Kombinovaná léčba více než dvěma antihypertenzívy se týká nejméně 20 % pacientů s arteriální hypertenzí. Doporučení k léčbě dvěma preparáty jsou poměrně podrobně zpracována v posledních doporučených postupech, přesto se v poslední době odborná veřejnost přiklání na základě dostupné evidence k upřednostnění kombinace blokátoru RAAS a blokátoru kalciového kanálu před jinými kombinacemi. Trojkombinační léčba vyplývá z úvodní dvojkombinace s důrazem na zařazení adekvátně dávkované diuretické léčby. U pacientů, jimž trojkombinace nestačí, hovoříme o rezistentní hypertenzi, a zde je třeba pečlivého ověření diagnózy, vyloučení potenciálně reverzibilní příčiny, ověření spolupráce pacienta a pečlivý výběr čtvrtého léku do kombinace.
KLÍČOVÁ SLOVA
rezistentní hypertenze • trojkombinace • fixní kombinace • zdánlivě rezistentní hypertenze • pseudorezistentní hypertenze • hypertenze bílého pláště • adherence • klinická netečnost
SUMMARY
Kocianova, E. When a two-drug combination is not enough to treat hypertension… Combined treatment using more than two antihypertensives is used in at least 20% patients with arterial hypertension. Recommendations for treatment with two drugs are included
in quite extensive detail in the latest recommended procedures, although lately the expert community leans towards preferring a combination of RAAS blocker and calcium channel blocker to other possible combinations, based on available evidence. A triple combination treatment is based on the initial double combination, with the addition of adequately dosed diuretic. Patients for whom triple combination is insufficient suffer from resistant hypertension and in those cases, a careful evaluation of their diagnosis in necessary, in order to rule out a potentially reversible cause for this, it is necessary to verify their compliance with the treatment and, if necessary, to carefully pick a fourth drug into the combination.
KEY WORDS
resistant hypertension • triple combination • fixed combination • seemingly resistant hypertension • pseudoresistant hypertension • white coat hypertension • adherence • clinical inertia
POTŘEBA KOMBINOVANÉ LÉČBY
Před zamyšlením nad postavením kombinační léčby v roce 2016 je třeba uvážit, jak vysoká je prevalence hypertenze v celosvětové a potažmo i v české populaci (40 %) a jak malému procentu pacientů postačuje terapie jediným preparátem (25 %). Podle dostupných údajů potřebuje více než dvě antihypertenzíva každý pátý pacient, což je v přepočtu na českou hypertenzní populaci přibližně 700 000 pacientů.(1, 2) Data z velkých světových registrů ukazují, že i v populaci užívající dvě antihypertenzíva je procento pacientů dosahujících cílového krevního tlaku překvapivě nízké (40 %), navíc v registrech nelze rozpoznat pacienty s maskovaně dekompenzovanou hypertenzí, jejíž prevalence je v léčené populaci 31 %.(3) Současná doporučení Evropské kardiologické společnosti (ESC) i jiných světových odborných společností již fakt vysoké potřeby kombinované léčby zohledňují i při iniciaci antihypertenzní léčby, je doporučeno začít léčbu některou z dvojkombinací podle revidovaného hexagramu u všech pacientů převyšujících vstupně cílové hodnoty krevního tlaku o více než 20 mm tlaku systolického nebo 10 mm diastolického či u pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem.(4) Výběr lékové kombinace je přísně individuální, přičemž cílem je vybrat lékovou kombinaci ideální pro konkrétního pacienta z hlediska jeho věku, rizik a přidružených onemocnění, podepřenou evidencí, pokud možno metabolicky neutrální, a především dobře snášenou, protože léčba hypertenze je doživotní. Doporučené kombinace dvou antihypertenzív se považují za ekvivalentně účinné, v potenci kardiovaskulární ochrany se ale mohou lišit. Prozatím jedinou studií vedle studie ASCOT, která prokázala signifikantní superioritu jedné dvojkombinace oproti jiné na úrovni rovnocenného snížení krevního tlaku, je studie ACCOMPLISH, ve které probandi léčení kombinací inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) a blokátoru kalciového kanálu (BKK) měli o 21 % méně kardiovaskulárních příhod než pacienti léčení kombinací ACEI a diuretika. Na základě tohoto přímého srovnání dvojkombinace blokátoru RAAS s blokátorem kalciového kanálu a blokátoru RAAS s thiazidovým diuretikem je v současné době u pacientů bez komorbidit preferována první z uvedených dvojkombinací, zvláště u neobézních osob.(5)
