MUDr. Josef Šedivý, CSc.
IKEM, Pracoviště klinické farmakologie Centra diabetologie, Praha
Klíčová slova
farmakokinetika • terapeutické monitorování léčiv • bioekvivalenční studie • simulace průběhu hladin léčiv
Farmakokinetika popisuje pohyb léčiv v organismu a je důležitá především tam, kde – alespoň v používaném dávkovém rozmezí – existuje nějaká korelace mezi velikostí podané dávky léčiva, koncentrací léčiva v biologických tekutinách (a zvláště pak v místě farmakologického účinku) a mezi výsledným efektem terapie. Racionální farmakoterapie totiž zahrnuje nejen správnou volbu léku podle jeho farmakodynamických vlastností, ale i respektování a využívání farmakokinetických zákonitostí a parametrů léku, které umožní optimalizaci jeho dávkování u konkrétního jedince a zajistí žádoucí efekt a vyléčení nemocného. Může-li se měřit samotný účinek léku během terapie, pak lze snadno optimalizovat další farmakoterapeutický režim. V případech, kdy není k dispozici spolehlivá metoda měření vlastního účinku léku, jsme odkázáni jen na více či méně přesné odhady správnosti dosavadní terapie. Této situace se týká i tento příspěvek.
DÁVKA – Koncentrace v biologických tekutinách – Koncentrace v místě účinku – ÚČINEK
Mohu-li komentovat obvyklé vztahy mezi právě uvedenými kategoriemi, tak – od konce – korelace mezi efektem a obtížně sledovatelnou koncentrací volné frakce účinného léčiva v místě účinku bývá velmi těsná. Naproti tomu korelace mezi velikostí podané dávky léku a koncentracemi léčiva bývají bohužel podstatně volnější a závisí na mnoha intraa interindividuálních faktorech. Nejsou výjimkou případy, kdy dávky léku, dosahující téhož účinku, se lišily u různých jedinců o víc než dva řády(1). Farmakokinetické parametry léčiva, zjištěné při jeho klinickém hodnocení, se sice promítají do obecných doporučených dávkových schémat, ale průměrné populační parametry rozhodně nemusejí platit u každého jedince. Lékař je často postaven před úkol individuálně navrhnout nebo upravit dávkování léku s úzkým terapeutickým rozmezím tak, aby nedošlo při léčbě ani k poddávkování, ani k toxickým účinkům. U mnohých léků, především těch, které jsou metabolizovány v játrech, je známa značná variabilita kinetických parametrů(2) a je pochopitelné, že měnící se eliminační schopnosti nemocného, současně podávané léky nebo už samotné základní či přidružené onemocnění dále ovlivní farmakokinetiku uvažovaného léku.
Farmakokinetika využívá matematickou analýzu časového průběhu plazmatických koncentrací léčiva ke kvantifikaci a zobecnění procesů absorpce, distribuce, metabolismu a eliminace podaných látek. Průběh těchto koncentrací v čase lze charakterizovat u většiny léčiv jako souběh několika exponenciálních křivek. K základním kinetickým parametrům, definujícím průběh koncentrací léčiva po jeho aplikaci v čase, můžeme zařadit fiktivní distribuční objem léčiva, clearance léčiva, jeho eliminační konstantu, resp. eliminační poločas, biologickou dostupnost extravaskulárně podaného léku, procento léčiva vyloučené v aktivní formě do moči, procento léčiva vázané na bílkoviny, střední rezidenční čas (mean residence time) a parametry oscilací hladin v ustáleném stavu při opakovaném podávání léku, např. Peak-Trough Fluctuation (PTF = [Cmax – Cmin]/Cav), nebo jednoduchý poměr Trough to Peak. Nutno si totiž připomenout, že pouze při dlouhodobé kapénkové infúzi o stabilní rychlosti nedochází k oscilacím hladin léčiva při jeho podávání. Ve farmakokinetických studiích se obvyk le vyhodnocuje plocha pod křivkou zjištěných koncentrací v čase (Area-Under-the-Curve, AUC) jednoduchou lichoběžníkovou metodou. Tento údaj v souvislosti s velikostí podané dávky léku a její biologickou dostupností slouží k odhadu celkové clearance (CLtot = F*D/AUC), renální clearance (CLren= U/AUC, kde U je množství léčiva vyloučeného močí) i k odhadu fiktivního distribučního objemu (Vd = F*D/Cav, kde Cav je průměrná koncentrace během dávkového intervalu t: Cav = AUC/t). Biologickou dostupnost lékové formy F lze odhadnout z poměru ploch křivek koncentrací v čase po aplikaci odpovídající dávky léku podané extravaskulární cestou vzhledem k aplikaci intravenózní (F = AUC e. v./ /AUC i. v.). Eliminační rychlostní konstanta lz se odhaduje lineární regresní analýzou (po logaritmické transformaci dat) z rychlosti úbytku koncentrací léčiva v konečné fázi sestupné části křivky, např. podle vzorce
lz = (ln C1 – ln C2)/(t2 – t1),
kde C1 a C2 jsou naměřené koncentrace léčiva v odběrových intervalech t1 a t2. Eliminační poločas t1/2e se pak jednoduše vypočte ze vztahu t1/2e = 0,693/lz. Na odvozování vztahů a bližší údaje odkazuji na literaturu [např. (3)].
