Etiologie některých forem CHP není dostatečně objasněna a některé etiologické faktory se mohou překrývat. Otevřené klasifikační systémy formou výčtu etiologických faktorů a jejich bezprostředním hodnocením považujeme v současnosti za nejvhodnější pro výukové i klinické účely.
Klíčová slova
chronická pankreatitida * etiologické faktory * klasifikace
Summary
Frič, P. Classification of chronic pancreatitis Eleven concepts of chronic pancreatitis (CP) classification were published from 1963 to 2007. This fact reflects fast progress of imaging methods and the contribution of molecular biology in the last decade. The provision of common language for all subjects caring for patients with a specific disease is the primary goal of any classification. The etiology of some forms of CP is not completely understood and some etiological factors may present an overlap. Open classification systems with an enumeration of etiological factors and their immediate evaluation are considered the best approach for educational and clinical purposes.
Key words
chronic pancreatitis * etiological factors * classification
Klinický obraz chronické pankreatitidy (CHP) - přesně její chronické recidivující formy - byl popsán Comfortem a spolupracovníky teprve v roce 1946.(1) Autoři také upozornili na souvislost s konzumací alkoholu a na absenci onemocnění žlučového systému v anamnéze. V Československu publikovali již v roce 1958 Herfort a spolupracovníci podrobnou monografii věnovanou tomuto tématu.(2) O rozvoji funkčních a morfologických metod v druhé polovině 20. století pojednává další česká kolektivní monografie redigovaná prof. Dítě.(3) Tento vývoj pokračuje v posledním desetiletí aplikací metod molekulární biologie, zejména v oblasti genetiky, imunologie a biochemie. Tyto skutečnosti se odrážejí v opakovaných změnách klasifikace CHP.
Dorlandův ilustrovaný lékařský slovník(4) definuje klasifikaci jako systematické uspořádání podobných subjektů na základě určitých odlišných znaků. Základním úkolem klasifikace jakékoliv choroby je vytvořit společný jazyk pro všechny, kdo pečují o nemocné touto chorobou. Klasifikace vycházejí ze současného stavu poznatků o příslušné nozologické jednotce. Cílem je rozlišit jednotlivé formy na podkladě etiologie, patogeneze, funkce, morfologie a klinického obrazu v jediném schématu. To je ovšem možné v praxi jen do určité míry a vývoj klasifikace CHP je toho názorným příkladem.
Klasifikace CHP
V letech 1963-2007 bylo publikováno 11 klasifikací CHP, které vzbudily určitou pozornost. Lze je rozdělit do tří období.
Klasifikace 1963-1988
První tři klasifikace jsou spjaty s osobností Henri Sarlese, předního evropského pankreatologa v šedesátých až osmdesátých letech 20. století. Tyto tři klasifikace označované jako Marseille 1963,(5) Marseille 1984(6) a Marseille-Řím 1988(7) na sebe úzce navazují a reflektují rozvoj poznatků v průběhu příslušných dvou desetiletí.
Rozhodujícím kritériem byla morfologie pankreatu. Poslední z těchto klasifikací definuje na podkladě morfologických změn tyto formy CHP: 1. Kalcifikující CHP je charakterizována destrukcí a úbytkem parenchymu a proliferací vaziva. Pankreatické vývody jsou deformovány a obsahují bílkovinné zátky a konkrementy. Nejčastější příčinou je abúzus alkoholu (70-80 %, prevalence kolísá v závislosti na konzumaci v populaci).
2. Obstrukční CHP vzniká proximálně od zúžení nebo uzávěru vývodného systému (včetně Vaterovy papily) zánětem, jizvou, cystoidem nebo intraduktálním nádorem. Je lokalizována převážně v hlavě pankreatu a histologicky je charakterizována dilatací vývodů, difúzní atrofií a fibrózou.
3. Primárně zánětlivá CHP se vyznačuje fibrózou, atrofií a lymfoplazmocytárními infiltráty a vyskytuje se u autoimunitních chorob (Sjögrenův syndrom, primární sklerozující cholangitida).
K těmto třem typům byla přiřazena tzv. pankreatická fibróza, tj. intrapankreatické zmnožení vaziva u osob vyššího věku. Tento termín byl však chápán pouze jako určitý histologický nález a nikoliv další typ klinické jednotky.
