní hemokultuře či septických komplikacích (rezistentních na cefuroxim). Mezi oběma skupinami byl statisticky významný rozdíl (*) v letalitě (1 ku 7), průměrném počtu komplikací na jednoho nemocného (1 ku 1,8), výskytu uroinfekce (6 ku 17) a pobytu na jednotce intenzívní péče (13 vs. 24 dnů po věkové adjustaci). V léčené skupině se ovšem měnila antibiotika u 20 nemocných průměrně po 9 dnech, zatímco v kontrolní se nasazovala průměrně po 6 dnech u 23 nemocných. Cefuroxim byl vybrán, protože na daném oddělení je účinný proti většině kmenů E. coli a St. aureus. Jedná se o cefalosporin druhé generace o středně širokém spektru a s pouze průměrnou schopností penetrovat do pankreatu. Studie obsahuje další pozoruhodnosti, jako vysoký výskyt uroinfekce a St. epidermidis jako nejčastější patogen. Autoři soudí, že přínos časné antibiotické léčby u nekrotizující pankreatitidy je průkazný. Schopnost penetrace do pankreatu nehraje zcela zásadní roli stejně jako maximálně široké spektrum, vhodnější je začít s antibiotikem účinným jen proti předpokládaným nejčastějším patogenům a změnit je za účinnější režim (například imipenem s antimykotiky) tehdy, když si to vyžádá infekční komplikace s příslušným mikrobiologickým nálezem (Tab. 2)(29).

Konečně v poměrně recentní kontrolované studii Schwarz podával ofloxacin s imipenemem a prokázal snížení skóre APACHE II v léčené skupině. Studie ovšem zahrnuje pouze 26 nemocných, pozoruhodností jsou punkce pankreatu prováděné pětkrát po dvou dnech(30).

Vždy je nutné pozorně sledovat práce z bernského pracoviště vedeného Büchlerem. V roce 1999 podávali imipenem u 74 nemocných s těžkou pankreatitidou. K infekci pankreatické nekrózy došlo u 37 % nemocných, z kultur bylo ovšem 84 % gram-pozitivních a jen 40 % gram-negativních. Načasování operace se oddálilo na průměrný 26. den od přijetí. Důležitou informací této studie je, že ani imipenem nezabrání infekci pankreatu u vysokého procenta nemocných. Proti studiím z osmdesátých let ovšem převažují gram-pozitivní baktérie. Je možné, že účinné antibiotikum infekci pankreatické nekrózy oddálí a umožní tak operovat v příznivějších podmínkách (letalita jen 8 %)(31).

Velmi zajímavou studii, zabývající se podáváním antibiotik v režimu selektivní střevní dekontaminace, publikoval Luiten z Holandska. V léčené skupině 50 z celkem 102 nemocných podával orálně a rektálně kolistin s norfloxacinem a amfotericinem B v kombinaci s intravenózním cefotaximem až po dosažení sterilních výtěrů z dutiny ústní i rekta. Autoři dosáhli statisticky významné snížení letality (22 % vs. 35 %), pankreatické infekce (18 % vs. 38 %) a počtu všech operačních revizí na jednoho nemocného (0,9 vs. 3,1) ve prospěch léčené skupiny. Režim dekontaminace byl ukončen, jakmile byl nemocný extubován, mobilizován a byla mu podávána perorální výživa (průměrně za 7,4 dnů). Zůstává otázkou, nakolik se na příznivých výsledcích podílela selektivní dekontaminace a nakolik intravenózní aplikace antibiotik(32).

I na tomto místě je nutné zmínit studii Takedy, který podával imipenem a nafamostat trojím způsobem: 1. obojí intravenózně, 2. nafamostat intraarteriálně, imipenem intravenózně a 3. oba léky intraarteriálně. Letalita v jednotlivých skupinách byla 43,8 %, 13,6 % a 6,7 %. Nejednalo se ovšem o randomizovanou studii, jednotlivé skupiny byly relativně málo početné a nesrovnatelné – nemocní v první skupině byli přijati po 8–13 dnech pobytu v jiných nemocnicích, zatímco nemocní ze skupin II a III v intervalu do 7 dnů od počátku onemocnění(11).

Metoda našla následovníky i u nás: Myšák a Štembera z Mostu podávají u nekrotizující pankreatitidy rutinně intraarteriálně meronem.