K individualizaci dávkování léku je nezbytné znát aktuální kinetické parametry podaného léčiva u konkrétního nemocného. Jak je získat? Nemáme-li k dispozici vhodné a pro kinetickou analýzu zužitkovatelné údaje o předchozím podání téhož léku témuž člověku, nezbývá než k odhadu velikosti první dávky léku použít populační kinetická data. Lze využít i dostupných informací o doporučené dávce léku v Souboru informací o přípravku (SPC) či použít speciální nomogramy, vztahující jednotlivou dávku ke stáří, pohlaví, hmotnosti, tělesnému povrchu, stavu renálních funkcí apod. Existují pak přesnější metody, u kterých už z jediné či několika málo analyzovaných koncentrací léčiva v biologickém materiálu po první dávce léčiva lze pomocí vhodného softwaru (např. MW/Pharm)(4) přepočíst a individualizovat základní kinetické parametry léčiva. Aktuálně zjištěných kinetických parametrů lze vzápětí použít k individuální predikci a úpravě velikosti další dávky a dávkového intervalu léku pro konkrétního jedince, čehož se běžně využívá při terapeutickém monitorování hladin léčiv. Pomocí monitorování hladin léčiva lze také odhalit a usměrnit vliv farmakokinetických interakcí současně podávaných léků nebo vyloučit neúčinnost terapie při nedostatečné součinnosti (non- -compliance) nemocného. Kazuální terapeutické monitorování hladin léčiv s doporučením optimálního dávkového režimu je nezbytné u špatně kvantifikovatelného účinku podávaného léku s úzkým terapeutickým indexem, závažnou toxicitou a při měnících se kinetických parametrech léčiva. Vedle terapeutického využití farmakokinetiky je třeba ještě připomenout analýzu standardních látek v rámci diagnostiky, např. k určování metabolického fenotypu u konkrétního jedince.
Velikost potřebné dávky léku je obvykle přímo úměrná fiktivnímu distribučnímu objemu a průměrné koncentraci léčiva a nepřímo úměrná biologické dostupnosti perorálního přípravku:
D = Cav * Vd/F,
kde Cav je průměrná koncentrace v séru v dávkovém intervalu. Při výpočtu dávek léku určeného k intravenózní bolusové injekci musíme vzít v úvahu, že během krátkodobé aplikace nemůže dojít k úplné distribuci léčiva v organismu. Z tohoto důvodu uvažujeme pouze menší distribuční objem tzv. centrálního kompartmentu (V1) a vzorec D1(i. v.) = Cav * V1.