Klasifikace Marseille-Řím uvádí tedy některé etiologické faktory, ale především je založena na histologickém obraze. Tento je však těžko dostupný pro klinickou potřebu. Klinické hodnocení, funkční a zobrazovací metody nejsou do klasifikace začleněny. Mezitím se uskutečnila v březnu 1983 v Cambridge konference převážně klinických expertů s tematikou klasifikace pankreatitidy.(8)
CHP je definována jako pokračující zánět s nevratnými morfologickými změnami a typicky působící bolest a/nebo ztrátu funkce. Mnozí nemocní mají akutní exacerbace choroby, ale afekce může být zcela nebolestivá. Hlavním výstupem tohoto jednání je grading CHP na podkladě zobrazovacích metod: jednak podle sonografie a CT, jednak podle ERCP. Morfologická kritéria pro jednotlivé stupně (suspektní, lehká, středně těžká a těžká) však nejsou jasně definována.
Hlavní problém Marseillské klasifikace je požadavek histologického průkazu a Cambridgská klasifikace se opírá o zobrazovací metody, jejichž použití pro grading CHP mohlo být v té době považováno vzhledem k dosaženému stupni technického vývoje za nedostatečně citlivé a specifické.
Klasifikace devadesátých let
Poznatky devadesátých let ukázaly, že průběh a prognóza kalcifikující CHP se liší podle etiologie a že podobně je tomu u forem CHP, které se sdružují s jinými chorobami (např. metabolickými, autoimunitními aj.) Chari a Singer(9) proto v roce 1994 doporučili subklasifikaci na alkoholickou, tropickou, hereditární, hyperkalcemickou, hyperlipoproteinemickou, polékovou a idiopatickou CHP. Tento pokus o etiologickou klasifikaci doplnili rozlišením čtyř klinických stadií alkoholické formy: 1. latentní nebo subklinické, 2. časné nebo stadium klinických projevů, 3. pozdní nebo stadium těžké pankreatické nedostatečnosti, 4. pokročilé nebo stadium nebolestivé sekundární pankreatitidy.
V roce 1997 uveřejňuje Ammann(10) další klasifikaci zabývající se podrobně diagnostikou, etiologií a klinickými stadii alkoholické CHP. U ostatních forem se omezuje na výčet etiologických faktorů. Pravděpodobně pro tuto asymetrii nedoznala jeho klasifikace většího rozšíření. A v témže roce publikuje Japonská pankreatologická společnost(11) diagnostická kritéria u zřejmé a pravděpodobné CHP. Tato zahrnují sonografii, ERCP, funkční testy (sekretinový test, benzoyltyrosyl-PABA) a histologický nález.
Klasifikace 21. století
Během 8 let tohoto století se objevily další čtyři klasifikační systémy CHP. ABC systém(12) a Manchesterský systém(13) se zabývají gradingem CHP. Oba vycházejí z retrospektivní analýzy vývoje CHP u dlouhodobě sledovaných nemocných na jednom pracovišti. Manchesterský systém (Tab. 1), o němž lze předpokládat, že bude populačním složením více odpovídat domácím podmínkám než indický ABC systém, klasifikuje CHP jako lehkou (mild), středně těžkou (moderate) a těžkou (end-stage).
Tento systém je poměrně jednoduchý a dobře použitelný v praxi. Kategorizace nemocných poskytuje prognostickou informaci o pravděpodobném dalším vývoji nemoci. Širší používání u nemocných s těžkou formou může přispět k určitému sjednocení indikace chirurgické terapie, zejména resekce hlavy pankreatu se zachováním duodena. Problémem je pouze stanovení exokrinní sekrece, neboť v současnosti se provádějí funkční testy v řadě zemí (včetně ČR) velmi omezeně.
Etemad a Whitcomb v roce 2001(14) a Schneider et al. v roce 2007(15) publikovali další klasifikace. Jejich společným rysem je snaha, aby počáteční písmena hlavních klasifikačních skupin tvořila lehce zapamatovatelné slovo (akronym). Jde o klasifikace TIGAR-O (Tab. 2) a M-ANNHEIM (Tab. 3 - autoři jsou pracovníky interní kliniky v Mannheimu, SRN). Akronymy však vytvářejí z klasifikačních schémat poměrně uzavřené systémy, což je nevýhodné, neboť rizikové faktory a etiologie některých forem CHP nejsou dostatečně objasněny a mohou se překrývat.