TROJKOMBINACE
Léčba kombinací tří skupin antihypertenzív je stále oblíbenější a potřebnější strategie dosažení cílového krevního tlaku, ke které přistupujeme již při selhání nízce dávkovaných dvojkombinací. V těchto případech se považuje za účinnější využití třetího léku před navyšováním dávky léků již použitých. Zatímco léčbě dvojkombinací se poslední doporučení poměrně obsáhle věnují a k dispozici máme výše uvedenou oporu v evidenci, doporučení pro přidání třetího a dalšího antihypertenzíva jsou sporá. V případě neúčinnosti léčby dvojkombinací je v doporučeních ESC 2013 nejdůraznější radou použít trojkombinaci, v níž je jedním lékem diuretikum. Odborníky k tomu vede klinická zkušenost, že velká část pacientů, kteří nereagují na dobře zvolenou dvojkombinaci, může odpovědět na snížení intravaskulárního objemu. K doporučení konkrétních trojkombinací zatím evidence randomizovaných klinických zkoušek nedostačuje a je třeba se řídit zkušenostmi s dvojkombinacemi a monoterapií. Klinické zkušenosti jsou s kombinací blokátoru RAAS s blokátorem kalciového kanálu a thiazidovým diuretikem, která je univerzálně použitelná a má největší oporu v randomizovaných klinických zkouškách. Trojkombinaci blokátoru RAAS s thiazidovým diuretikem a betablokátorem naproti tomu využíváme spíše z důvodu specifických komorbidit, u kterých je betablokátor prospěšný (Obr. 1).
KOMBINACE A + C + D = INHIBITOR RAAS + BLOKÁTOR KALCIOVÉHO KANÁLU + DIURETIKUM THIAZIDOVÉHO TYPU
V posledních doporučeních NICE (The National Institute for Health and Care Excellence) z roku 2015 byl třetí krok kombinované léčby konkretizován na režim A + C + D, což znamená kombinaci inhibitoru RAAS (A), blokátoru kalciového kanálu (C) a diuretika (D). Všechny tři skupiny se společně účastní na vazodilataci a potenciaci natriurézy. Zatímco diuretika a blokátor kalciového kanálu tímto mechanismem spouští kontraregulační aktivaci sympatického systému, blokátory RAAS tuto nežádoucí reakci naopak brzdí. Stejně jako u dvojkombinace inhibitoru RAAS a BKK jsou méně časté otoky a nežádoucí účinky způsobené prekapilární vazodilatací jsou redukovány postkapilární vazodilatací způsobenou inhibitorem RAAS a snížením plazmatického objemu způsobeného diuretikem. Výsledný výskyt perimaleolárních otoků je nízký. Účinnost trojkombinace testovalo několik klinických studií, z nichž nejrecentnější prokázala na 4731 pacientech po čtyřech měsících léčby kombinací perindoprilu, indapamidu a amlodipinu významné poklesy jak krevního tlaku v ordinaci, tak průměrných tlaků při ambulantním monitorování krevního tlaku. Celkem 72 % pacientů přitom dosáhlo cílového krevního tlaku.(6) Tato trojkombinace má kromě prověřené účinnosti i morbimortalitní oporu ve studiích s dvojkombinacemi.(5) Další důležité důkazy pro použití pro jedince s vysokým kardiovaskulárním rizikem přinesla post hoc analýza studie ADVANCE CCB. Zde skupina pacientů s diabetes mellitus 2. typu, kteří dostávali trojkombinaci perindopril, indapamid a blíže neurčený blokátor kalciového kanálu, měla signifikantně nižší mortalitu v porovnání se skupinou, která BKK neužívala.(7)
Fixní trojkombinace
Uvedená kombinace je dostupná na trhu i v zatím jediné fixní trojkombinaci (perindopril + indapamid + amlodipin), která kromě výše uvedených benefitů poskytuje také všechny výhody, jež fixní kombinace přinášejí. Bylo prokázáno, že účinnost použití fixní kombinace je vyšší než při podávání jednotlivých složek samostatně, což je vysvětlováno synergií farmakologického účinku. Molekuly také vzájemně potlačují kontraregulační děje působené monoterapií, což vede k efektivnější redukci krevního tlaku u většího podílu léčených pacientů. Většina nežádoucích účinků léčiv je přímo závislá na dávce léčiva, pouze některé nežádoucí účinky, jako je kašel po ACE inhibitorech, se jeví na dávce nezávislé. Další výhodou fixní kombinované léčby je proto možnost kombinovat nižší