Číslo 21 je název titulu (potraviny a léky), CFR znamená Code of Federal Regulations (sbírka vyhlášek federálních úřadů) a 312 je číslo kapitoly.
Úprava je podrobná, text vyhlášky představuje 86 normostran textu, proto bude možné uvést pouze základní rysy IND.
| DÁLE ČTĚTE: |
|---|
| Postavení a struktura FDA, registrační poplatky |
IND se podává v případě zkoušení neregistrovaných přípravků, u zkoušení registrovaných přípravků v případě, že cílem je ověření nové indikace nebo jiná významná změna ve značení přípravku, závažná změna v reklamním tvrzení, změna cesty podání, dávky nebo populace pacientů či jiného faktoru, který má vliv na rizikovost přípravku.
IND lze podat pro jednu nebo více fází klinického hodnocení. Všechny tři fáze jsou ve vyhlášce popsány, stejně jako náležitosti žádosti.
Lze shrnout, že žádost musí obsahovat preklinická data k posouzení, zda je látka bezpečná pro použití na člověku, popřípadě veškeré předchozí zkušenosti s látkou na člověku, obvykle pocházející z ciziny.
Dále jsou nutné informace týkající se výroby přípravku a klinické protokoly a informace o zkoušejících.
Existují lidé s názorem, že Spojené státy jsou byrokratickou zemí. Nepochybně neznají zákon o snižování byrokratické zátěže (Paperwork Reduction Act), podle kterého byl u Office of Management and Budget (OMB – součást Bílého domu) zřízen úřad, který reviduje všechny vyhlášky a formuláře s cílem potlačovat byrokracii. Na každém formuláři je uvedeno, kolik jeho vyplnění zabere času.
U formuláře IND (č. 1571) úřady vypočítaly, že jde o 100 hodin. Dále je na všech formulářích poznámka, že osoba není povinna jej vyplnit, pokud na něm chybí číslo přidělené OMB, kterým se vyjadřuje, že OMB formulář schválil.
V roce 1991 vydal generální inspektor ministerstva zdravotnictví zprávu, ve které konstatoval, že FDA se nikterak nezabývá možnými finančními konflikty zájmů zkoušejících, kteří studují produkty schvalované FDA, čímž by mohlo docházet k porušování federálního zákona o finanční zachovalosti řídicích pracovníků.
FDA sice takový názor odmítla, nicméně připravila vyhlášku, požadující předkládání údajů o finanční zainteresovanosti zkoušejícího, a to nejen v rámci IND (účinná od února roku 1998).
Podle této vyhlášky je nutno uvést odměnu za provedení zkoušení, jejíž hodnota by mohla ovlivnit výsledek studie, dále případný osobní zájem na produktu, jako je patent, vlastnický podíl ve firmě zadavatele a významné platby ze strany zadavatele, jako jsou granty apod.
Případné finanční propojení se vztahuje i na manželku a nedospělé děti zkoušejícího, přičemž se musí nahlásit i změny, které nastaly do 1 roku po dokončení studie. Prohlášení předkládá zadavatel, nikoli zkoušející. I toto prohlášení má přiděleno OMB číslo (0910 0396).
Vedle značně podrobného popisu náležitostí IND ve vyhlášce, vydává FDA vysvětlující pokyny firmám (Guidence for Industry). Existují například pokyny týkající se právě údajů o finanční zainteresovanosti zkoušejícího nebo o obsahu a formátu IND pro studie fáze I.
Vedle četných pokynů mají firmy k dispozici také celé sady tzv. MAPP (Manual of Policies and Procedures – vydává je CDER), popřípadě SOPP (Standard Operating Procedures and Policies – vydává je CBER).
To jsou sice pokyny určené pracovníkům FDA, ale mají v mnohých částech velký význam i navenek. S pomocí těchto dokumentů se pak hravě překonají ty zbytky byrokracie, které unikly OMB.
Pokud FDA do 30 kalendářních dní žádost nezamítne, může žadatel zkoušení zahájit. Považuje se nicméně za vhodné, aby si telefonicky ověřil, že žádné zamítnutí odesláno nebylo.
Zamítnutí žádosti se nazývá clinical hold, stejným pojmem se označuje i zastavení již probíhajícího hodnocení. Klinické hodnocení se nepovolí/zastaví například pokud je subjekt hodnocení vystaven příliš velkému riziku, zkoušející nejsou dostatečně kvalifikováni, souhrn pokynů pro zkoušejícího (investigator‘s brochure) je zavádějící atp., celá záležitost je upravena do dalších podrobností.