V této souvislosti bych upozornil na opakovaně potvrzený nález Zaskeho(5), který poukázal na obrovské interindividuální rozdíly v parametru distribučního objemu léčiv podávaných např. septickým nemocným po operaci. Monitoroval hladiny aminoglykosidového antibiotika gentamicinu (GEN) v séru nemocných po běžně doporučované dávce 3–5 mg/kg a zjistil, že 45 % jeho nemocných bylo poddávkováno a 14 % předávkováno. Autor vyhodnotil kinetické parametry léčiva u jednotlivých nemocných a odhadl, že distribuční objem léčiva se u nich pohyboval v rozmezí 0,06–0,63 l/kg, zatímco populační průměr se udává kolem 0,25 l/kg. A to ještě gentamicin jako parenterálně podávaný lék, nemetabolizovaný v játrech a vylučovaný z více než 90 % v aktivní formě ledvinami, nemívá tak velkou variabilitu kinetických parametrů jako léčiva metabolizovaná v játrech. Distribuční objem je obecně zvětšen v dětském věku, v graviditě, při expanzi extracelulárního volumu, akutním syndromu dechové tísně (acute respiratory distress syndrome), umělé plicní ventilaci, kardiální insuficienci a při zhoršeném žilním návratu.
Včasné odhalení nižší schopnosti nemocného vyloučit aktivní formu léčiva je dalším důležitým faktorem pro určování dávky a úpravu dávkového režimu u nemocného. Clearance léčiva vylučovaného glomerulární filtrací obvykle klesá současně s poklesem clearance kreatininu. K dispozici jsou tabulky a nomogramy pro úpravu dávek léků při renální insuficienci [např. (6)]. Na eliminaci léčiva se však může značnou měrou podílet i tubulární sekrece a reabsorpce, a pak se nelze divit občasným zprávám, že clearance léčiva nekorelovala ani s clearancí kreatininu, tím méně pak s pouhou kreatininémiií [Hickling u GEN u septických nemocných(7)]. V takových případech – tedy pokud alespoň máme k dispozici dostatečně citlivou analytickou metodu – u takového nemocného opět pomůže pouze monitorování hladin léčiva. Nebezpečné je už i minimální snížení renálních funkcí, které může ohrozit nemocné toxicitou opakovaně podávaného léku. Nepomýšlí se včas na to, že se může snižovat clearance léčiva a zpomalovat rychlost jeho vylučování ledvinami přesto, že hodnoty kreatininémie jsou ještě v tzv. normálním rozmezí.
Ustálený stav oscilací hladin po opakovaném podávání léku se dosáhne vždy za zhruba 5 eliminačních poločasů, tj. u nemocného s pomalejší nebo sníženou eliminací později než u zdravého člověka. Léčivo s úzkým terapeutickým rozmezím hladin a vylučované v aktivní formě ledvinami se tak může pozvolna kumulovat v organismu, pokud včas neprodloužíme dávkový interval tak, aby nemocný stačil vyloučit dostatečné množství podaného léčiva. Úpravu dávkování lze odhadnout i podle vzorce
D/t = Cav-ss * CL / F,
kde t je doba dávkového intervalu, Cav-ss je průměrná koncentrace v séru v ustáleném stavu a F je biologická dostupnost léku při extravaskulární aplikaci.
Velikost oscilací hladin léčiva během dávkového intervalu po opakovaném podání léku závisí na poměru eliminačního poločasu léčiva a dávkového intervalu (tj. nezávisle na podané dávce léku). Stanovíme-li dávkový interval ve stejné délce jako trvání eliminačního poločasu, můžeme předpokládat, že vrcholové koncentrace v dávkovém intervalu budou zhruba dvojnásobné než koncentrace před podáním další dávky léku. U léčiv s úzkým terapeutickým rozmezím musíme pamatovat na to, že delší dávkový interval vede k výraznějším oscilacím hladin a i při dostatečné denní dávce léku nemusí být optimální terapeutický výsledek. Stejně tak i nepravidelné dávkování nemusí vést k optimálnímu léčení nemocného. V takovém případě se nabízí snadná pomoc: Rozložit celkovou denní dávku léku do většího počtu jednotlivých dávek a dbát na pravidelný režim dávkování léku.
Vedle monitorování hladin léčiv z důvodů diagnostických nebo z důvodů predikce oscilací hladin a úpravy dalšího dávkování léku u konkrétního nemocného se využívá farmakokinetické analýzy dat při hledání korelací mezi kinetickými a dynamickými parametry, při simulačních farmakokinetických studiích nebo v průběhu klinického hodnocení léčiv, např. v rámci bioekvivalenčních studií.