Sami jsme se zabývali (a zabýváme) problematikou antibiotické léčby akutní pankreatitidy ve třech studiích. V retrospektivní studii zahrnující čtyři pražské kliniky jsme analyzovali dokumentaci o 560 nemocných z let 1992–1996. Letalita bez ohledu na tíži dosáhla 8,9 %, antibiotika se podávala prakticky paušálně a nejužívanější byly metronidazol, cefazolin, ampicilin, gentamicin, cefalotin a cefuroxim(33).

V recentně publikované prospektivní kontrolované studii jsme podávali u těžké pankreatitidy ciprofloxacin s metronidazolem. Zařadili jsme celkem 63 nemocné a poměrně malá letalita (15,2%) relativizuje užití tohoto tradičního kritéria jako primárního hodnocení účinnosti léčby v budoucnu. U celkem 18 (60 %) nemocných z kontrolní skupiny bylo nutné nasadit antibiotikum průměrně 4 dny od počátku hospitalizace(34). Mezi oběma skupinami nebyly statisticky významné rozdíly ani v letalitě, ani ve vzniku infekčních komplikací. Studii jsme dále modifikovali. Ciprofloxacin s metronidazolem jsme zaměnili za meropenem a zpřísnili jsme kritéria tíže pankreatitidy. Do této extenze jsme zařadili celkem 40 nemocných, ale významný přínos antibiotické léčby jsme opět neprokázali.

Jaké závěry z výše uvedených studií plynou?

Metaanalýza studií publikovaných v renomovaných časopisech demonstruje přínos antibiotické profylaxe, toto hodnocení se však změní, pokud se podaří v zahraničí uveřejnit naše výsledky. V tuto chvíli existují dva protichůdné názory. Odborníci ovlivnění Büchlerem profylaktické podávání antibiotik doporučují, opačné vyhraněné stanovisko hájí glasgowská skupina, která antibiotika indikuje pouze jako léčbu prokázaných infekčních komplikací. Je třeba si uvědomit, že u jiných akutních stavů se v současné době až na specifické situace antibiotická profylaxe nedoporučuje přesto, že i zde jsou následné infekční komplikace běžné. Po vlastních zkušenostech jsme dospěli k názoru, že takto strukturované studie vlastně nic prokázat nemohou. Jediným relevantním kritériem je mortalita, a to při jejich hodnotě mezi 10–20 % znamená, že její reálný statisticky významný pokles by vyžadoval studie o počtu více set probandů. Vzhledem k tomu, že výsledky jsou i tak pochybné, nelze čekat zájem výrobců antibiotik a tak se takováto studie patrně neuskuteční. Každopádně profylaktické podání antibiotik si nelze dovolit odmítnout, pokud dosavadní metaanalýzy hovoří v jeho prospěch. Domníváme se ovšem, že antibiotika lze podat až po provedení CT s průkazem pankreatické nekrózy. Antibiotická léčba se ve většině studií podávala po dobu 14 dnů. V případě příznivého průběhu ji poté lze ukončit, jinak je vhodné ji přizpůsobit klinické odezvě a mikrobiologickým vyšetřením a pokračovat až do příznivého obratu. Při CT nálezu bez pankreatických a peripankreatických nekróz či kolekcí tekutin lze antibiotika vysadit dříve.

7. Endoskopická retrográdní chopangiopankreatografie (ERCP) a laparoskopická cholecystektomie u akutní biliární pankreatitidy

Jedná se o jedno z nejdiskutovanějších pankreatologických témat posledního desetiletí. Retrospektivně zpracované soubory naznačovaly jednoznačně přínos ERCP a papilosfinkterotomie, po analýze závěrů čtyř prospektivních studií a zavedení laparoskopické cholecystektomie je přístup většiny odborníků zřetelně rezervovaný.

Endoskopický a laparoskopický přístup k léčbě akutní biliární pankreatitidy lze sjednotit do tohoto univerzálního algoritmu: U nemocného s akutní biliární pankreatitidou se musí zvažovat celkový stav, tíže onemocnění, další komplikace a známky přítomnosti konkrementů ve žlučových cestách. U lehké pankreatitidy bez zvýšeného rizika a známek biliární obstrukce je nejracionálnějším opatřením laparoskopická cholecystektomie. U nemocných se známkami biliární obstrukce je stále nejstandardnějším postupem časná ERCP následovaná v případě pozitivního nálezu endoskopickou léčbou, u ikteru a cholangitidy s urgentním urychlením. Laparoskopická cholecystektomie (pokud je únosná) následuje bez zbytečného odkladu nejlépe během téže hospitalizace. V ostatních případech se vychází z dispozic a zkušeností jednotlivých pracovišť(35, 36).