dávky léčiv, což snižuje riziko nežádoucích účinků. Správně sestavená kombinace může vzájemně zeslabovat nežádoucí účinek jedné složky protiakcí složky druhé, například otoky způsobené blokátorem kalciového kanálu jsou zmírněny blokádou systému RAAS. Tento korekční účinek byl prokázán jak pro kombinaci s ACE inhibitory, tak s AT1-blokátory. Pokud obě složky používají různé cesty eliminace, klesá navíc riziko kumulace, potažmo i nežádoucích účinků ostatních užívaných léčiv. Již výše uvedené výhody fixní kombinace, jako jsou vyšší účinnost a nižší výskyt nežádoucích účinků, vedou k větší ochotě pacienta léčbu užívat a v tomto zvyku dlouhodobě setrvat. Metaanalýzou 68 studií bylo zjištěno, že fixní kombinace snižuje riziko non-compliance o 26 % oproti léčbě volnou kombinací identických léčiv.(8) Pro pacienta je komfortnější snížení počtu užívaných tablet a zjednodušení léčebného schématu. Komplikovanost léčebného schématu a počet tablet užitých za den totiž prokazatelně inverzně korelují s compliance pacienta a jeho dlouhodobou adherencí k léčbě, která je pro dosažení cílových tlaků, a tedy minimalizaci rizika kardiovaskulárních komplikací zásadní. Logicky je tak očekáváno, že užívání fixních kombinací přinese snížení kardiovaskulárního rizika v dlouhodobé perspektivě, ačkoliv pro toto tvrzení data z velkých randomizovaných klinických studií prozatím chybí. Odborníci se ze všech výše uvedených příčin shodují na tom, že fixní kombinace bychom měli používat, kdykoli je to možné.
KOMBINACE D + B + A = DIURETIKUM + BETABLOKÁTOR + BLOKÁTOR RAAS
Trojkombinace obsahující betablokátor je v praxi velmi často používaná a logicky volená u pacientů, kteří profitují z podávání betablokátoru. Oproti předchozí trojkombinaci nejsou bohužel dostupné žádné důkazy o její účinnosti u hypertenzních pacientů ani důkazy pro její preferenci ke snížení kardiovaskulárního rizika v této populaci. Pacientů, kteří profitují z podávání betablokátoru, je přitom v hypertenzní populaci mnoho, proto by byly klinické studie tohoto typu velmi cenné. Může být s výhodou použita u pacientů se srdečním selháním, s ischemickou chorobou srdeční nebo u pacientů, kteří kromě terapie hypertenze potřebují i účinnou blokádu převodu atrioventrikulárním uzlem, např. z důvodu fibrilace síní. ZDÁNLIVĚ REZISTENTNÍ HYPERTENZE
V případě, že ke kompenzaci krevního tlaku nestačí trojkombinace, je čas se před bezhlavým přidáváním dalších léčiv zamyslet. Jedná se skutečně o rezistentní hypertenzi? Rezistentní hypertenze je podle Evropské hypertenzní společnosti (ESH) definována jako stav, kdy k dosažení cílového krevního tlaku přes dodržování režimových opatření nepostačuje trojkombinace léků různých tříd, z nichž jedním je diuretikum. Americká hypertenzní společnost (ASA) sem navíc řadí i pacienty, kteří dosáhli kompenzace krevního tlaku za pomoci čtyř a více léků. Obě tyto skupiny jsou ale demograficky a pravděpodobně i prognosticky nejednotné a smíšení bude zřejmě komplikovat výzkum v budoucích studiích. Brazilští autoři nalezli ve skupině nekontrolované rezistentní hypertenze více pacientů s prognosticky horšími kardiovaskulárními fenotypy, jako jsou pacienti s hypertrofií levé komory srdeční, arteriální tuhostí, pokročilou endoteliální dysfunkcí, autonomní dysfunkcí, obezitou, metabolickým syndromem a non-dipping tvarem při ambulantním monitorování krevního tlaku (ABPM).(9) Prevalence rezistentní hypertenze je v dostupných souborech udávána mezi 10–15 %.(10) Ukazuje se však, že pouze 7–9 % je pravdivě rezistentních, mezi ostatními se skrývají non-compliantní pacienti, pacienti s hypertenzí bílého pláště anebo nadhodnoceným tlakem v ordinaci z důvodu metodických chyb. Skupinu rezistentních hypertoniků, u kterých nejsou pečlivě vyloučeny výše uvedené příčiny, je proto přesnější nazývat zdánlivě rezistentní (Tab. 1).(11)
PSEUDOREZISTENTNÍ HYPERTENZE
Syndrom bílého pláště a metodické chyby měření