Provádění simulačních studií je vděčným úkolem pro farmakokinetiku. Jako příklad bych uvedl simulaci sérových koncentrací volné frakce amoxicilinu v séru na základě průměrných koncentrací, zjištěných u souboru 12 zdravých dobrovolníků po perorální dávce 500 mg jednoho přípravku amoxicilinu (AMO)(8). Za předpokladu lineární kinetiky jsou simulované křivky sérových koncentrací volné (na bílkoviny nevázané) frakce léčiva po různých dávkách AMO dokumentovány na Obr. 1. Pro bakteriální eradikaci je nezbytná koncentrace volného b-laktamového antibiotika nad MIC90 infekci vyvolávajícího mikroba po dobu alespoň poloviny dávkového intervalu(9). Ze zákonitostí exponenciálního poklesu koncentrací léčiva není těžké odhadnout, že dvojnásobná aplikovaná dávka léku prodlouží účinek jen o jeden jeho eliminační poločas. V případě AMO jde zhruba o 1 hodinu, což je málo pro racionální prodloužení dávkového intervalu, byť při vyšší dávce léku. V Tab. 1 jsou uvedeny odhady poměru doby sérových koncentrací nad MIC90 pro kombinaci amoxicilinu s kyselinou klavulanovou (AMC) a dávkového intervalu pro čtyři různě citlivé představitele mikrobů – původců respiračních onemocnění. Tabulka dokumentuje následující závěry(10):
Zásadní informací je údaj o individuální citlivosti mikroba. K léčení infekce způsobené velmi citlivým kmenem stačí i malé dávky AMC podávané v dlouhých intervalech.
Při infekci způsobené bakteriálním kmenem s MIC90= 0,5 mg/
je potřebné zkrátit dávkový interval AMC z 12 h na 8 h a samotná dávka může zůstat nízká. Dvojnásobná dávka při zachovaném dávkovém intervalu může vést k horším výsledkům.
Při infekci způsobené středně citlivými kmeny (MIC90 = 1–2 mg/l) pak musí být zajištěno podávání léku nejen v krátkých dávkových intervalech, ale i ve vyšších jednotlivých dávkách. Ani několikanásobná perorální dávka neumožní razantní prodloužení dávkového in tervalu, nehledě na zbytečně vysoké náklady takové léčby. Takový závěr kontrastuje s reklamním paušálním doporučováním podávat vyšší dávky antibiotika při del ších dávkových interva lech. Informace tohoto typu může být zavádějící, neboť nebere v úvahu ani skutečnou citlivost kmene vyvolávajícího infekci nebo alespoň stupeň rezistence mikrobů v příslušné oblasti, ani farmakokinetické zákonitosti. Podobná simulace hladin za předpokladu lineární kinetiky a dat ze studie(11) byla provedena pro fenoxymetylpenicilin (PEN-V). Obr. 2 a Tab. 2 dokumentují analogické výsledky.
Jiným příkladem pro simulaci hladin léčiva je porovnání sérových koncentrací aminoglykosidů v čase po jejich aplikaci systémem once-daily ve srovnání s klasickým schématem podávání antibiotika. Kritéria optimalizace průběhu hladin aminoglykosidů z hlediska jejich účinného a bezpečného podávání se změnila poté, co mikrobiologové kolem Craiga(12) publikovali nálezy svědčící pro rozdílný mechanismus baktericidního účinku různých ATB. Zatímco účinek b-laktamových antibiotik je závislý na době expozice vůči citlivým mikrobům, účinek aminoglykosidů, fluorochinolonů a metronidazolu je závislý spíše na maximální dosažené koncentraci léčiva a na jejím poměru vůči MIC mikroba, vyvolávajícího infekci – viz Tab. 3. Navíc aminoglykosidy u nemocných se zachovalými imunitními reakcemi vykazují dlouhý postantibiotický efekt, umožňující, aby po tuto dobu koncentrace léčiva v séru klesly i pod dříve uváděný limit terapeutického rozmezí (např. u GEN 2 mg/l), aniž se ztrácí účinnost terapie. Přitom toxické účinky (např. vestibulární) závisí na délce expozice kontinuálním vysokým sérovým koncentracím aminoglykosidu(13).