8. Chirurgická léčba akutní pankreatitidy

Přístup k intervenční léčbě akutní pankreatitidy se od počátku dvacátého století několikrát zásadně změnil. Oproti extenzívním výkonům vyvinuli v osmdesátých letech koncepci „debridement“ – odstranění pouze nekrotické tkáně – Beger a Bradley, kteří vycházeli ze znalostí průběhu i patofyziologie onemocnění.

Průběh těžké akutní pankreatitidy charakterizují dvě fáze, které jsou provázeny dvěma vrcholy letality. Časnou fázi charakterizuje toxicko/hypovolemický stav a k úmrtí dochází v důsledku šoku. Druhou pozdní fázi charakterizují místní i systémové projevy infikované pankreatické nekrózy. Prognózu ovlivňují tři faktory: 1. rozsah pankreatické a peripankreatické nekrózy, 2. její infekce, 3. toxické metabolity pankreatického ascitu, jehož analýza odhalila přítomnost aktivovaných pankreatických enzymů amylázy, lipázy, trypsinu, elastázy, fosfolipázy A2 a biologicky aktivních mediátorů a toxinů jako např. bradykinin, kininogen, degradační produkty komplementu, interleukiny, endotoxin a další. K infekci pankreatické nekrózy dochází u 30–70 % nemocných s pravděpodobností úměrnou jejímu rozsahu postupně u jednotlivých nemocných v průběhu prvního až čtvrtého týdne.

Indikacemi k chirurgické léčbě obecně jsou nejasná diagnóza (dnes minimálně), infikovaná nekróza a komplikace.

Způsob chirurgické intervence vychází z následujících předpokladů:

1. Důsledky poškození pankreatu lze zvrátit vyjmutím poškozené části pankreatu, což vede k přerušení permanentního zánětlivého procesu.

2. Nekrotizující pankreatitidu a celkové projevy zánětu lze ovlivnit drenáží kolekce tekutiny, která je trvalým zdrojem aktivovaných pankreatických enzymů, zánětlivých mediátorů a pochybně definovaných toxinů.

3. Intenzívní péče je adekvátním opatřením, dokud se pankreatická nekróza neinfikuje. Poté je nezbytně nutná chirurgická léčba, jejímiž základními principy jsou účinná drenáž a odstranění infikované a devitalizované tkáně s maximální snahou ušetřit zdravou pankreatickou tkáň.

Tradičně se udává, že absolutní indikací k chirurgické léčbě je zjištění infikované nekrózy. Časná operace v průběhu prvního týdne je indikována jen při fulminantním průběhu s multiorgánovým selháním neodpovídajícím na intenzívní konzervativní léčbu. Měla by ovšem být maximální snaha převést každého nemocného nejméně do druhého týdne onemocnění, kdy se při postupné demarkaci nekrózy naděje na úspěšnou chirurgickou léčbu zvyšuje. Je otázkou, jak postupovat při fulminantním průběhu, pakliže se infekce pankreatické nekrózy neprokáže. Výsledky retrospektivních přehledů nejsou v těchto případech uspokojivým vodítkem a kontrolované studie neexistují.

Již spíše historický význam má při překotném vývoji analýza výsledků ulmské chirurgické kliniky: V letech 1982 a 1996 se operace pro sterilní a infikovanou nekrózu prováděla průměrně 5,3, resp. 17,1 dne od počátku onemocnění. Podle recentní publikace Begerova žáka Büchlera z bernské chirurgické kliniky byla průměrná doba operace pro infikovanou nekrózu až 26,7 dne od počátku onemocnění(37)!

Všeobecně se akceptuje, že absolutní indikací k radikální chirurgické léčbě je průkaz infikované pankreatické nekrózy. Pokud jde o léčbu nekrózy sterilní, názory se různí, v současné době však převládá vyčkávací stanovisko.

Vedle chirurgické léčby infikované pankreatické nekrózy se tedy objevují stále častěji informace o alternativních možnostech – perkutánní či endoskopické drenáži. Léčba u konkrétního nemocného vždy musí vycházet vedle analýzy klinické situace z místních možností a zkušeností s bezpodmínečným akcentem na týmovou spolupráci(38, 39).

1. MALFERTHEINER, P., BŰCHLER, MW. Clinical symptoms and signs and diagnostic requirements in acute pancreatitis. In BEGER, HG., BŰCHLER, MW. (Eds), Acute Pancreatitis. Berlin : Springer Verlag, 1987, p. 103–109.

