Klíčová slova
nosohltan • nazofaryngeální karcinom • spinocelulární karcinom • nediferencovaný karcinom • lymfoepiteliom • lymfadenopatie • EBV • hlavový nerv • radioterapie
Karcinomy nosohltanu (NPC - nasopharyngeal carcinoma) vznikají z epitelové výstelky nosohltanu a představují převážnou většinu případů maligních nádorů této oblasti. V lékařství zaujímají oblast, ve které díky intenzívnímu výzkumu proběhlo v posledních desetiletích mnoho změn jak v oblasti terapie, tak i v rámci odhalování etiopatogeneze. Je s nimi spojeno nebezpečí pozdního záchytu, které spočívá v nespecifických klinických příznacích, v tendenci k časnému metastazování a také v minimálních zkušenostech s maligními nádory nosohltanu, které jsou dány jejich poměrně nízkým výskytem v České republice (mnohaletý průměr je 0,5/ 100 000).
V rámci Evropy se relativně vysoká incidence nazofaryngeálních karcinomů udává ve Francii (výskyt 0,5/ 100 000 u mladší populace ve věku 1540 let roste až do incidence 2/100 000 pro věk 40-75 let(1)), což by do jisté míry mohlo být vysvětlitelné vysokou mírou přistěhovalectví z epidemiologicky zatížených zemí. Lze polemizovat, zda se i u nás - spolu se zvyšujícím se procentem imigrantů - budeme v budoucnosti s tímto onemocněním setkávat častěji.
Nazofaryngeální karcinomy jsou ve srovnání s ostatními spinocelulárními karcinomy hlavy a krku charakterizovány odlišnou etiologií, neboť u nich nebyla prokázána typická souvislost s abúzem nikotinu a alkoholismem. Rozdílné jsou i epidemiologické charakteristiky, kdy nalézáme maximum výskytu v mladších věkových skupinách a specifické geografické rozložení. Z etiopatogenetického hlediska je zajímavostí prokázaný onkovirový vliv a vztah k některým genetickým faktorům.
Problematika nazofaryngeálních nádorů se dotýká mnoha lékařských specializací. Vzhledem k rozmanitosti symptomatologie zasahuje diagnostika nejen do oboru otorinolaryngologie a zobrazovacích metod, ale i neurologie či oftalmologie. Z terapeutického pohledu zaujímá hlavní místo radioterapie s chemoterapií, případně doplněná chirurgickým zákrokem. V neposlední řadě zde má slovo také imunologie s řadou studií zaměřených nejen na oblast diagnostiky, stanovení prognózy a sledování onemocnění, ale i na využití nových metod léčby či na vývoj vakcíny. Studie nazofaryngeálních karcinomů v doméně genetiky byly vždy spojovány s tématem etiopatogeneze, v posledních letech se však věnují i výzkumu genové terapie.
Epidemiologie
Specifické geografické rozložení nazofaryngeálních karcinomů je výsledkem interakce mnoha etiologických faktorů, kde hrají svoji roli vlivy genetiky, prostředí, diety a virové infekce. Pro některé země je typický endemický výskyt.
V celosvětovém měřítku lze orientačně rozlišit 3 oblasti podle četnosti výskytu(2, 3, 4): 1. s vysokou incidencí (15-50/100 000): jižní Čína (zvláště Kanton), 2. se středně vysokou incidencí (3-12/ 100 000): Tchaj-wan, Vietnam, Thajsko, Malajsie, Filipíny, Karibik, Středozemí, severní Afrika, Aljaška, Grónsko, 3. s nízkou incidencí (0,5-2/100 000): Evropa, USA.
Co se týče věkové distribuce, nazofaryngeální karcinomy postihují ve srovnání s ostatními karcinomy hlavy a krku relativně mladší jedince s mediánem výskytu v 50 letech. V nezanedbatelné míře postihují i populaci dětí a dospívajících, mezi nimiž je nejvyšší incidence zaznamenána v rozmezí 10-20 let věku. Obecně je výskyt u mužů 2-3krát častější než u žen.(5) Na epidemiologické rozložení těchto karcinomů má svůj specifický vliv histologická charakteristika. V mladé populaci signifikantně převládají nediferencované typy(6), což posouvá vrchol incidence v endemicky zatížených oblastech do nižšího věku (v Súdánu se jedná dokonce o nejčastější malignitu dětského věku) ve srovnání s oblastmi nízkého výskytu NPC, kde epidemiologii ovlivňují více i diferencované formy. V Evropě a v USA se udává poměrné zastoupení diferencovaného keratinizujícího karcinomu kolem 20 % ze všech NPC.(2)
Etiopatogeneze
Etiopatogeneze nazofaryngeálních karcinomů se považuje za multifaktoriální proces, ve kterém byl prokázán vliv následujících faktorů:
1. Genetické faktory. Vysoké riziko nazofaryngeálních karcinomů je spojeno se specifickými haplotypy HLA (human leukocyte antigen), především HLA A2, B sin2, Bw46, B17 aj.(4, 5) Výskyt rizikových typů HLA má vazbu na určitá etnika. V souvislosti s NPC probíhají cytogenetické studie chromosomů, které již identifikovaly mnohé delece a amplifikace. Podobně jako u jiných nádorů i zde je prokázána možnost indukce maligní transformace buňky následkem inaktivace tumorsupresorových genů. Silný vliv genetického hereditárního faktoru podporuje pozorování, že po emigraci čínské populace z epidemiologicky zatížených oblastí do oblastí nízkého výskytu (USA, Kanada) přetrvává zvýšené riziko vzniku NPC i v dalších generacích ve srovnání s okolní bílou populací.(5, 6) Toto riziko je však již menší než v původní oblasti, kde se předpokládá synergistický účinek dalších faktorů kancerogeneze.