Frekventní příčinou pseudorezistentní hypertenze je syndrom bílého pláště. Tito pacienti doplácejí inadekvátně navyšovanou terapií na nedostatečné využití měření krevního tlaku mimo ordinaci. Podíl pacientů se syndromem bílého pláště byl ve španělském registru korelujícím tlak v ordinaci s ABPM vyčíslen na 37,5 %.(10) Poslední doporučení kanadské hypertenzní společnosti proto zařazují rutinní vyloučení hypertenze bílého pláště měřením tlaku mimo ordinaci pro všechny pacienty s krevním tlakem mezi 140–180/90–110 mmHg před druhou návštěvou v ordinaci.(12) Logicky a ekvivalentně by bylo vhodné vyloučení syndromu bílého pláště jako příčiny pseudorezistentní hypertenze u každého pacienta před akcentací antihypertenzní léčby, zvláště u těch pacientů, kteří v kontrastu s neuspokojivými hodnotami v ordinaci popisují příznaky ortostázy nebo hypotenze. Tento postup by také eliminoval chyby v technice měření krevního tlaku v ordinaci, kam patří zejména nedostatečné zklidnění pacienta, jediné měření v ordinaci, užití úzké manžety, nesprávná pozice manžety tonometru a zaokrouhlování výsledku. Nově zaváděná a v současné době ověřovaná metoda je automatické měření krevního tlaku v ordinaci (aOBP). Plně automatický přístroj oscilometricky provádí několik (obvykle 3–6) měření, zatímco pacient je ponechán v oddělené místnosti bez přítomnosti zdravotnického personálu. Přístroj sám vyhodnotí průměr bez započtení prvního měření. Takto získaná hodnota byla v prováděných studiích reproducibilnější než měření tlaku v ordinaci, lépe korelovala s poškozením orgánů, průměrným denním tlakem při ABPM a eliminovala efekt bílého pláště.(13) Za zvýšený krevní tlak měřený touto metodou je nutné považovat hodnotu ? 135/85 mmHg. Příkladem používaných přístrojů je BpTRU, Omron HEM 907 nebo MicroLife WATCHBP Office.
Non-adherence k farmakoterapii
S rostoucí délkou trvání léčby (v případě hypertenze doživotní) a rostoucím počtem užívaných tablet klesá ochota pacienta dlouhodobě spolupracovat. Většina pacientů nevidí okamžitý efekt medikace na svou somatickou pohodu a k opakované motivační edukaci nezbývá zdravotníkům čas. Pacienti se uchylují k nepravidelnému užívání a postupně k úplnému vynechání antihypertenzní léčby až do první komplikace, kdy už je na orgánovou protekci pozdě. Prevalence non-compliance je v hypertenzní populaci vysoká – pohybuje se v různých souborech až kolem 50 % a bývá obtížně odhalována, také proto, že ochota jednotlivého pacienta užívat předepsanou medikaci bývá variabilní v čase. Klinicky tito pacienti mají v ordinaci vyšší krevní tlak, což je ovšem známka nespecifická, a dále vyšší tepovou frekvenci, což v případě užívání betablokátoru pacientem může být známka významná. Za nepřímou známku pochybné compliance může být považována i normální hladina kyseliny močové při medikaci diuretikem nebo nezměněná hodnota cholesterolu po nasazení statinu. Jedinou přímou metodou odhalení je měření hladin antihypertenzív v séru nebo v moči. Dostupnost tohoto vyšetření je dobrá ve velkých městech, ale pro hůře spádové oblasti může být dojezd pacienta do centra limitující. Alternativou je užití medikace pod kontrolou, což je efektivnější s následným nasazením ambulantního monitorování krevního tlaku, kde adekvátní pokles krevního tlaku během následujících 24 hodin potvrdí dobrou odpověď na farmakoterapii. Britští autoři tímto způsobem odhalili mezi zdánlivě rezistentními pacienty 50 % nekompliantních pacientů.(14) Pro praxi z výše uvedeného vyplývá fakt, že je třeba být daleko ostražitější u pacientů s nedostatečnou odpovědí na vícekombinaci, a také to, že ztrátě ochoty spolupráce je třeba předcházet dobře zvolenou terapií s minimalizací preskripce na skutečně potřebné a účinné preparáty, důslednou edukací pacienta o smyslu léčby a potenciálních komplikacích nedostatečně léčené hypertenze a v neposlední řadě také citlivým odhalením neintenční non-adherence, jako jsou například nepoznaná demence, deprese, finanční insolvence nebo sociální
izolovanost.
REVERZIBILNÍ PŘÍČINY REZISTENTNÍ HYPERTENZE
Řada klinických, nicméně odstranitelných situací může způsobit rezistenci k farmakoterapii. Patří sem užívání interferující medikace, nepoznaná sekundární etiologie, volumová retence pacienta a nově se hovoří o fenoménu klinické netečnosti. Jen malá část zdánlivě rezistentních hypertoniků zůstává při správném vylučovacím algoritmu a dobře zvolené léčbě nevyřešena.
