MUDr. Petr Kasalický, CSc.
I. interní katedra IPVZ, Diagnostické centrum MEDISCAN, Praha
Klíčová slova
kostní denzitometrie • BMD • T-skóre
Je zapotřebí měřit kostní hmotu – BMD (bone mineral density)?
Úvodem několik faktů:
A. Osteoporóza je metabolické kostní onemocnění, které má vysokou prevalenci a je ze sociálního, zdravotního i ekonomického hlediska závažné.
B. Hlavním rizikem osteoporózy je vznik osteoporotické fraktury. Cílem veškeré terapie by proto mělo být snížení rizika fraktury.
C. K hodnocení tohoto rizika se používá metoda kostní denzitometrie. Korelace denzitometrických hodnot k riziku fraktur není ideální, ale ze všech dostupných metod použitelných in vivo v klinické praxi nejlepší.
D. Osteoporóza je definována pomocí výsledku denzitometrického vyšetření. Pásmo osteoporózy podle definice WHO u postmenopauzálních žen odpovídá snížení BMD (bone mineral density, denzita kostního minerálu) o 2,5 SD od průměru mladých zdravých osob.
E. Samotné snížení denzity ale nemusí být přítomno nutně jen při osteoporóze, ale i při jiných metabolických osteopatiích. Extrémní demineralizace vídáme především při osteomalaciích.
F. Samotné snížení denzity nemusí ještě nutně znamenat výrazné zvýšení rizika fraktur. Ve hře je ještě kostní kvalita, která nemusí být v souladu s BMD. U řady pacientů s nízkou kostní hmotou fraktury nezaznamenáváme.
G. Změna BMD nemusí být v souladu s „protifrakturovou“ účinností terapie. To je například známé při podávání některých léků (např. výrazné zvýšení BMD páteře při užívání velkých dávek fluoridů současně se zvýšeným rizikem fraktur, nebo jen malý nárůst BMD při terapii některými léky ze skupiny antiresorpčních léků při výraznější redukci fraktur).
H. V poslední době se diskutuje, za jak dlouho má být prováděna kontrolní denzitometrie a zda je použitelná ke sledování efektu terapie. V USA pro hrazení DXA pojišťovnami (dual X-ray absorptiometrie) platí interval 23 měsíců (pokud není zdůvodněn interval kratší). Řada názorů ale zpochybňuje hodnocení BMD ke sledování terapie a preferuje použití markerů kostního obratu.
I. Existuje řada rizikových faktorů pro vznik zlomeniny, které jsou nezávislé na hodnotě BMD (rodinná anamnéza, předchozí fraktura).
Z uvedeného vyplývá potřeba kostní denzitometrie jako nástroje sice zdaleka nikoliv ideálního, ale ze všech použitelných klinických možností pro osteoporózu a stanovení rizika fraktur patrně nejlepšího. Bývá udáváno, že existuje užší korelace mezi kostní hmotou a rizikem fraktury než například mezi hladinou cholesterolu a rizikem IM.
I. Problém indikace neboli koho indikovat k vyšetření?
Protože není možné měřit BMD u celé populace, musejí být vytipováni ti jedinci, kteří z tohoto měření mohou mít prospěch.
II. Problémy metodik
Samotná kostní denzitometrie má mnoho metodických problémů, které mohou ovlivnit výsledek a klinickou interpretaci.
A. Přístroje různých typů (rtg, QUS, CT, MR) a jejich T-skóre pro definici osteoporózy.
B. Problém stejné metodiky a jiných absolutních hodnot podle výrobců.
C. Přesnost metodiky.
D. Použitá referenční populace u stejné metody (QUS, DXA, pDXA).
E. Otázka možných chyb při hodnocení L páteře – skolióza?
F. Problémy hodnocení jednotlivých suboblastí proximálního femoru.
G. Stranové problémy u končetin (QUS, pDXA, DXA-femory).
I. Indikace k vyšetření
K hodnocení stavu skeletu patří stejně jako u ostatních onemocnění anamnéza, klinické a laboratorní vyšetření a použití zobrazovacích metod. V rámci těchto metod jedině kostní denzitometrie s jejím možným porovnáním parametrů oproti věkovému normativu a hodnotám mladých zdravých jednotlivců může kvantifikovat kostní hmotu (BMD) či jiné parametry vztažené ke kostní hmotě či riziku fraktur (QUS-SOS, BUA). V praxi se často setkáváme s popisem osteoporózy od radiologů ze snímků skeletu – toto hodnocení je ale subjektivní a je výrazně ovlivněno technikou snímku a rovněž neumožňuje porovnání s věkovými normativy.
Vyšetřovací postup nelze zúžit jen na jednu z těchto vyšetřovacích součástí a návrh terapie postavit bez znalosti anamnézy, denzitometrického či laboratorního nálezu.