2. Infekce virem Ebsteina-Barrové (EBV). EBV patří mezi herpetické viry a jako onkovirus je součástí etiopatogeneze nediferencovaných nazofaryngeálních karcinomů, některých typů lymfomů a jiných maligních nádorů. Vztah NPC k EBV je podložen nálezy virového genomu v nádorových buňkách i sérologickými důkazy.(2) U nediferencovaných forem je velmi často zjišťován vysoký titr IgA a IgG proti EBV indukovaným membránovým antigenům VCA (viral capsid antigen) a EA (early antigen) (Tab. 1).
U diferencované formy NPC tyto hladiny protilátek nalezeny nebyly. Přestože je EBV promořenost naší populace poměrně vysoká, ke vzniku nádorů s touto infekcí spojovaných dochází jen u malého procenta, což podporuje teorii o nutnosti přítomnosti dalších synergisticky působících kofaktorů při mnohastupňovém procesu maligní transformace buňky. Genom EBV obsahuje latentní geny, které při aktivaci v nádorových buňkách kódují expresi EBER (EBV-encoded RNA) a proteinů, jako je EBNA1 (Ebstein-Barr nuclear antigen 1), LMP (latent infectionassociated membrane protein) 1 a 2 či BARF1 (BamHI A open reading frame 1), které přispívají k udržení fenotypu maligních buněk.(4, 7)
Uvést lze protein LMP1, aktivující NF-kB p50/p50 (nuclear factor-kappaB p50 homodimer) a stimulující expresi EGFR (epidermal growth factor receptor) a COX2 (cyclooxygenase 2) či protein EBNA1, aktivující expresi antiapoptotického genu Bcl-X.(4) Popsání výše uvedených antigenů má svůj výstup i pro klinickou praxi, neboť některé z nich jsou do budoucnosti slibné jak pro diagnostické a screeningové, tak i pro terapeutické účely. Příkladem je LMP2, který se vzhledem k častosti výskytu u těchto karcinomů stal cílovou strukturou pro vývoj vakcinace či nových metod imunoterapie, anebo EBNA1, který našel uplatnění při výzkumu genové terapie.
3. Faktory prostředí a diety. Byla prokázána souvislost mezi výskytem NPC a vyšší konzumací solených sušených ryb, což lze vysvětlit karcinogenním účinkem v nich obsažených nitrosaminů. Tento faktor byl vypozorován zejména v Číně.(2, 3, 8) Některé zdroje uvádí v souvislosti se vznikem NPC i možný vliv dalších faktorů, jako jsou polycyklické uhlovodíky, chronická paranazální infekce, malhygiena aj.(6) V oblasti severní Afriky se dokonce studují možné kancerogenní účinky některých druhů koření či živočišných tuků.(9) Interakce genetických faktorů, EBV infekce a vlivů prostředí v etiopatogenezi nazofaryngeálních karcinomů zůstávají stále předmětem mnoha studií.
Anatomie nosohltanu
Nosohltan představuje kraniální část hltanu. Ventrálně komunikuje prostřednictvím choan s dutinou nosní. Kaudálně navazuje na orofarynx, spodní stěna je při polykání tvořena měkkým patrem. Horní stěna nebo-li klenba přímo sousedí se sfenoidálními siny a volně přechází v zadní stěnu, kterou tvoří klivus a těla prvních 2 obratlů. Na laterální stěně mediodorzálně od ústí Eustachovy trubice vytváří chrupavka elevaci nazývanou torus tubarius, za níž se nachází fossa Rosenmülleri. Dorzálně nosohltan sousedí s retrofaryngeálním prostorem, laterálně s parafaryngeálním prostorem.
Sliznice nosohltanu obsahuje tkáň epitelovou, lymfatickou i žlázovou. V dětství zde převládá řasinkový respirační epitel, který je podél zadní stěny postupně transformován metaplazií v epitel vrstevnatý dlaždicový. Mezi těmito 2 typy epitelu můžeme nalézt tzv. epitel přechodný, který dostal svůj název podle podobnosti s epitelem urologického traktu. Přechody epitelů nacházíme především ve fossa Rosenmülleri, která je z toho důvodu nejčastějším místem vzniku NPC, nachází se zde jak přechodný epitel, tak i lymfoepitel.(2) Kromě fossa Rosenmülleri se karcinomy objevují již s nižší incidencí i v dalších lokalizacích nosohltanu, raritně byl na naší klinice dokonce zaznamenán případ NPC diagnostikovaného přímo ze sluchové trubice při klinicky negativním nálezu v nosohltanu.
Nosohltan má bohatou lymfatickou drenáž, která přechází volně přes střední čáru, metastatické postižení lymfatických uzlin nalézáme v oblasti retrofaryngeální (Rouvi`erova uzlina), horní jugulární a submastoideální i v oblasti kolem m. digastricus. V pokročilejším stadiu metastatické postižení postupuje do lymfatických uzlin nižších etáží krku.