Léky indukovaná hypertenze a interferující návyky
Dieta s vysokým energetickým příjmem vedoucí k obezitě, nadměrný přísun alkoholu a vysokosodíková dieta jsou příklady odstranitelných interferujících návyků, které mohou způsobit farmakorezistenci hypertenze. Ve všech třech případech byla tato příčinná souvislost prokázána v klinických zkouškách. Redukce soli v dietě významně snižuje průměrný systolický i diastolický krevní tlak a dodržování tohoto opatření je snadno kontrolovatelné.(15) Je-li denní odpad sodíku ve sbírané moči za 24 hodin nad 230 mmol/l, pacient přijímá přibližně 10 g soli, což je vysoko nad doporučenou mezí (< 6 g/den). Zvláště citliví na vysoký příjem sodíku jsou pacienti s onemocněním ledvin a sůl-senzitivní hypertonici. Alkohol působí hypertenzi hyperaktivitou sympatického nervového systému, zvýšenou aktivitou mineralokortikoidů a následnou volumexpanzí a podle zkušeností se významně podílí na farmakorezistenci. Minimalizace příjmu na jeden alkoholický nápoj denně redukuje signifikantně systolický i diastolický krevní tlak u těchto pacientů. Objektivizace příjmu alkoholu může vyžadovat odběr karbohydrát deficitního transferinu (CDT), protože anamnestická data jsou nespolehlivá.(16) V diferenciálnědiagnostickém přístupu k rezistentní hypertenzi je třeba pečlivě uvážit nezbytnost interferujících léků v medikaci, jako jsou nesteroidní antiflogistika (NSAID), kortikosteroidy, orální kontraceptiva, imunosupresiva, inhibitory vaskulárního endoteliálního růstového faktoru, sympatomimetika a energetické nápoje obsahující kofein.
Nadprodukce aldosteronu
Screening sekundární etiologie hypertenze (Tab. 2) má být zařazen do diagnostického algoritmu u každého pacienta s rezistentní hypertenzí. Při patologických nálezech screeningu jsou indikovány konfirmační testy, jejichž provedení a hodnocení mají být v režii zkušených hypertenziologů ve specializovaných centrech. Zdaleka nejčastější příčinou sekundární etiologie hypertenze je nadprodukce aldosteronu. Aldosteron zprostředkovává zpětnou reabsorpci sodíku a exkreci draslíku ledvinami a podílí se tak významně na patogenezi hypertenze. Prevalence primárního hyperaldosteronismu mezi pacienty s rezistentní hypertenzí je až 20 %, což prokázalo hned několik souborů pacientů s rezistentní hypertenzí.(17) Screening proto zasluhuje daleko vyšší procento pacientů s hypertenzí, než je v současné klinické praxi obvyklé. Z kapacitních důvodů by měly toto vyšetření zprostředkovat specializované ambulance a do specializovaných center pak referovat až screening pozitivní pacienty nebo pacienty, u nichž trvá vysoké klinické podezření, případně konzultovat získané výsledky. Existují nejednotné názory na nutnost vysazovat konkomitující medikaci před provedením screeningového testu, naše hypertenzní centrum tak na základě dostupné evidence zpravidla nečiní a při suspektním nebo nejednoznačném výsledku raději přímo indikujeme konfirmační test. Pacient však v žádném případě nesmí užívat spironolakton, jenž hodnocení zcela znemožňuje, a to nejméně šest týdnů předem. Z tohoto důvodu je praktické a potřebné vyloučit primární hyperaldosteronismus ještě před nasazením tohoto léku, zvláště u mladších osob, kde může být případná laparoskopická adrenalektomie kurativním výkonem. Před odběrem je nutné důsledně korigovat hypokalémii, která taktéž znemožňuje správné hodnocení testu.(18)
Volumová retence
Problém nedostatečných dávek antihypertenzív se týká zvláště dávkování diuretika. V souboru 1254 pacientů se zdánlivě rezistentní hypertenzí se tento problém vyskytl u 66 %.(19) Velký podíl pacientů, kteří neodpovídají na léčbu, patří totiž mezi volum-retenční a natrium-retenční patofyziologické typy hypertoniků. V praxi tito pacienti mohou mít symptomy z retence tekutin a mívají nízkou plazmatickou reninovou aktivitu. Navýšení dávky diuretika často limitují obavy z nežádoucích metabolických účinků thiazidových diuretik, zvláště hydrochlorothiazidu, vyšší dávky než 50 mg se proto užívají zřídka. Maximální dávka metabolicky neutrálního indapamidu v těchto případech také nestačí. Cestou k úspěchu je potom kombinace kalium šetřícího a thiazidového diuretika. Ve studii se 440 pacienty randomizovanými k léčbě amiloridem, hydrochlorothiazidem a jejich kombinací měla kombinovaná léčba vyšší efekt na redukci krevního tlaku, a navíc neutralizovala nežádoucí efekt hydrochlorothiazidu na hladinu kalia a výsledek OGTT testu.(20) Častým problémem v kombinační léčbě bývá také použití léčiv s krátkým poločasem účinku, která nedokážou bez rozdělení do dvou dávek během dne pokrýt účinně celých 24 hodin. Tito pacienti mají dobrou nebo i příliš velkou odezvu na terapii po užití ranní dávky a ve večerních či ranních hodinách dochází k symptomatickému vzestupu. Preferenčním řešením je z důvodu ochrany spolupráce pacienta zavedení trojkombinace s dlouhým poločasem účinku a vysokým trough-to-peak poměrem v jedné denní dávce. Pouze pokud i po tomto pokusu u pacienta trvá noční nebo časná ranní hypertenze, je indikován přesun části medikace do večerních hodin.