2. HUCH, K., SCHMIDT, J., SCHRATT, W., et al. Hyperoncotic dextran and systemic aprotinin in necrotizing rodent pancreatitis. Scand J Gastroenterol, 1995, 30, p. 812–816.

3. IMRIE, VW. Staging and early nasoenteral feeding in acute pancreatitis. Pancreatic Disease. State of the Art and Future Aspects of Research. Berlin : Springer Verlag, 1999, p. 55–65.

4. BREIVIK, H., HOGSTROM, H., NIEMI, G., et al. Safe and effective postoperative pain management programmes. Bailliere s Clinical Anaesthesiology, 1995, 9, p. 423–460.

5. NIEDERAU, C., SCHULZ, HU. Current conservative treatment of acute pancreatitis: Evidence from animal and human studies. Hepato-Gastroenterol, 1993, 40, p. 338–349.

6. SAARIO, IA. 5-fluorouracil in the treatment of acute pancreatitis. Am J Surg, 1983, 145, p. 349–352.

7. SCHMID, S., UHL, W., BÜCHLER, MW. Protease-antiprotease interactions and the rationale for therapeutic protease inhibitors. Scand J Gastroenterol, 1996, 31, Suppl. 219, p. 47–50.

8. MESSORI, A., RAMPAZZO, R., SCROCCARO, G., et al. Effectiveness of gabexate-mesilate in acute pancreatitis. A metaanalysis. 1995, 40, p. 734–740.

9. CAVALLINI, G., TITTOBELLO, A., FRULLONI, L., et al. Gabexate for the prevention of pancreatic damage related to endoscopic retrograde cholangiopancreatography. N Engl J Med, 1996, 335, p. 919–924.

10. FRIČ, P., SLABÝ, J., KASAFÍREK, F., et al. Effective peritoneal therapy of acute pancreatitis in the rat with glutaryl-trialanin-ethylamide: a novel inhibitor of pancreatic elastase. Gut, 1992, 33, p. 701–706.

11. TAKEDA, K., MATSUMO, S., SUNAMURA, M., et al. Continuous regional arterial infusion of protease inhibitor and antibiotics in acute necrotizing pancreatitis. Am J Surg, 1996, 171, p. 394–398.

12. KINGSNORTH, AN., GALLOWAZ, SW., FORMELA, LJ. Randomized, double-blind phase II trial of Lexipafant, a platelet-activating factor antagonist, in human acute pancreatitis. Br J Surg, 1995, 82, p. 1414–1420.

13. MCKAY, CJ., CURRAN, F., SHARPLES, J., et al. Prospective placebo-controlled randomized trial of Lexipafant in predicted severe acute pancreatitis. Br J Surg, 1997, 84, p. 1239–1243.

14. LARVIN, M. A double blind, randomised controlled multi-centre trial of Lixipafant in acute pancreatitis. Pancreas, 2001, 23, A448.

15. UHL, W., BŰCHLER, MW., MALFERTHEINER, P., et al. A randomized, double-blind, multicenter trial of octreotide in moderate to severe acute pancreatitis. Gut, 1999, 45, p. 97–104.

16. MAYER, AD., MCMAHON, MJ., CORFIELD AP. Controlled clinical trial of peritoneal lavage for the treatment of severe acute pancreatitis. N Engl J Med, 1985, 312, p. 399–404.

17. IMRIE, CW. Peritoneal lavage in severe acute pancreatitis. Br J Surg, 1985, 72, p. 677–673.

18. KLAR, E. Hemodilution and hemofiltration in severe acute pancreatitis. Acute Pancreatitis. In BÜCHLER, MW., UHL, W., FRIESS, H., MALFERTHEINER, P. (Eds), Novel Concepts in Biology and Therapy. Berlin : Blackwell Science, 1999, p. 423–428.

19. MANN, S., AGHA, A., MANN, U., et al. Therapeutic plasma exchange in severe acute pancreatitis. Pancreatic Disease.In JOHNSON, CD., IMRIE, CW. (Eds), Towards the Year 2000. London : Springer Verlag, 1999, p. 25–30.

20. EBBEHOJ, N., FRIIS, J., SVENDESN, LB., et al. Indomethacin treatment of acute pancreatitis: a controlled double-blind trial. Scand J Gastroenterol, 1985, 20, p. 798–800.