Klinické příznaky
Nazofaryngeální karcinomy vycházejí převážně z peritubární oblasti (fossa Rosenmülleri), proto se často jako první objevují otologické příznaky. Pacienty k lékaři přivádí nejčastěji unilaterální hypakuze, která někdy bývá doprovázena tinitem. Mohou udávat pocit zalehnutí ucha až otalgii.
U mnoha pacientů jsou zaznamenávány i rinologické příznaky, které vznikají v případě primárního vzniku karcinomu v perichoanální oblasti či v následku prorůstání sem. Projevují se pocitem jednostranného zhoršeného dýchání či smrkání nosem, pocitem cizího tělesa v retronazální oblasti, uzavřenou rinolalií, zápachem z nosu, patologickým jednostranným výtokem z nosu (často s purulentní nebo sangvinolentní příměsí), případně recidivujícími epistaxemi.
Bolesti v krku se objevují přibližně v 15 % a bývají způsobeny nádorovým postižením stěny orofaryngu.(10) Některé z výše uvedených příznaků mohou být vzhledem ke svojí nespecifitě zaměněny s běžným zánětlivým onemocněním a jsou podceňovány jak samotnými pacienty, tak i lékaři, což vede ke stanovení správné diagnózy až v pokročilých stadiích (Obr. 1). Na suspektní nádorovou etiologii by měla upozornit nejen chronicita, ale také jednostrannost potíží a příznaky spojené s krvácením. Skutečností je, že v mnoha případech se diagnóza stanoví až na základě vzniku krční lymfadenopatie. Klinicky prokazatelné metastatické postižení cervikálních lymfatických uzlin se v době primární diagnostiky podle mnoha zdrojů udává až u 80 % případů.
Nejčastějším příznakem bývá výskyt tumorózního infiltrátu v horní třetině krku. Lymfatický systém obou stran nosohltanu je volně propojen, proto se nádorová lymfadenopatie vyskytuje běžně i oboustranně. Pozdější nález metastáz v nižších oblastech krku je spojen se špatnou prognózou onemocnění.(11) Výjimkou není nález metastatického postižení krčních lymfatických uzlin bez zjevného klinického či radiologického nálezu v nosohltanu, jedná se o případy tzv. kryptogenních karcinomů nazofaryngu, které pro svoji mikroskopickou velikost nejsou zobrazovacími metodami zachytitelné. K takovému časnému regionálnímu metastazování mají tendenci nediferencované typy NPC.(2)
Při invazi tumoru do endokrania či baze lební se objevuje cefalgie a příznaky z postižení hlavových nervů. Incidence postižení hlavových nervů se při primárním záchytu NPC udává ve 20-25 % a u některých pacientů se klinicky jedná dokonce o příznaky jediné. U karcinomu nazofaryngu může v závislosti na stadiu onemocnění dojít k postižení jakéhokoliv hlavového nervu, v praxi se nejčastěji setkáváme s postižením nervus trigeminus (neuralgie, hypestézie/anestézie obličeje) a nervus abducens (diplopie). Následkem invaze do pterygoidních svalů nebo poškozením trigeminální motorické větve vzniká trismus.
Vzdálené metastázy postihují především kosti, plíce, játra a mediastinum. Incidence vzdálených metastáz se při záchytu NPC udává kolem 5 %.(5) Ze všech zmiňovaných symptomů se v době primární diagnózy NPC nejčastěji vyskytuje krční lymfadenopatie a poruchy sluchu.(7) Pro lékařskou praxi je třeba znovu zdůraznit obezřetnost, neboť karcinomy nosohltanu bývají velmi často zachyceny až v lokoregionálně pokročilém stadiu. Opakovaně jsou zaznamenávány případy, kdy se při pouhém minimálním klinickém nálezu v nosohltanu vyskytuje poměrně rozsáhlé metastatické postižení krčních lymfatických uzlin a někdy v případě infiltrativního prorůstání bazí lební již i příznaky z postižení hlavových nervů.
Propagace primárního tumoru
Obecně lze způsoby růstu maligních náotorinolaryngologie dorů nosohltanu rozdělit na exofytické, ulcerativní a intraepiteliální. Predilekční směry růstu a invazivity do okolních tkání závisí i na histologickém typu maligního nádoru (např. lymfomy vs. NPC). NPC je charakteristický osteolytickou schopností a tendencí propagace do nitrolebí. Jak již bylo zmíněno výše, NPC s sebou nese riziko tzv. fenoménu ledovce, kdy při infiltrativním směru růstu poměrně malý nádor za ústím tuby nebo ve fossa Rosenmülleri infiltruje a destruuje několikanásobný objem spodiny a může dosahovat za hranice nosohltanu.(2) NPC se mohou šířit všemi směry. Šíření směrem kaudálním do orofaryngu či ventrálním do nosních dutin je však vzácné, spíše mají tendenci se šířit laterálně a kraniálně. V závislosti na směru invaze do intrakrania či baze lební se objevují rozmanité neuropatie hlavových nervů (Tab. 2), které se seskupují ve specifické syndromy (Tab. 3).
Ventrokraniální šíření vede k invazi tumoru do sfenoidálního sinu, tureckého sedla, lamina cribrosa a endokrania. Příznaky z nitrolební hypertenze jsou charakterizovány těžkou cefaleou, opakovaným zvracením, změnami na očním pozadí, dále se mohou objevit poruchy inteligence, paměti či charakteru osobnosti (předrážděnost apod.). Tumor svým šířením do přední jámy lební způsobuje poruchu prvních hlavových nervů (I, II).