Stále zůstává otázkou, koho vyšetřovat. Za současných ekonomických podmínek není možné vyšetřovat screeningově celou populaci, a proto musejí být vybrány osoby se zvýšeným rizikem osteoporózy a jedinci, u kterých výsledek hodnocení kostní denzitometrie může ovlivnit výběr a trvání další terapie.
Při hodnocení mnoha faktorů, jejichž souvislost s osteoporózou se předpokládala, postupně vyplynuly na povrch některé silné a slabé rizikové faktory pro vznik osteoporózy. U některých faktorů se názor na jejich vztah k osteoporóze postupně vyvíjel a měnil. Dokonce i kumulace rizikových faktorů znamená pouze vyšší riziko osteoporózy a při hodnocení konkrétního pacienta s mnoha rizikovými faktory můžeme zjistit zcela normální kostní hmotu. A naopak, u jedinců, kteří žádný zjevný rizikový faktor pro vznik osteoporózy nemají, můžeme nalézt těžkou demineralizaci.
O rizikových faktorech se diskutuje delší dobu, v řadě různých studií byl pokus o jejich identifikaci, některé rizikové faktory jsou postupně opouštěny a nové nacházeny. Z praktického hlediska se musíme při vyšetřování soustředit na hlavní rizikové faktory, které také bývají většinou v různých dotaznících osteologických center a osteologických ambulancí. Výskyt nebo dokonce kumulace rizikových faktorů osteoporózy potom znamená indikaci k denzitometrickému vyšetření.
Jako hlavní rizikový faktor pro osteoporózu je nejčastěji udáván deficit sexagenů (tj. časná menopauza). Časná menopauza, tj. menopauza před 45. rokem věku, ať už arteficiální, či spontánní, je uznávána prakticky ve všech národních i mezinárodních doporučeních jako rizikový faktor osteoporózy, s indikací k denzitometrickému vyšetření.
K vyššímu riziku osteoporózy kromě předčasné menopauzy patří paradoxně nízké BMI, anamnéza hypertyreózy, vyšší příjem kofeinu, alkoholu, kouření, snížený příjem mléčných výrobků, užití antikonvulzív, anamnéza fraktury krčku femoru u matky. Stejně tak anamnéza fraktury u jednotlivce znamená zvýšené riziko další fraktury, bez ohledu na použitou terapii, při porovnání s jedinci bez předchozích fraktur. Dalším rizikovým faktorem je nedostatek pohybu.
Řada takových faktorů byla zkoumána a zjištěna v mezinárodní studii SOF (Study of Fracture).
II. Metodiky
A. Porovnání různých T-skóre u jednotlivých metodik
Pro definici osteoporózy byla použita denzitometrie axiálního skeletu u postmenopauzálních žen. Tato definice má vztah k riziku fraktury a bývá základem pro intervenci. Protože osteoporóza je definována pomocí T-skóre (tj. počet SD pod průměrem mladých zdravých osob), bývá stanovení tohoto T-skóre rozhodující pro diagnózu a terapii. Z hlediska statistiky tak má samozřejmě na hodnocení konkrétního pacienta vliv průměrná hodnota referenčního souboru a rozptyl v tomto souboru. I když je definice osteoporózy jednotná, samotný intervenční práh pro terapii ale ve světě není jednotný. Podle americké NOF je doporučováno zahájit terapii již při T-skóre –2 (v ČR antiresorpční preparáty použitelné v souladu s preskripčními limitacemi při T-skóre –2,5 a nižším), při výrazných rizikových faktorech (např. kortikosteroidy) se terapie může zahájit i při vyšší hodnotě.
Všechny ostatní metodiky, jiné než DXA, tedy používají přenesená kritéria, původně určená pro jinou metodiku, s problematickou validací.
Byla provedena řada srovnávacích studií, ze kterých vyplývají různé rozpory mezi uvedenými metodikami. I u stejných metodik u téhož souboru pacientů může být zcela rozdílné procento výskytu osteoporózy. Tyto rozdíly ukazuje Tab. 1, kde je u vzorku postmenopauzálních žen uvedeno, kolik žen se při použití T-skóre v rámci jednotlivých metodik ocitlo v pásmu osteoporózy.
Výrazný je rozdíl mezi hodnotami T-skóre při hodnocení DXA denzitometrie a QCT, zvláště patrný je ve vyšším věku.
Zde může být QCT ve výrazném rozporu s hodnotami získanými pomocí DXA denzitometrie a může výrazně podhodnocovat stav skeletu a zvyšovat počty pacientů s osteoporózou. Následující Tab. 2 porovnává standardizované BMD (sBMD) a výsledky QCT.