V systému TIGAR-O chybí familiární a hereditární pankreatitida, které jsou podle všeho skryty ve skupině „genetické faktory“. Molekulární mutace genu CFTR a ostatních genů (PRSS1, SPINK1) se však uplatňují v kombinaci s dalšími faktory (např. environmentálními) i v jiných formách CHP. Systém M-ANNHEIM lze považovat za ještě méně zdařilý. První „M“ označuje pouze nadpis tabulky (mnohočetné rizikové faktory) Alkohol (A) a nikotin (N) jsou uvedeny jako separátní rizikové faktory, třebaže se velmi často kombinují a patří do stejné skupiny.
V hereditárních faktorech (H) je uvedena idiopatická CHP, která má dosud právo na samostatné zařazení. Ve skupině „Eferentní vývody“ (E) je třeba hledat etiologické faktory obstrukční CHP. Poslední písmeno akronymu „M“ znamená „miscellaneous and rare metabolic factors“ a mezi nimi jsou jako jedna podskupina toxiny, tj. mimo jiné znovu alkohol a nikotin. Pro tyto nedostatky nejsou akronymové klasifikace přínosem pro pedagogickou činnost ani pro praktickou potřebu.
Řešení klasifikace CHP
Současná neúplná znalost etiologie některých forem CHP vyžaduje, aby klasifikační systémy zůstaly zcela otevřené. V tomto směru je velmi pragmatický přístup reprezentativních amerických textů (Sleisenger-Fordtran, Yamada), které neužívají žádnou z dosavadních klasifikací. Forsmark(16) uvádí pouze přehlednou tabulku etiologických faktorů (Tab. 4) a bezprostředně následuje jejich rozbor a hodnocení.
Klasifikace CHP a nové poznatky
Rozvoj zobrazovacích metod, klinické imunologie a genetiky v posledních 10-15 letech rozšířil dosavadní poznatky o možných etiologických faktorech CHP. Tento vývoj se dotýká hlavně forem CHP označovaných jako autoimunitní, idiopatická, familiární a hereditární.
Autoimunitní CHP (AI-CHP)
AI-CHP je v současnosti poměrně dobře symptomatologicky vymezena proti jiným formám CHP a její diagnostika v terciárních centrech by neměla představovat velký problém. AI-CHP je popsána jako primárně zánětlivá forma CHP pravděpodobně již v Marseillské klasifikaci z roku 1963. Tato forma má málo výrazné subjektivní příznaky (bolest, ztráta váhy) a ataky akutní pankreatitidy mohou chybět. Vyskytuje se jako samostatné onemocnění nebo se sdružuje s jinými autoimunitními chorobami (Sjögrenův syndrom, PSC, PBC).
Výrazné jsou nálezy imunologické a zobrazovacích metod. Zjistíme zvýšení sérových gamaglobulinů, celkových IgG a zejména frakce IgG4, pozitivitu různých autoprotilátek (ANF, RF, k laktoferinu a karboanhydráze). Spouštěč imunitní reakce ani primární autoantigen nejsou zatím identifikovány. ERCP změny zahrnují segmentální nebo difúzní zúžení Wirsungova vývodu nepravidelného kalibru a zúžení intrapankreatické části choledochu. ERCP změny připomínají „double duct sign“ při karcinomu hlavy pankreatu a proto je třeba hodnotit nález vždy v kontextu s ostatními metodami.
Extrapankreatický žlučový systém může současně s tímto nálezem nebo izolovaně vykazovat změny jako při primární sklerozující cholangitidě. CT vyšetření zjistí difúzně zvětšený, hypodenzní pankreas nebo ložiskový proces, který - podobně jako ERCP změny - může být interpretován jako nádorový. Při MRI je intenzita signálu difúzně snížena s opožděným posílením při dynamickém záznamu. EUS zjistí nejčastěji zvětšený hypodenzní pankreas. Výsledky biopsie tenkou jehlou nelze zatím pro nedostatečnou frekvenci podrobněji hodnotit.
Diagnostická kritéria(17) zahrnují: I-1. zobrazovací metody prokazují zvětšení pankreatu (difúzní, segmentální nebo ložiskové) a/nebo hypodenzní lem, I-2. zobrazovací metody prokazují difúzní/segmentální nebo ložiskové zúžení Wirsungova vývodu často se stenózou choledochu; II. zvýšení sérových IgG nebo IgG4 a průkaz autoprotilátek; III. histologický nález lymfoplazmatické infiltrace s převahou IgG4 buněk a fibrózu.