Do střední jámy lební mají maligní nádory nosohltanu tendenci prorůstat laterokraniálním směrem především performovanými cestami přes foramen lacerum (nacházející se v anatomické blízkosti fossa Rosenmülleri), foramen ovale, foramen spinosum a canalis caroticus (Obr. 2), ale i přímou destrukcí kosti.(6)
Invaze se projeví nejrůznějšími příznaky v závislosti na postižení hlavových nervů II-VI (nejčastěji V a VI), objevuje se petrosfenoidální syndrom. Kompletní petrosfenoidální syndrom je charakterizován neuropatií hlavových nervů II-VI, mnohdy ale dochází k postižení pouze n. VI nebo n. V či jen určité větve n. V; v těchto případech se jedná o tzv. parciální petrosfenoidální syndrom.(19) N. V tvoří ganglion trigeminale (Gasseri), ležící na přední ploše pyramidy v přímém sousedství s foramen lacerum, proto tento nerv patří mezi první postižené. Pro své anatomické uložení blízko foramen lacerum bývá často zasažen také n. VI. (Obr. 3).
Pokud se tumor šíří dorzálně, je zasažen retrofaryngeální prostor, laterálně parafaryngeální prostor. Při prorůstání bazí lební může dojít k postižení IX., X. a XI. hlavového nervu, které společně vystupují z foramen jugulare. Syndrom foramen jugulare byl popsán Colletem a Vernetem. Pokud se navíc přidá i infiltrace oblasti canalis nervi hypoglossi, vzniká syndrom z postižení posledních 4 hlavových nervů, který byl popsán Colletem a podobně o něco později Sicardem. Dalším syndromem v této řadě je Villaretův, charakterizovaný paralýzou posledních 4 hlavových nervů a krčního sympatického plexu, postižení je v tomto případě lokalizováno o něco kaudálněji.(18, 19)
V retrostyloidní oblasti může kromě uvedených nervů dojít i k infiltraci vnitřní karotické artérie či vnitřní jugulární žíly (Obr. 4). Výše uvedené zasažení nervů a cév v oblasti baze lební bývá však mnohem častěji než invazí primárního tumoru způsobeno nádorovou lymfadenopatií. Infiltrát v oblasti foramen jugulare může navíc prorůstat i do zadní jámy lební.
Především tumory, které primárně vznikly v perichoanální oblasti, mají tendenci k ventrálnímu směru šíření do dutiny nosní. Následně mohou růst do maxilární dutiny, etmoidálních dutin, orbity apod.
Kaudální šíření je vzácné, tumor v těchto případech postihuje měkké patro a objevuje se v orofaryngu.
Klinické vyšetření
Jak již bylo zmíněno výše, nádory nosohltanu bývají ve většině případů zachyceny až v lokoregionálně pokročilém stadiu, tato skutečnost je dána nejen jejich tendencí k časnému regionálnímu metastazování, ale i dlouhým, často mnohaměsíčním intervalem mezi vznikem prvních příznaků a stanovením správné diagnózy.
1. Primární nádor by měl být vyšetřen nepřímou epifaryngoskopií nosohltanovým zrcátkem a přímou epifaryngoskopií rigidním endoskopem s biopsií klíšťkami pro histologickou verifikaci při patrné suspektní tumoriformní lézi v nosohltanu, ev. kyretáží nosohltanu v ostatních případech. Pro diagnostické potíže, které jsou spojeny s karcinomy nosohltanu, bývá doporučována kyretáž nosohltanu u každé krční nádorové lymfadenopatie při neznámém primárním ložisku i při negativním makroskopickém nálezu v nosohltanu.(9)
U časných lézí může být jediným příznakem primárního nádoru mírná plnost fossa Rosenmülleri nebo malá nerovnost v klenbě nosohltanu.(10) CT a MRI (s kontrastní látkou) upřesní rozsah nazofaryngeálního karcinomu a jeho vztah k bazi lební. MRI je citlivější než CT pro detekci primárního nádoru a rozsahu lokoregionální infiltrace včetně uzlinového postižení a perineurální extenze. CT je vhodnější pro identifikaci kostní eroze. V určitých případech lze doporučit provedení zobrazovacího vyšetření i při negativním endoskopickém nálezu v nosohltanu:
A) u několik týdnů trvající či recidivující sekretorické mediootitidy bez nálezu zjevného etiologického faktoru a nereagující na standardní léčbu;
B) u metastatické krční lymfadenopatie s neznámým primárním ložiskem při současném nálezu sekretu ve středouší, při opakovaném panendoskopickém vyšetření s negativním nálezem nebo v posledním případě při vyslovení suspekce na základě histologického vyšetření a lokalizace lymfadenopatie.(13)
2. Dále je třeba doplnit otoskopii a audiogram s tympanogramem. Při vyšetření nalézáme obraz chronické sekretorické mediootidity (vtažený bubínek bez reflexu, převodní hypakuze, na tympanogramu B křivka při sekretu ve středouší), které jsou následkem porušené funkce Eustachovy tuby.
3. Nezbytné je i vyšetření hlavových nervů.
4. Lokoregionální metastázy jsou vyšetřovány pomocí palpace, UZ, CT či MR. Lymfadenopatie na krku je dobře přístupná palpaci i UZ vyšetření, avšak u karcinomů nosohltanu bývají jako první metastaticky postiženy retrofaryngeální uzliny (Rouvi`ere) a horní hluboké krční uzliny(5), které jsou detekovatelné pouze pomocí CT a MR. Na tumorózní etiologii při lymfadenopatii ukazují některé obecné příznaky, jako jsou fixace uzlin k okolí, tužší konzistence, kulatý tvar uzlin či přítomnost centrálních nekróz.