Tyto nálezy vedly ke změně kritérií pro monitorování hladin AMG a ke změně režimu dávkování. Nemocným s normálními renálními funkcemi se doporučuje účinnější, bezpečnější, pohodlnější a méně nákladná terapie, tzv. once-daily, při které se celá denní dávka aplikuje v jediné i.v. infúzi(14). Kritéria pro monitorování hladin léčiv z této skupiny antibiotik se změnila v tom, že uváděná terapeutické rozmezí nejen že nejsou nepřekročitelná, ale naopak z hlediska účinnosti a bezpečnosti léčby jsou žádoucí vyšší vrcholové koncentrace a podstatně nižší hladiny na konci dávkového intervalu. Při monitorování hladin AMG a simulaci oscilací hladin při navrhovaném dávkování se u těchto ATB hlavně sleduje spíše doba, po kterou se udržují určité koncentrace léčiva v séru. Obr. 3 porovnává simulovaný průběh průměrných sérových koncentrací gentamicinu během 24 hodin při aplikaci oběma dávkovými režimy u dospělých osob: 240 mg v jediné i. v. infúzi během 24 hodin proti 80 mg ve třech i. v. infúzích v intervalu 8 hodin. Nemocným s jakýmkoli snížením renálních funkcí by se ale období vysokých plazmatických koncentrací léčiva příliš prodlužovalo a z reálného důvodu toxicity se proto těmto nemocným režim once-daily nedoporučuje.
Jiná situace je u dalšího monitorovaného antibiotika, vankomycinu (VAN). Baktericidní účinek VAN je závislý na době expozice, která převyšuje MIC příslušného mikroba. Při monitorování VAN se stále řídíme terapeutickým rozmezím a podle renálních funkcí doporučujeme VAN podávat v kratších intervalech s pečlivým sledováním hladin na konci dávkového intervalu.
Specifickým příkladem je vyhodnocování farmakokinetických studií v rámci klinického hodnocení léčiv. Bioekvivalenční studie jsou jedním typem takových studií, ve kterých se posuzuje biologická dostupnost testovaného přípravku farmaceuticky ekvivalentního nebo alternativního léčiva ve srovnání s přípravkem referenčním. Tyto studie mohou v některých případech nahradit klinické studie prokazující terapeutickou ekvivalenci přípravků. Po jednorázovém či opakovaném podávání léku se kineticky a statisticky vyhodnocuje jednak množství vstřebaného léčiva (většinou AUC), jednak rychlost tohoto procesu (např. Cmax, tmax, PTF) tak, aby závěry byly platné na předem přijaté hranici významnosti. Regulační orgány vyžadují, aby 90procentní interval spolehlivosti průměru poměrů mezi testovaným a referenčním přípravkem v příslušném parametru nepřesáhl u ekvivalentních přípravků limit (–20 %, +25 %). Přijatá kritéria a postup vyhodnocení bio ekvivalenčních studií se řídí mezinárodními doporučeními(16, 17, 18). V poslední době se pro léčiva s úzkým terapeutickým indexem nebo pro léky s řízeným uvolňováním léčivé látky prosazuje podrobnější vyhodnocení intraindividuální variability kinetických parametrů, zjišťované během opakovaného překřížení mezi aplikacemi testovaného a referenčního léku (replicate study design)(19). Studie individuální bioekvivalence tak budou moci vedle nepřímého posouzení účinnosti a bezpečnosti lépe zhodnotit i zaměnitelnost takových přípravků(20).
Farmakokinetika vyjadřuje pohyb léčiva v organismu a dokumentuje interakci mezi subjektem a podaným léčivem. Kinetika pomáhá v klinické praxi při optimalizaci dávkování léků a umožňuje u monitorovaných léčiv navrhovat individuální účinné a bezpečné dávkování léku. Respektováním zásad farmakokinetiky a na základě jejích předchozích nálezů lze optimalizovat i plány lékových studií při výzkumné činnosti a při klinickém hodnocení léků.