21. OTSUKI, M., MATSUNO, S., SHIMOSAGAWA, T., et al. International symposium: Mechanism of pancreatitis – between bedside and laboratory. Pancreas, 2002, 24, p. 391–407.

22. BARIE, PS. A critical review of antibiotic prophylaxis in severe acute pancreatitis. Am J Surg, 1996, 172 (Suppl. 6A), p. 38S–43S.

23. BÜCHLER, MW., MALFERTHEINER, P., FRIESS, H., et al. Human pancreatic tissue concentration of bactericidal antibiotics. Gastroenterology, 1992, 103, p. 1902–1908.

24. ŠPIČÁK, J., MARTÍNEK, J., ZÁVADA, F., et al. Penetration of antibiotics into the pancreas in rats: an effect of acute necrotizing pancreatitis. Scand J Gastroenterol, 1999, 34, p. 92–97.

25. FINCH, WT., SAWYERS, JL., SCHENKER, SA. A prospective study to determine the efficacy of antibiotics in acute pancretitis. Ann Surg, 1976, 183, p. 667–672.

26. HO, HS., FREY, CF. The role of antibiotic prophylaxis in severe acute pancreatitis. Arch Surg, 1997, 132, p. 487–493.

27. PEDERZOLI, P., BASSI, C., VESENTINI, S., et al. A randomized multicenter clinical trial of antibiotic prophylaxis of septic complications in acute necrotizing pancreatitis with imipenem. Surg Gynecol Obstet, 1993, 176, p. 480–483.

28. DELCENSIERE, R., YZET, T., DUCROIX, JP. Prophylactic antibiotics in treatment of severe acute alcoholic pancreatitis. Pancreas, 1996, 13, p. 190–195.

29. SAINIO, A., KEMPAINEN, E., PUOLAKKAINEN, P., et al. Early antibiotic treatment in acute necrotising pancreatitis. Lancet, 1995, 346, p. 663–667.

30. SCHWARZ, M., INSENMANN, R., MAYER, H., et al. Antibiotic use in necrotizing pancreatitis. Results of a controlled study. Dtsch Med Wochenschr, 1997, 122, p. 356–361.

31. MAI, G., GLOOR, B., UHL, W., et al. Routine antibiotic prophylaxis in necrotizing pancreatitis increased gram-positive infectious. Digestion, 1999, 60, p. 389.

32. LUITEN, EJT., HOP, WCJ., LANJE, JF., et al. A controlled clinical trial of selective decontamination for the treatment of severe acute pancreatitis. Ann Surg, 1995, 222, p. 57–65.

33. ŠPIČÁK, J., HUBACZOVÁ, M., KOSTKA, R., et al. Acute pancreatitis in Prague: the course and mortality. J Physiol Pharmacol, 1998, 49 (Suppl. 2), p. 155–160.

34. ŠPIČÁK, J., HUBACZOVÁ, M., ANTOŠ, F., et al. Antibiotika v léčbě akutní pankreatitidy – poučení z randomizované multicentrické prospektivní studie. Slov Gastroenterol Hepatol, 2002, 56, s. 183–189.

35. United Kingdom guidelines for the management of acute pancreatitis. Gut, 1998, 42 (Suppl. 2), p. 1–13.

36. FRAKES, JT. Acute biliary pancreatitis: When ERCP is needed? ASGE Clinical Update, 1999, 7, p. 1–4.

37. MAI, G., UHL, W., MÜLLER, CH, BÜCHLER, MW. The „conservative“ surgical management of severe acute pancreatitis: the Bernese approach. Acute Pancreatitis. In BÜCHLER, MW., UHL, W., FRIESS, H., MALFERTHEINER, P. (Eds), Novel Concepts in Biology and Therapy. Berlin : Blackwell Science, 1999, p. 475–485.

38. SCHOENBERG, MH., RAU, B., BEGER, HG. Necrosectomy and close irrigation for necrotizing pancreatitis. Acute Pancreatitis. In BÜCHLER, MW., UHL, W., FRIESS, H., MALFERTHEINER, P. (Eds), Novel Concepts in Biology and Therapy. Berlin : Blackwell Science, 1999, p. 449–458.

39. BARON, TH., MORGAN, DE. Interventional strategies in pancreatic necrosis. Acute pancreatitis. In BÜCHLER, MW., UHL, W., FRIESS, H., MALFERTHEINER, P. (Eds), Novel Concepts in Biology and Therapy. Berlin : Blackwell Science, 1999, p. 432–439.

e-mail: julius.spicak@medicon.cz

Literatura