Jak již bylo zmíněno výše, v diferenciální diagnostice tumorózní krční lymfadenopatie s primum ignotum je i při makroskopicky negativním klinickém nálezu v nosohltanu při vyslovení suspekce na NPC indikována kyretáž nosohltanu, pomocí které můžeme zachytit mikroskopické či submukózně skryté karcinomy. Punkce lymfadenopatie tenkou jehlou (FNA - fine-needle aspiration) představuje miniinvazívní, pacienta nezatěžující metodu prvního kontaktu, která poskytne orientační cytologické zhodnocení. Otevřené biopsie mají diagnostickou výtěžnost větší, na druhé straně v souvislosti s nimi a krčními metastázami existují studie udávající zhoršení přežití pacientů při předpokládaném zvýšení rizika diseminace onemocnění.
Přestože závěry těchto studií zůstávají v mnoha ohledech kontroverzní, jako účelnější a bezpečnější se jeví doporučení stanovení diagnózy NPC na základě primárně pečlivého ORL vyšetření (event. s FNA z krční lymfadenopatie), histologického vyšetření tkáně z nosohltanu a využití možnosti doplnění sérologického stanovení anti-EBV specifických protilátek.
5. Pro detekci vzdálených metastáz je nutno doplnit rentgenové vyšetření plic, UZ břicha se zaměřením na játra, popř. kostní scintigrafii a MR mozku. Scintigrafie skeletu a MR mozku bývají indikovány pouze v případě příznaků, které vedou k suspekci na metastatické postižení těchto oblastí.
6. Odběr krve na krevní obraz, biochemickou analýzu včetně jaterního funkčního vyšetření patří mezi standard.
7. Stomatologické ošetření a interní vyšetření před onkologickou terapií.
8. Sérologické stanovení protilátek proti EBV indukovaným membránovým antigenům má význam především při diagnostických rozpacích při skrytém (kryptogenním) primárním onemocnění(11): stanovují se IgG a IgA proti časnému antigenu EA (early intracellular antigen) a pozdnímu antigenu VCA (viral capsid antigen). Jejich hladiny jsou velmi často zvýšeny pouze v případech nediferencovaných typů NPC (Tab. 1).(14) Sledují se především IgA, pokud se hladiny protilátek po léčbě normalizují, nabízí se možnost využití těchto protilátek pro sledování dalšího vývoje onemocnění. Sérologická detekce specifických protilátek je zvažována i v rámci screeningových programů pro epidemiologicky zatížené oblasti. Možnost stanovení protilátek za účelem stanovení prognózy onemocnění je diskutabilní, neboť podle mnoha studií nebyly v tomto smyslu prokázány signifikantní závislosti.(5, 6)
Diferenciální diagnostika
Při nálezu tumoriformní léze v nosohltanu lze v diferenciální diagnóze zvažovat maligní nádory, benigní nádory (zvláště juvenilní angiofibrom), ale i adenoidní vegetaci, polyp, cystu, amyloid, fibromatózu či granulom. K verifikaci procesu se užívá biopsie či kyretáž nosohltanu (kontraindikováno při suspekci na angiofibrom pro riziko krvácivých komplikací). Z maligních nádorů se v oblasti nosohltanu mohou vyskytovat nejrůznější druhy vznikající z epitelu, lymfatické tkáně či pojivové tkáně. Jednoznačně nejčastější výskyt je udáván u spinocelulárních karcinomů. S již nižší incidencí se vyskytují lymfomy, adenokarcinomy, vzácně sarkomy aj. (Tab. 4).(6)
Histopatologická klasifikace
Nazofaryngeální karcinom vznikající z dlaždicového epitelu nosohltanu se může vyskytovat v různých variantách - od keratinizujících dobře diferencovaných až po anaplastické formy. Nejrozšířenější je klasifikace podle WHO, která NPC rozděluje do 3 histologických typů:
I - keratinizující spinocelulární karcinom,II - nekeratinizující spinocelulární karcinom, zahrnující varianty z přechodného epitelu,III - nediferencovaný karcinom, zahrnující anaplastický karcinom a lymfoepiteliální karcinom (lymfoepiteliom, Schmincke-Regaud), ale i varianty karcinomu z jasných buněk či vřetenobuněčné varianty. Je třeba důkladného histologického vyšetření, neboť nediferencovaný typ může být vzhledem ke svojí lymfocytární infiltraci mikroskopicky zaměnitelný s lymfomy.
V roce 1991 WHO revidovala stávající klasifikaci rozdělením NPC do 2 skupin: keratinizující spinocelulární karcinomy a nekeratinizující karcinomy (nekeratinizující jsou dále děleny na diferencované a nediferencované formy). Toto rozdělení NPC do 2 skupin bere v úvahu prognostické hledisko, kdy nekeratinizující karcinomy, ať již v diferencované nebo nediferencované formě, mají lepší prognózu než karcinomy keratinizující, které jsou charakterizovány nižší chemoradiosenzitivitou. Dále z etiologického hlediska se u nekeratinizujících karcinomů udává souvislost s infekcí EBV, která u variant keratinizujících prokázána nebyla.(6) (Tab. 5)
Nejčastějším typem NPC u mladých jedinců je typ III. Histologický typ má prognostický význam. Typ I, který představuje diferencovaný karcinom, má vyšší tendenci k místnímu růstu, menší tendenci k metastazování a je méně chemoa radiosenzitivní. Typy II a III, které jsou někdy souhrně označovány jako nediferencované karcinomy (UCNT - undifferentiated carcinoma of the nasopharyngeal type), často a rychle metastazují, avšak jejich výhodou je značná chemoa radiosenzitivita. S nediferencovanými typy je tedy v souvislosti s terapií spojeno dosažení vyššího procenta lokální kontroly než u keratinizujících forem.