B. DXA různých výrobců a standardizované BMD
Nejběžnější a nejčastější používanou metodikou je DXA denzitometrie, která vzhledem ke své přesnosti je používána jako zlatý standard. Protože se ale objevil problém porovnávání přístrojů různých výrobců, v posledních letech se objevila možnost stanovení tzv. standardizovaného BMD. Při cross-kalibraci byly vyzkoušeny a potvrzeny rovnice, které umožňovaly přepočet mezi třemi hlavními světovými výrobci, Norland, Lunar, Hologic. Během dalšího vývoje ale Norland postupně opustil svou pozici a jeho podíl v prodeji nových přístrojů se minimalizoval. V provozu byly v ČR a SR celkem tři přístroje, z nichž jeden v Čechách je již vyřazen, na Slovensku se ke konci roku 2001 používaly dva přístroje. Software hlavních výrobců umožňuje přepočet BMD změřené konkrétním přístrojem (vzhledem k různým metodikám a algoritmům měření jsou tyto absolutní hodnoty různé) na tzv. standardizované BMD (Tab. 3). Potvrzené jsou následující přepočítávací rovnice, v praxi se ale tento přístup příliš neuplatňuje. Aby bylo toto standardizované BMD jasně odlišné od obvyklého, používá se pro toto sBMD hodnota mg/cm2, zatímco pro obvyklé BMD g/cm2. Proto již samotné velikosti hodnoty této kostní hmoty signalizují, o kterou veličinu jde.
Standardizované BMD a limity
Celkový proximální kyčel
Hologic: (1,008 times BMD) +0,006
Lunar: (0,979 times BMD) –0,031
Norland: (1,012 times BMD) +0,026
Páteř
Hologic: 1,0550 (BMD –0,972) +1,0436
Lunar: 0,9683 (BMD –1,100) +1,0436
Norland: 0.9743 (BMD –0,969) +1,0436
C. Přesnost metodiky
Přesnost metodiky je podstatná nejen pro hodnocení prvního vyšetření, ale především pro následující měření, které umožní vyjádřit se k efektu terapie.
Různá přesnost měření a její interpretace je problém, který je u některých metod výraznější. Například u metod QUS (Quantitative Ultrasound), hodnotících pouze SOS (Speed of Sound) – jeden z parametrů ultrazvukové kostní denzitometrie, může být poukazováno na jejich vysokou přesnost. U těchto metod je ale jako přesnost (CV) udávána pouze změna vůči celkovému rozsahu. Např. údaj o změně rychlosti průchodu ultrazvuku o 30 m/s je porovnáván s celkovou maximálně dosažitelnou hodnotou, a nikoliv s reálnými hodnotami, ve kterých se tyto hodnoty mohou pohybovat. U rychlosti šíření ultrazvuku v kosti (přibližně 1560 m/s) je správné porovnávat kolísání hodnot o 20 m/s nikoliv s celkovou maximálního hodnotou, ale s reálnými hodnotami, které v kosti bývají (tj. nikoliv rozsah 0–1560 m/sec, ale např. 1400–1600 m/sec při hodnocení šíření ultrazvuku v patní kosti). Při použití tohoto korigovaného CV (sCV) jsou pak hodnoty přesnosti podstatně horší, než je udáváno výrobci; blíží se přesnosti ostatních použitých metodik. Porovnání přesnosti DXA a ultrazvuku přináší Tab. 5.
Reproducibilita měření vychází z přesnosti a přístroje a statistiky a je velmi výrazně touto přesností ovlivněna. Aby mohla být změna BMD hodnocena jako statisticky významná s následným ovlivněním strategie léčby, musí změna BMD převýšit určitou hodnotu. Ze statistiky vyplývají následující požadavky na přesnost měření, aby bylo možné změnu BMD hodnotit jako statisticky významnou (Tab. 6).
D. Různé referenční populace
Rozptyl hodnot a průměrná hodnota zjištěná v referenční populaci zásadním způsobem ovlivňují hodnocení konkrétního pacienta. Referenční populace se může značně lišit etnicky.
I v rámci referenčních populací v USA bývá obvykle udávána Caucasian a American Black, které se podstatně liší. Globálně se liší normativy u populace asijské, japonské, ale i v rámci Evropy, kdy může být jiná populace jihoevropská či severoevropská. Současní hlavní světoví výrobci používají buď normy zjištěné v projektu NHANES III (Hologic), nebo vlastní normy, vyzkoušené v průběhu víceletého používání (Lunar) – nejprve pro Lunar DPX, a dále validované i pro novější přístroje. Lunar (nyní akvizice GE) nabízí německou populaci jako referenční populaci pro střední Evropu, kterou denzitometrická pracoviště, jež u nás využívají přístroje Lunar, většinou používají. U těchto přístrojů je většinou možnost volby referenční populace.