Diagnóza je podmíněna pozitivitou kritérií I-1, I-2 a jedním ze zbývajících kritérií nebo průkazem lymfoplazmatické sklerozující pankreatitidy v resekátu. O prevalenci AI-CHP v české populaci chybí doklady, neboť tato forma je zatím podrobněji sledována jen brněnskou skupinou prof. Dítě.(18) Terapeutický význam diagnostiky AI-CHP (léčba kortikoidy) však vyžaduje, aby se tato forma stala předmětem pozornosti dalších odborných pracovišť.
Idiopatická CHP (I-CHP)
U těchto nemocných se vyskytují ve zvýšené míře (až u 40 %) mutace genu regulace transmembránové vodivosti (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR), který je pravidelným nálezem u nemocných s cystickou fibrózou. Tato je nejčastější autosomálně recesivní chorobou exokrinního pankreatu. Cystická fibróza je spojena s poruchou sekrece vody a bikarbonátů, hyperviskózním sekretem, tvorbou bílkovinných zátek, dilatací vývodů a atrofií pankreatu. Výskyt mutací CFTR při I-CHP se vysvětluje kombinací významné a méně významné mutace na dvou různých chromosomech, jejímž fenotypickým projevem je I-CHP bez sinopulmonálního syndromu.(19, 20)
V současnosti je známo více než 1200 různých mutací CFTR. Tato výrazná mutagenní schopnost CFTR proto vyžaduje další studie k určení významu jednotlivých mutací a případných dalších etiologických faktorů, které vedou k manifestaci fenotypu. Důsledkem může být další členění této skupiny.
V současnosti se rozeznává časná a pozdní forma I-CHP s přibližně stejně častým postižením mužů i žen. Jednotlivé soubory I-CHP se výrazně liší délkou sledování a z toho vyplývají do určité míry rozdíly ve frekvenci jednotlivých symptomů. Časná forma má významně častější ataky bolestí a pozdější výskyt exokrinní a endokrinní nedostatečnosti. Pozdní forma má dřívější výskyt sekreční insuficience, je relativně méně bolestivá a v pozdní fázi jsou časté kalcifikace. Obě tyto formy je však třeba chápat jako syndromologické konstrukce vzniklé syntézou jednotlivých studií s neúplnou znalostí etiologie.
Familiární CHP (F-CHP)
Takto označujeme pankreatitidu, která se vyskytuje v rodině s incidencí větší než náhodnou ve vztahu k velikosti rodiny a incidenci pankreatitidy v dané populaci. F-CHP může nebo nemusí být na podkladě genetické dispozice. F-CHP je známa při hypertriglyceridémii a hyperparatyreoidismu, ale nejvýznamnější podskupinou je tzv. hereditární CHP.
Hereditární CHP (H-CHP)
H-CHP je charakterizována opakovanými atakami akutní pankreatitidy stejného charakteru jako po alkoholu, při cholelitiáze a z jiných příčin. V mladém věku dochází k přechodu do CHP. Onemocnění se dědí autosomně dominantně a je způsobeno mutací genu kationického trypsinogenu (protease-serine-1 gen, PRSS1) a genu sekrečního pankreatického trypsin-inhibitoru (PSTI, serine protease trypsin inhibitor Kazal type 1, SPINK1). Výsledkem těchto mutací je nerovnováha mezi aktivací a inaktivací kationického trypsinogenu.(21, 22, 23) Aktivovaný trypsin je rezistentní k inaktivaci, může aktivovat další proenzymy a způsobit subklinické ataky akutní pankreatitidy, při jejichž opakování vzniká CHP. H-CHP je významnou prekancerózou s mnohonásobně vyšším rizikem ve věku kolem 40 let.
Kromě těchto forem F-CHP je známa familiární pankreatitida mladých osob (do 20 let), děděná autosomně recesivně s homozygotními nebo kombinovanými heterozygotními mutacemi CFTR nebo SPINK1.(24)
Závěr
Etiologie některých forem CHP je známa neúplně. Otevřené klasifikační systémy umožňují nejlépe vyjádřit současný stav vědomostí o jednotlivých formách. Rozpoznání AI-CHP je významným úspěchem posledních let. I-CHP jako samostatná forma má nadále své opodstatnění. Metody molekulární biologie a analýza environmentálních faktorů mohou umožnit přesnější vymezení dalších forem CHP v blízké budoucnosti.