TNM klasifikace
Do roku 1977 byly používány různé klasifikace. V asijských zemích byla doporučována klasifikace podle Hoa. Ta se dodnes v některých asijských zemích používá, přestože není zdaleka ideální (jako její přednost je udáván podrobný popis lokalizace klinicky postižených lymfatických uzlin). Od roku 1997 se v rámci Evropy rozšířila klasifikace UICC (Union International Contre le Cancer, Tab. 6, 7), v rámci USA klasifikace AJCC (American Joint Committee on Cancer).
Více než 80 % pacientů s NPC je zachyceno až ve stadiu lokoregionálně pokročilého onemocnění. Klinicky detekovatelné vzdálené metastázy jsou však v době primární diagnózy zjišťovány pouze u malého procenta nemocných (5 %). Nádory infiltrující parafaryngeální oblast jsou klasifikovány jako T2b a jsou již spojovány s vyšším rizikem terapeutického selhání. V souvislosti s regionálním metastatickým postižením je špatná prognóza zaznamenávána od N3, tedy při postižení supraklavikulární oblasti nebo lymfadenopatii nad 6 cm.
Léčba
U nazofaryngeálních karcinomů je výhodou jejich radioi chemosenzitivita, základ léčby proto tvoří radioterapie a chemoterapie s možností dosažení relativně dobrých léčebných výsledků i v pokročilých stadiích onemocnění. Standardně užívanou léčebnou modalitu první linie pro klinická stadia I-IIA představuje samotná radioterapie, pro stadia IIB-IVB na cisplatině založená chemoradioterapie s adjuvantní chemoterapií. Samotná chemoterapie je indikována pro stadia IVC.(17)
Z operačního hlediska jsou nádory nosohltanu špatně přístupné. Úloha chirurga v léčbě spočívá v doplnění krčních blokových disekcí u perzistujícího postižení krčních lymfatických uzlin po chemoradioterapii. Chirurgické odstranění perzistujícího či rekurentního onemocnění v nosohltanu se indikuje jen výjimečně, a sice u nádorů bez přítomné infiltrace baze lební či intrakrania při současné nemožnosti volby radiační terapie.(15) Vzhledem ke složitosti těchto operací a velkému riziku peri pooperačních komplikací by měly být voleny velmi uváženě a pouze na specializovaných pracovištích.
Hlavní léčebnou strategií u lokoregionálních NPC je vysokodávkovaná radioterapie na nosohltan a postižené lymfatické uzliny. Vzhledem k častému výskytu subklinických metastáz u těchto karcinomů se přežití pacientů výrazně zvyšuje současným profylaktickým ozářením i ostatních oblastí regionálních uzlin, tento postup patří mezi standard. Pro zvýšení lokální kontroly se v radioterapii s oblibou využívá stereotaktické teleradioterapie metodami 3DCRT (3-Dimensional Conformal Radiation Therapy) či IMRT (Intensity Modulated Radiation Therapy), jejichž principem je třídimenzionální zaměření pomocí CT nebo MR.(15) Zvyšuje se tak přesnost zacílení radiační dávky na postiženou oblast při současné minimalizaci nežádoucích účinků na okolní zdravé tkáně. U karcinomů nosohltanu v léčbě druhé linie lze kromě teleradioterapie volit i brachyradioterapii, její indikace je však omezena pouze na menší tumory nezasahující parafaryngeálně.
Nové metody terapie a vývoj vakcíny
V léčbě NPC se zkoumají možnosti využití imunoterapie. Zvyšující se znalosti o úloze EBV u nádorů by mohly vést k více specifické a efektivní léčbě biologickými imunomodulátory v kombinaci s konvenční onkologickou terapií. Cytotoxické T-lymfocyty (CTL) hrají velmi důležitou roli při kontrole EBV infekce. Je-li tato CTL zprostředkovaná kontrola snížena, jak tomu bývá u imunokompromitovaných nemocných (imunosupresivní terapie, vrozené imunodefekty, AIDS), objevuje se zvýšená tendence ke vzniku s EBV spojených lymfoproliferativních onemocnění.
Tento fakt dal podklad pro výzkum jak nové možnosti terapie, tak i vakcíny, založené na peptidem LMP2 indukované specifické CTL, která je zaměřena proti postiženým buňkám.(15) Vzhledem k předpokládané porušené imunoregulaci pacientů s NPC se zkouší i imunostimulace interferonem společně s chemoterapií. Několik studií prokázalo, že interferon beta může mít u EBV pozitivních NPC antiproliferativní účinek a přímou cytotoxickou aktivitu na nádorové buňky. K ověření účinku a možnosti využití anti-EBV T-lymfocytů, interferonu či dalších imunologických metod však bude třeba mnoha dalších studií.