Klinická netečnost
Klinická netečnost (therapeutical inertia) je definována přítomností krevního tlaku v ordinaci nad 140/90 mmHg bez jakéhokoli následného diagnostického nebo terapeutického opatření. Tento fenomén je v praxi překvapivě častý, při sledování 62 ordinací byl přítomen u 86,9 % návštěv.(21) Mezi příčinami byla uvedena nedůvěra v relevanci měření krevního tlaku v ordinaci, krátký časový interval od minulé terapeutické akce a vyčkávání plného efektu, ale i spokojenost se zlepšením hodnot krevního tlaku s pouhým přiblížením se k cíli.(22) Přestože je potřeba redukce krevního tlaku k cíli jasně prokázaná,
podcenění klinického dopadu a reálného rizika pro konkrétního pacienta je časté. Autoři zmíněné práce z výsledků následné terapeutické intervence odhadují, že 50% redukce klinické netečnosti může snížit průměrný systolický tlak o více než 5 mmHg, což je pokles kladně ohodnocený v mnoha klinických zkouškách.
VÝBĚR ČTVRTÉHO LÉKU
K akcentaci antihypertenzní léčby čtvrtým lékem přistupujeme až po pečlivé revizi předchozího léčebného schématu a vyloučení pseudorezistence. Předchozí zkušenosti ukázaly, že cesta nevede navyšováním dávek léčiv nad maximální doporučené dávky, duplikací dvou léčiv jedné lékové třídy ani použitím duální blokády RAAS (současné užití ACEI a ARB).(23) Data z multikombinačních studií ukazují, že kromě použití čtvrtého léku ze základních, dosud nepoužitých skupin (obvykle betablokátor nebo blokátor kalciového kanálu) může pomoci přidání spironolaktonu.(24) Také alfablokátor pro svůj rozdílný mechanismus účinku ukázal šanci na další aditivní snížení krevního tlaku. Skutečný průlom ve výběru čtvrtého léku ale přinesla loni publikovaná studie, ve které 230 pacientů s rezistentní hypertenzí rotačně vystřídalo dvanáctitýdenní léčbu bisoprololem, spironolaktonem, doxazosinem a placebem. Všichni pacienti před přidáním čtvrtého léku užívali trojkombinační režim A + C + D bez dosažení cílového krevního tlaku. Spironolakton snížil signifikantně významněji systolický krevní tlak než porovnávaná léčba, a to u většiny pacientů (spironolakton vs. doxazosin –4,03 mmHg vs. bisoprolol –4,48 mmHg p < 0,0001). Cílového krevního tlaku dosáhlo při zprůměrovaném domácím měření 60 % pacientů. Výjimku tvořila malá část jedinců s vysokou reninovou aktivitou, u nichž bylo efektivnější využití selektivního betablokátoru.(25) Výsledek podporuje hypotézu excesivní retence sodíku u většiny pacientů s pravou rezistentní hypertenzí a prozatím nejuspokojivěji odpovídá na otázku výběru čtvrtého léku u většiny pacientů (Obr. 2).
INSTRUMENTÁLNÍ TERAPIE REZISTENTNÍ HYPERTENZE
Slibná éra renálních denervací se po dokončení randomizovaného srovnání skutečné a předstírané procedury posunula pro nepřesvědčivý efekt zpět na výzkumné pole. Současná data potvrzují, že renální denervace systémem Symplicity signifikantně nesnižuje krevní tlak, nicméně procedura je bezpečná. Další klinické zkoušky s novou generací katétrů se zaměřují na výběr respondentů mezi pacienty s prokázanou sympatickou hyperaktivitou.(26)
ZÁVĚR ANEB CO NÁM CHYBÍ KE ŠTĚSTÍ?