Literatura
1. KOCH-WESER, J. Pharmacokinetics of procainamide in man. Ann A Y Acad Sci, 1971, 179, p. 370–382.
2. STEINIJANS, VW., SAUTER, R., HAUSCHKE, D., et al. Reference tables for the intrasubject coefficient of variation in bioequivalence studies. Int J Clin Pharmacol Ther, 1995, 33 (8), p. 427–430.
3. JANKŮ, I., et al. Farmakokinetické základy dávkování léků. Praha : Avicenum, 1986, s. 13–163
4. PROOST, JH., MEIJER, DKF. MW/PHARM, an integrated soft ware package for drug dosage regi men calculation and therapeutic drug monitoring. Comput Biol Med, 1992, 27, no. 3, p. 155–163.
5. ZASKE, DE., CIPOLLE, RJ., STRATE, RJ. Gentamicin dosage requirements: Wide interpatient variations in 242 surgery patients with normal renal function. Surgery, 1980, 87, no. 2, p. 164–169.
6. JANKŮ, I., KREBS, V., MODR, Z. Nomogramy a tabulky pro úpravu dávkování léčiv při snížení ledvinných funkcí. Farmakoter Zpr Spofa, 1985, Suppl. 2, s. 24.
7. HICKLING, KG., BEGG, EJ., PERRY, RE., et al. Serum aminoglycoside clearance is predicted as poorly by renal aminoglycoside clearance as by creatinine clearance in critically ill patients. Crit Care Med, 1991, 19, no. 8, p. 1041–1047.
8. SECHSER, T., et al. Zpráva o relativní biologické dostupnosti přípravku Amoclen tbl (Léčiva) ve srov nání s přípravkem Amoclen cps. (Léčiva). Archiv Léčiva, 1992.
9. ANDES, D., CRAIG, WA. In-vivo activity of amoxicillin and amoxicillin-clavulanate against Streptococcus pneumoniae: Application to breakpoint determinations. Antimicrob Agents Chemother, 1998, 42, no. 9, p. 2375–2379.
10. ŠEDIVÝ, J., MORÁVEK, J., SECHSER, T., et al. Racionální podávání betalaktamových antibiotik ve vyšších dávkách s delšími dávkovými intervaly. Farmakologické dny Bratislava, 1999.
11. ŠEDIVÝ, J., et al. Závěrečná zpráva studie relativní biologické dostupnosti přípravku V-Penicilin tbl. Biotika versus Cliacil tbl. Hoechst Archiv Biotika, 1995.
12. CRAIG, WA. Antibiotic selection factors and description of a hospital-based outpatient antibiotic therapy program in the USA. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 1995, 14, p. 636–642.
13. TRANBAHUY, P., DEFFRENNES, D. Aminoglycoside ototoxicity: Influence of dosage regimen on drug uptake and correlation between membrane binding and some clinical features. Acta Otolaryngol (Stockh.), 1988, 105, p. 511–515.
14. GILBERT, DN. Once-daily aminoglycoside therapy. Antimicrob Agents Chemother, 1991, 35, no. 3, p. 399–405.
15. MODR, Z., DVOŘÁČEK, K. Farmakokinetika gentamicinu. Čas Lék Čes, 1970, 109, s. 388–393.
16. Guidance for industry: Statistical approaches to establishing bioequivalence. CDER/FDA, January 2001, http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm ; Note for guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence. CPMP/EWP/QWP/1401/98, EMEA, London, July 2001, http://www.eudra.org/emea.html.
17. SAUTER, R., STEINIJANS, VW., DILETTI, E., et al. Presentation of results from bio equivalence studies. Int J Clin Pharmacol Ther Tox, 1992, 30, Suppl. 1, S7–S30.
18. SCHUIRMANN, DJ. A comparison of the two one-sided tests procedure and the power approach for assessing the equivalence of average bioavailability. J Pharmacokinet Biopharm, 1987, 15, no. 6, p. 657–680.
19. Zariffa, NMD., Patterson, SD. Population and individual bioequivalence: Lessons from real data and simulation studies. J Clin Pharmacol, 2001, 41, p. 811–822
20. BENET, LZ. Understanding bioequivalence testing. Transplant Proc, 1999, 31, Suppl. 3A, 7S-9S.
e-mail: josef.sedivy@medicon.cz