Sleduje se i přínos inhibitorů receptoru pro epidermální růstový faktor, z nichž je do léčby karcinomů hlavy a krku zatím zaregistrována pouze monoklonální protilátka cetuximab. Pokračující výzkumy snad v budoucnosti více ukáží i na možnosti genové terapie. V této oblasti se diskutuje o adenovirech, replikujících se pouze v buňkách, exprimujících protein EBNA1 a nesoucích geny, které kódují proapoptotické proteiny. Intratumorální injekce těchto vektorů v kombinaci se zevním radiačním ozářením způsobila kompletní regresi tumoru v laboratorních podmínkách. Klinické využití těchto adenovirů má však i své limity, především ve smyslu nežádoucích účinků na jiné orgány při systémové distribuci.(4)
Dispenzarizace
Po dokončené léčbě pacient dochází k pravidelným ORL kontrolám, jejichž intervaly se postupně prodlužují. Doporučeno je i vyšetření krve na TSH (zvýšené TSH jako marker postiridační hypotyreózy se vyskytuje u 20-25 % pacientů, kterým byla ozařována oblast krku(16)). Vzhledem k nezanedbatelnému riziku vzniku submukózních recidiv nazofaryngeálních karcinomů, které nemusí být zachyceny při epifaryngoskopických kontrolách (Obr. 5), se doporučuje v určitém časovém odstupu provádět i CT vyšetření, a to zvláště u pacientů, kteří jsou po léčbě pokročilých stadií onemocnění.(13)
Prognóza, laboratorní markery a screening
Nazofaryngeální karcinom patří mezi několik málo onemocnění, u kterých může být dosaženo vyléčení i v pokročilém stadiu onemocnění. Prognóza závisí na rozsahu choroby, histologickém typu a samozřejmě i na zkušenostech lékařského týmu. Nízká stadia NPC jsou kurabilní pomocí radioterapie v průměru u 80-90 % pacientů. Pokročilejší nádory bez známek uzlinového postižení mají rovněž dobrou prognózu, udává se 50-70 % vyléčených. Špatná prognóza byla prokázána při přítomnosti nádorové infiltrace baze lební či intrakrania, velikosti krční lymfadenopatie nad 6 cm anebo metastatickém postižením supraklavikulární oblasti.
Na prognózu má vliv i histologický typ nádoru, neboť horší lokoregionální kontrola se v souvislosti s terapií udává u diferencovaného typu NPC. Pro nediferencované typy je ve stadiu výzkumu klinický přínos stanovení EBV-DNA. Pomocí PCR byla hladina volné EBV-DNA nalezena v krvi převážné většiny pacientů s těmito nádory (96 % vs. 7 % u kontrol), navíc byla nalezena přímá úměra mezi její výškou a pokročilostí onemocnění.(20) Při úspěšné terapii tato hladina klesá. Nabízí se proto možnost jejího využití nejen v rámci monitorování odpovědi během léčby, ale i pro časnou detekci recidiv onemocnění. Mluví se také o jejím potencionálním využití v rámci screeningových programů NPC v endemických oblastech. Jistou nevýhodou pro event. širší využití stanovování EBV-DNA v praxi je však podle našeho názoru náročná dostupnost PCR vyšetření.
Výzkumy probíhají i v rámci dalších potencionálních prognostických markerů, včetně jejich kombinací. Jak již bylo zmíněno v kapitole o diagnostice, přestože byly u nediferencovaných NPC zjištěny zvýšené hladiny protilátek proti EBV indukovaným antigenům, ve smyslu prediktivním u nich signifikantní závislosti prokázány nebyly. Jejich využití se nabízí spíše v rámci diagnostických rozpaků, zvažují se i pro screeningové programy. S NPC jsou spojeny také vyšší hladiny cytokeratinového markeru CYFRA21-1 v séru, další studie ukážou na jeho možný přínos v diagnostice či postterapeutickém sledování vývoje onemocnění. Velmi slibným se zdá imunologický test ADCC (antibody-dependent cellular cytotoxicity), detekující množství specifické protilátkové aktivity v séru.
Princip je založen na stanovení hladiny protilátek proti specifickému EBV indukovanému membránovému glykoproteinu (gp350). U pacientů, kteří v době diagnózy vykazují vysoké titry ADCC, bylo po terapii zaznamenáno signifikantně lepší přežití než při titrech nízkých. Stanovení ADCC u nediferencovaných typů NPC tedy může v době diagnózy odhalit jejich špatnou nebo naopak dobrou prognózu.(6) Budoucnost ukáže, zda-li tento test či jiné markery naleznou praktické využití ve smyslu individualizace terapie, kdy by mohl být při horších prognostických faktorech již v době stanovení diagnózy zvažován agresivnější způsob léčby.
Závěr
Mezinárodní spolupráce na poli výzkumu pomohla lépe porozumět etiopatogenezi nazofaryngeálních karcinomů. Během posledních 20 let se zlepšily informace o genetických, infekčních i dalších etiologických faktorech a byly odhaleny mechanismy, jak ovlivňují maligní transformaci buněk. Neuspokojivou skutečností stále zůstává, že následkem pozdní diagnostiky nádorů nosohltanu bývá terapie zahájena až v pokročilých stadiích. Léčebné výsledky se však v souvislosti s pokrokem v radioterapii a chemoterapii výrazně zlepšily. V této oblasti je velmi oceňována metoda zacílení radiačního záření pomocí trojrozměrných metod.