Prof. MUDr. Přemysl Frič, DrSc. Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Ústřední vojenská nemocnice, Interní klinika
Literatura
1. COMFORT, MW., GAMBILL, EE., BAGGENSTOSS, AH., et al. Chronic relapsing pancreatitis: a study of 29 cases without associated disease of the biliary or gastrointestinal tract. Gastroenterology, 1946, 6, p. 239-286.
2. HERFORT, K., et al. Vleklá recidivující pancreatitis. Praha : Státní zdravotnické nakladatelství, 1958.
3. DÍTĚ, P., et al. Chronická pankreatitida. Praha : Galén, 2002, 304 s.
4. Dorland´s Medical Illustrated Dictionary. 30th ed, Philadelphia : Saunders, 2000, 2224 p.
5. SARLES, H. Pancreatitis: Symposium of Marseille 1963. Basel : Karger, 1965.
6. SINGER, MV., GYR, K., SARLES, H. Revised classification of pancreatitis. Gastroenterology, 1985, 89, p. 683-690.
7. SARLES, H., ADLER, G., DANI, R., ET al. The pancreatitis classification of Marseilles, Rome 1988. Scand J Gastroenterol, 1989, 24, p. 641-642.
8. SARNER, M., COTTON, PB. Classification of pancreatitis. Gut, 1984, 25, p. 756-759.
9. CHARI, ST., SINGER, MV. The problem of classification and staging of chronic pancreatitis. Proposals based on current knowledge of its natural history. Scand J Gastroenterol, 1994, 29, p. 949-960.
10. AMMANN, RW. A clinically based classification for alcoholic chronic pancreatitis: summary of an international workshop on chronic pancreatitis. Pancreas, 1997, 14, p. 215-221.
11. HOMMA, T., HARADA, H., KOIZUMI, M. Diagnostic criteria for chronic pancreatitis by the Japan Pancreas Society. Pancreas, 1997, 15, p. 14-15.
12. RAMESH, H. Proposal for a new grading system for chronic pancreatitis: the ABC system. J Clin Gastroenterol, 2002, 35, p. 67-70.
13. BAGUL, A., SIRIWARDENA, K. Evaluation of the Manchester classification system for chronic pancreatitis. J Pancreas, 2006, 7, p. 390-396.
14. ETEMAD, B, WHITCOMB DC. Chronic pancreatitis: diagnosis, classification, and new genetic developments. Gastroenterology, 2001, 120, p. 682-707.
15. SCHNEIDER, A., LÖHR, JM, SINGER, MV. The M-ANNHEIM classification of chronic pancreatitis: introduction of a unifying system based on review of previous classifications of the disease. J. Gastroenterol, 2007, 42, p. 101-119.
16. FORSMARK, CE. Chronic pancreatitis. In FELDMAN, MF., FRIEDMAN, LS., BRANDT, LJ. (Eds), Sleisenger and Fordtran´s Gastrointestinal and Liver Disease. 8th ed, Philadelphia : Saunders, 2006, p. 1271-1308.
17. OTSUKI, M., CHUNG, JB., OKAZAKI, K., et al. Asian diagnostic criteria for autoimmune pancreatitis: consensus of the Japan-Korean symposium on autoimmune pancreatitis. J Gastroenterol, 2008, 43, p. 403-408.
18. DÍTĚ, P. Chronická pankreatitida - etiologická klasifikace a diagnostická kritéria. Vnitř Lék, 2007, 53, s. 354-358.
19. COHN, JA., FRIEDMAN, KJ., NOONE, PG., et al. Relation between mutations of the cystic fibrosis gene in patients with chronic pancreatitis. N Engl J Med, 1998, 339, p. 653-658.
20. COHN, JA., BORNSTEIN, JD., JOWELL, PS. Cystic fibrosis mutations and genetic predispositions to idiopathic chronic pancreatitis. Med Clin North Am, 2000, 84, p. 621-631.
21. WHITCOMB, DC., GARRY, MC., PRESTON, RA., et al. Hereditary pancreatitis is caused by mutations in the cationic trypsinogene gene. Nat Genet, 1996, 14, p. 141-145.
22. WITT, H., LUCK W., HENNIES, HC., et al. Mutations in gene encoding the serine protease inhibitor, Kazal type 1 are associated with chronic pancreatitis. Nat Genet, 2000, 25, p. 213-216.
23. SCHNEIDER, A. Serine protease inhibitor Kazal type 1 and pancreatitis. Gastroenterol Clin North Am, 2004, 33, p. 789-806.
24. TEICH, N., MÖSSNER, J. Hereditary chronic pancreatitis. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2008, 22, p. 115-130.