Úmyslně na závěr ponechávám argumenty pro pečlivou diagnostiku a následnou léčbu pravé rezistentní hypertenze. Pacienti s nekontrolovanou rezistentní hypertenzí mají o 50 % vyšší kardiovaskulární riziko než kontrolovaní a 2,2krát vyšší riziko kardiovaskuární morbidity.(27) Klinický dopad na zdraví populace a vynaložené prostředky na léčbu komplikací je jednoznačný. Každá redukce systolického krevního tlaku o 5 mm, je-li zachována po dobu několika let, snižuje riziko kardiovaskulárních příhod (cévní mozkové příhody, onemocnění koronárních cév, srdeční selhání nebo smrt z kardiovaskulární příčiny) o 15–20 %. Diagnostika i terapie jsou proto smysluplné pro každého konkrétního pacienta. Diagnostických metod a účinných preparátů, dostupných i ve fixních kombinacích, je zatím dostatek. V klinické praxi však citelně chybí dostupné ověření compliance, které by bylo proveditelné i v sektorových ordinacích, nízký je podíl pacientů s provedeným screeningem k vyloučení odstranitelných příčin rezistentní hypertenze, chybí navazující týmy nutričních a pohybových terapeutů a psychologů ke komplexnímu ovlivnění životosprávy, redukci obezity a k trvale udržitelné motivaci pacientů. Jednoduchá doporučení diagnostického a terapeutického postupu při selhání antihypertenzní léčby trojkombinací by pravděpodobně částečně odstranila i případnou klinickou netečnost a zlepšila prognózu pacientů.
Prohlášení: autorka v souvislosti s tématem práce nemá střet zájmů.
Literatura
1. CÍFKOVÁ, R., BRUTHANS, J., ADÁMKOVÁ, V., et al. Prevalence základních kardiovaskulárních rizikových faktorů v české populaci v letech 2006–2009 . Studie Czech post-MONICA. Cor Vasa, 2011, 53, s. 220–229.
2. FILIPOVSKÝ, J., WIDIMSKÝ, J., JR., CERAL, J., et aL. Diagnostické a léčebné postupy u arteriální hypertenze – verze 2012. Doporučení České společnosti pro hypertenzi. Vnitr Lek, 2012, 58, s. 785–801.
3. BANGEAS, JR., RUILOPE, LM., A. SIERRA, A., et al. High prevalence of masked uncontrolled hypertension in people with treated hypertension. Eur Heart J, 2014, 35, p. 3304–3312.
4. MANCIA, G., FAGARD, R., NARKIEWICZ, K., et al. Task Force Members. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens, 2013, 31, p. 1281–357.
5. BAKRIS, GL., SARAFIDIS, PA., WEIR, MR., et al. Renal outcomes with different fixed-dose combination therapies in patients with hypertension at high risk for cardiovascular events (ACCOMPLISH): a prespecified secondary analysis of a randomised controlled trial. Lancet, 2010, 375, p. 1173–1181.
6. TÓTH, K. Antihypertensive efficacy of triple combination perindopril/indapamide plus amlodipine in high-risk hypertensives: Results of the PIANIST study. Am J Cardiovasc Drugs, 2014, 14, p. 137–145.
7. CHALMERS, J., ARIMA, H., WOODWARD, M., et aL. Effects of combination of Perindopril, Indapamide and calcium chanel blockers in patients with type 2 diabetes mellitus. Result from the ADVANCE Trial. Hypertens, 2014, 63, p. 259–264. 8. BANGALORE, S., KAMALAKKANNAN, G., PARKAR, S., et al. Fixed-dose combinations improve medication compliance: a meta-analysis. Am J Med, 2007, 120, p. 713–719.
9. FARIA, AP., SABBATINI, AR., COCCA, A., et al. Phenotypic characteristics of resistant hypertension in the Brazilian population. Arq Bras Cardiol (online], 2013, 100, (cited 2016-04-02], p. 579–582.
10. DE LA SIERRA, A., SEGURA, J., BANEGAS, JR., et al. Clinical features of 8295 patients with resistant hypertension classified on the basis of ambulatory blood pressure monitoring. Hypertension, 2011, 57, p. 898–902.