V oblasti imunologie probíhají rozmanité výzkumy, které ukážou na možnosti využití molekulárních markerů nejen v diagnostice, ale také v rámci individualizace terapie, sledování vývoje onemocnění během léčby a časného záchytu recidiv. Studie se zaměřují i na vývoj metod imunoterapie. Pro endemické oblasti se navíc ověřují screeningové markery a specifická vakcína. Multidisciplinární výzkum nazofaryngeálních karcinomů se snahou porozumět patogenetickým mechanismům souvisejícím s těmito nádory by mohl v budoucnosti přinést výsledky aplikovatelné i na další zhoubná onemocnění.
1MUDr. Jana Neuwirthováe-mail: j_neuwirthova@yahoo.com1prof. MUDr. Rom Kostřica, CSc.1MUDr. Jiří Hložek2MUDr. Zdeněk Mechl, CSc.1Masarykova univerzita v Brně, LF MU a FN u sv. Anny, Klinika otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku2Masarykova univerzita v Brně, LF MU a FN u sv. Anny, Oddělení klinické a radiační onkologie
*
Literatura
1. MÉNÉGOZ, F., MACÉ LESEC, J., RAMÉ, et al. Les cancers de la l`evre, de la cavité buccal et du pharynx en France: Incidence, mortalité et tendance (période 1975-1995). Bull Cancer, 2002, 89, p. 419-429.
2. ŠÍBL, O., et al. Zhoubné nádory nosohltanu. Brno, Institut pro další vzdělávání zdravotnických pracovníků, 1987, 65 s.
3. KERBOUA, E., BOUZID, K. Cancer du cavum. Oncologie Médical, CPMC, 2003, www.santemaghreb. com.
4. BUSSON, P., OOKA, T., CORBEX, M. Carcinomes nasopharyngés associés au virus d’Ebstein-Barr: De l’épidémiologie `a la therapeutique et au dépistage. M/S: médecine sciences, 2004, 20, 4, p. 453-457.
5. WIE, WI., SHAM, JST. Cancer of the nasopharynx. In MYERS, EN., et al. Cancer of the head and neck. 4th edition, Elseviere Science, 2003, p. 229-250.
6. NEEL, HB. II, SLAVIT, DH. Nasopharyngeal cancer. In BAILEY, BJ., et al. Head and Neck Surgery - Otolaryngology. Philadelphia : JB Lippincott Company, 1993, 2, p. 1257-1273.
7. BUCHSCHACHER, GL. Jr, WONG-STAAL, F. Etiology of cancer: viruses. In DEVITA, VT. Jr., HELLMAN, S., ROSENBERG, SA., et al. Cancer: principles & practice of oncology. 7th Edition, Philadelphia: Lippincot Williams & Wilkins, 2005, 1, p. 180-181.
8. FONG, YY. Carcinogenic nitrosamines in Cantonese salt dried fish. Lancet, 1971, 2, p. 1024-1029.
9. LAOUAMRI, S., HAMDI-CHERIF, M., SEKFALI, N., et al. Facteurs de risque alimentaires du carcinome du nasopharynx dans la région de Sétif (Algerie). Rev Epidemiol Sante Publique, 2001, 49, p. 145-156.
10. SIDRANSKY, D. Cancer of the head and neck. In DEVITA, VT. Jr, HELLMAN, S., ROSENBERG, SA., et al. Cancer: principles & practice of oncology. 7th edition, Philadelphia : Lippincot Williams & Wilkins, 2005, 1, p. 710-713.
11. SHAM, JST., CHOY, D, CHOI, PHK. Nasopharyngeal carcinoma: The significance of neck node involvement in relation to the pattern of distant failure. Br Radiol, 1990, 63, p. 108-113.
12. SHAM, JST., CHEUNG, YK., CHOY, D., et al. Cranial nerve involvement and base of skull erosion in nasopharyngeal carcinoma. Cancer, 1991, 68, p. 422426.
13. ČELAKOVSKÝ, P., et al. Přínos zobrazovacích metod pro diagnostiku nádorů nosohltanu. Otorinolaryngologie a foniatrie. 2001, 50, s. 109-115.
14. NEEL, HB. III., PEARSON, GR., TAYLOR, WF. Antibodies to Ebstein-Barr virus in patients with nasopharyngeal carcinoma and in comparison groups. Ann Otol Rhinol Laryngol, 1984, 93, p. 477.
15. CHAN, ATC., TEO, PML., JOHNSON, PJ. Nasopharyngeal carcinoma. Annals of Oncology, 2002, 13, p. 1007-1015.
16. POSNER, MR., ERVIN, TJ., MILLER, D., et al. Incidence of hypothyroidism following multimodality treatment of advanced squamous-cell cancer of the head and neck. Laryngoscope, 1984, 94, p. 451-454.
17. FORASTIERE, AA., et al. Head and neck cancers. In NCCN: Practice Guidelines in Oncology. National Comprehensive Cancer Network, 2006, www.nccn.org. 18. NEUMANN, HH., et al. Differential diagnosis in otorinolaryngology. New York : Thieme Medical Publishers, 1993, p. 48-51.
19. CANUYT, G., et al. Les maladies du pharynx. Paris : Masson et Cie, 1936, p. 651-703.
20. LO, YMD., CHAN, LYS., LO, KW., et al. Quantitative analysis of cell-free Epstein-Barr virus DNA in plasma of patients with nasopharyngeal carcinoma. Cancer Res, 1999, 59, p. 1188-1191.
**