Proti rozhodnutí se lze odvolat. Kromě zastavení klinického hodnocení může FDA hodnocení také ukončit (terminate). Vyhláška uvádí, že před ukončením se FDA obecně pokusí nedostatky hodnocení vyřešit neformálně nebo, pokud je to vhodné, prostřednictvím zastavení.
Důvodem pro ukončení jsou vedle neodůvodněného rizika pro subjekty hodnocení také např. odchylky od schváleného postupu, nedostatky ve výrobě zkoušeného přípravku nebo nenahlášení závažných a neočekávaných nežádoucích účinků.
Pokud je riziko pro subjekty hodnocení bezprostřední a závažné, FDA hodnocení ukončí okamžitě.
CDER nabízí konzultační program před podáním IND (Pre-Investigational New Drug Application (IND) Consultation Program), který usnadňuje komunikaci mezi zadavateli a příslušnými odděleními FDA.
V rámci tohoto programu mají zadavatelé možnost sejít se s pracovníky FDA a probrat podstatné záležitosti (Pre-IND Meeting). Účelem těchto schůzek je zhodnotit studie provedené na zvířatech a probrat záležitosti týkající se složení a výroby přípravku (CMC – Chemistry, Manufacturing, and Controls), lze dokonce uspořádat i schůzku se zaměřením pouze na CMC.
CMC záležitosti se pochopitelně neprobírají např. při zjišťování nové indikace již registrovaného léčiva.
O schůzku s FDA lze požádat i v průběhu klinického hodnocení. Existuje End-of-Phase 1 Meeting. O ni lze požádat po získání dat z první fáze klinického hodnocení. Jejím hlavním účelem je zhodnocení designu hodnocení druhé fáze a probrání potřeby studií na pediatrických pacientech.
V případě léčiv na život ohrožující choroby je možno pediatrické studie odložit na dobu po registraci.
Za nejdůležitější schůzku se u zcela nových molekul nebo u významných nových indikací považuje End-of-Phase 2 Meeting.
Účelem je zhodnocení bezpečnosti postupů fáze 3, vyhodnocení plánu fáze 3, vyhodnocení protokolů a adekvátnosti připravovaných studií a plánů pro pediatrické studie a identifikace všech dalších informací potřebných k podpoře žádosti o registraci.
K této schůzce by logicky mělo dojít před uskutečněním zásadních rozhodnutí o fázi 3. Zadavatel musí 1 měsíc předem poskytnout základní informace o plánu fáze 3 a souhrny výsledků fáze 1 a 2, protokoly fáze 3, plány dalších neklinických studií a plány pediatrických studií.
Obě strany si mohou přizvat konzultanty, z jednání se provede zápis, přičemž studie provedené v souladu se zápisem se považují za dostačující pro řízení o registraci, ledaže by významný vědecký vývoj vyžadoval jinak.
K tomuto systému schůzek s výrobci se Thomas Lönngren, šéf EMEA, ve Financial Times Europe z 28. ledna 2005 nepřímo vyjádřil v tom smyslu, že sice může napomáhat firmám při vývoji nových léčiv, nicméně také dává důvod k obavám z přílišného sblížení firem a regulátora.
Vedle běžného IND existují ještě další 2 typy. První z nich je tzv. Emergency Use IND, který umožňuje povolit hodnocení tam, kde není čas na podání řádné žádosti nebo u pacientů, kteří nevyhovují stávajícímu protokolu studie nebo pokud schválený protokol neexistuje.
Druhým typem je tzv. Treatment IND týkající se experimentálních látek slibných v klinickém testování u závažných nebo život ohrožujících stavů. U vážných chorob obvykle přichází v úvahu ve fázi III, u život ohrožujících dříve, obvykle však ne dříve než ve fázi II.
V průběhu hodnocení jsou zadavatelé povinni podávat hlášení (IND Safety Reports), u závažných a neočekávaných NÚ do 15 dní (written reports), u neočekávaných smrtících nebo život ohrožujících příhod do 7 dní (telephone and fax safety reports). Každý rok se pak podávají výroční hlášení bez ohledu na výskyt NÚ.
Téměř všechna povolená klinická hodnocení jsou uveřejněna na adrese www.clinicaltrials.gov. Je samozřejmé, že pro konkurenci jsou informace o probíhajících hodnoceních zajímavé, proto lze za určitých podmínek dosáhnout toho, že nebudou zveřejněny.
Jan Žamboch, www.Zdravi.Euro.cz
autor je externí spolupracovník redakce