11. FAGARD, RH. Resistant hypertension. Heart, 2012, 98, p. 254–261.
12. DASKALOPOULOU, SS., RABI, DM., ZARNKE, KB., et al. The 2015 Canadian Hypertension Education Program recommendations for blood pressure measurement, diagnosis, assessment of risk, prevention, and treatment of hypertension. Can J Cardiol, 2015, 31, p. 549–568.
13. SIU, AL. U. S. Preventive Services Task Force. Screening for High Blood Pressure in Adults: U. S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement. Ann Intern Med, 2015, 163, p. 778–786.
14. HAMEED, MA., TEBBIT, L., JACQUES, N., et al. Non-adherence to antihypertensive medication is very common among resistant hypertensives: results of a directly observed therapy clinic. J Hum Hypertens, 2016, 30, p. 83–89.
15. PIMENTA, E., GADDAM, KK., OPARIL, S., et al. Effects of dietary sodium reduction on blood pressure in subjects with resistant hypertension: results from a randomized trial. Hypertension, 2009, 54, p. 475–481.
16. KLATSKY, AL., GUNDERSON, E. Alcohol and hypertension: a review. J Am Soc Hypertens, 2008, 2, p. 307–317.
17. STRAUCH, B., ZELINKA, T., HAMPF, M., et al. Prevalence of primary hyperaldosteronism in moderate to severe hypertension in the Central Europe region. J Hum Hypertens, 2003, 17, p. 349–352.
18. FUNDER, JW., CAREY, RM., FARDELLA, C., et al. Case detection, diagnosis, and treatment of patients with primary aldosteronism: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab, 2008, 93, p. 3266–3281.
19. PETRÁK, O., ZELINKA, T., ŠTRAUCH, B., et al. Combination antihypertensive therapy in clinical practice. The analysis of 1254 consecutive patients with uncontrolled hypertension. J Hum Hypertens, 2016, 30, p. 35–39.
20. BROWN, MJ., WILLIAMS, B., MORANT, SV., et al. Effect of amiloride, or amiloride plus hydrochlorothiazide, versus hydrochlorothiazide on glucose tolerance and blood pressure (PATHWAY-3): a parallel-group, double-blind randomised phase 4 trial. Lancet Diabetes Endocrinol, 2016, 4, p. 136–147.
21. OKONOFUA, EC., SIMPSON, KN., JESRI, A., et al. Therapeutic inertia is an impediment to achieving the healthy people 2010 blood pressure control goals. Hypertension, 2006, 47, p. 345–351.
22. FERRARI, P. National Coordinators for the Reasons for not Intensifying Antihypertensive Treatment (RIAT) trial 12. Reasons for therapeutic inertia when managing hypertension in clinical practice in non-Western countries. J Hum Hypertens. 2009, 23, p. 151–159.
23. The ONTARGET Investigators. Telmisartan, Ramipril, or Both in Patients at High Risk for Vascular Events. N Engl J Med, 2008, 358, p. 1547–1559.
24. VÁCLAVÍK, J., SEDLÁK, R., PLACHÝ, M., et aL. Addition of spironolactone in patients with resistant arterial hypertension (ASPIRANT): a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. Hypertension, 2011, 57, p. 1069–1075.
25. WILLIAMS, B., MACDONALD, TM., MORANT, S., et al. Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drugresistant hypertension (PATHWAY-2): a randomised, double-blind, crossover trial. Lancet, 2015, 386, p. 2059–2068.
26. FADL ELMULA, FE., JIN, Y., YANG, WY., et al. Meta-analysis of randomized controlled trials of renal denervation in treatment-resistant hypertension. Blood Press, 2015, 24, p. 263–274.
27. MUNTNER, P., et al. Treatment-Resistant Hypertension and the Incidence of Cardiovascular Disease and End-Stage Renal Disease. Results From the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Hypertension, 2014, 64, p. 1012–1021.
Tab. 1 Rozdělení zdánlivě rezistentní hypertenze podle příčin
metodické chyby měření
pseudorezistentní hypertenze bílého pláště
hypertenze non-adherence
nevhodné kombinace nebo nedostatečné
dávky antihypertenzív
sekundární etiologie hypertenze
léky indukovaná hypertenze
pravá rezistentní vysoký příjem sodíku
hypertenze objemové přetížení s nedostatečnou dávkou
diuretika
klinická netečnost
bez zjistitelné odstranitelné příčiny
O autorovi| MUDr. Eva Kociánová, Univerzita Palackého v Olomouci, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Olomouc, I. interní klinika – kardiologická e-mail: eva.kocianova@fnol.cz
Obr. 1 Výběr trojkombinační léčby (zelenou barvou je vyznačena preferovaná trojkombinace)
Obr. 2 Praktický postup řešení rezistentní hypertenze