Možnost ovlivnění použitou referenční populací byla popsána v případě Hologicu jako změna klasifikace jednotlivců, kteří byli hodnoceni pomocí referenční databáze NHANES III a její předchůdkyní, QDR referenční databází.Tento rozdí
klasifikací ukazuje Tab. 7.
E. Otázka hodnocení lumbální páteře a degenerativní změny
Při hodnocení oblasti L páteře se často setkáváme s otázkou, které úseky páteře hodnotit a které jsou pro hodnocení použitelné. Zvláště s postupujícím věkem se zvyšuje počet nehodnotitelných nebo problematicky hodnotitelných denzitometrických vyšetření pro degenerativní změny či paraaortální kalcifikace, které mohou ovlivnit kvalitu zobrazení páteře. Obvykle je používán úsek L1–L4 nebo L2–L4, problémem ale bývá často stav obtížně hodnotitelného obratlového těla L2 či L3, kdy tento standardně používaný úsek páteře vcelku hodnotit nelze. Další problémy bývají při skoliózách a statických změnách (lokálně vyšší denzitě na jedné polovině obratlových těl) odpovídajících asymetrickému zatěžování. Proto se také doporučuje s postupujícím věkem se soustředit na hodnocení proximálních femorů a lumbální páteř nehodnotit pro potřebu klasifikace pacienta. Pokud je ale pacient léčen, je při nezměněné morfologii obratlových těl tato oblast pro často vyšší efekt terapie používána k hodnocení jejího efektu. Stejně tak bývá problematické hodnotit páteř při kompresívních frakturách obratlových těl (tyto fraktury mohou vznikat i při výrazném traumatickém mechanismu a nemusejí být patologickým projevem při osteoporóze). Při výraznějších degenerativních změnách a snížené denzitě může být obtížné odlišit od sebe obratlová těla, a tak stanovit jejich přesné hranice nutné pro správnou identifikaci ROI (Region of Interest). Dřívější doporučení provádět bočné hodnocení L páteře se vzhledem ke své nižší přesnosti a reproducibilitě v praxi prakticky neužívá, a tak je tendence hodnotit hlavně proximální femory. V některých případech, kdy je páteř pro degenerativní změny nehodnotitelná a pacient má výraznou poruchu kyčlí (ať už kongenitální luxace, bilaterální endoprotéty či výraznou koxartrózu), jsme nuceni použít ke klasifikaci další lokalitu, většinou předloktí. Použití celotělové BMD není v praxi příliš časté, i když se dříve tato možnost předpokládala. Ne všechny DXA přístroje tuto možnost mají a hodnocení efektu terapie může být pro menší změny celotělové BMD problematické.
F. Problémy výběru jednotlivých oblastí proximálního femoru
Hlavní oblastí hodnocenou při kostní denzitometrii typu DXA zůstává v současné době proximální femor. Denzita proximálního femoru totiž nejvíce koreluje s rizikem fraktur v této oblasti a s obvykle malými degenerativními změnami. Koxartróza sice bývá s pokračujícím věkem rovněž častá, ale ovlivňuje denzitometrický výsledek méně než degenerativní změny v oblasti L páteře.
Po zavedení metody DXA do klinické praxe bývalo obvyklé hodnotit několik podoblastí v oblasti proximálního femoru. Obvykle nejdůležitější bylo hodnocení krčku femoru, ale přístroje většinou umožňovaly také identifikaci a porovnání dalších oblastí (intertrochanterickou oblast, trochanter a Wardův trojúhelník). Ten sice teoreticky měl mít nejvyšší procento trabekulární kosti, a proto býval doporučován jako představitel trabekulární kosti na proximálním femoru, tato oblast byla ale obvykle velmi problematicky definovaná a je velmi obtížně reprodukovatelná. Navíc při porovnání s ostatními oblastmi byly výsledky z této oblasti často podstatně nižší, a tak byla stanovena diagnóza osteoporózy femoru i při normálních (nebo jen lehce podnormálních) hodnotách v dalších oblastech.
Proto bylo rozhodnuto, že bude měřena oblast proximálního femoru, který zahrnuje všechny uvedené podoblasti a jeho míra reproducibility je mnohem vyšší než dříve uvedených podoblastí. Proto je v současné době celkový proximální femur (total hip) oblastí standardně hodnocenou a mezinárodně doporučovanou.
G. Problémy hodnocení předloktí
Denzitometrie předloktí je užívána mnoho let, ale řada studií prokázala, že senzitivita pro identifikaci pacientů s rizikem fraktury je zhruba poloviční proti hodnocení BMD v oblasti páteře nebo proximálního femuru, především v mladším věku. Pokles BMD s věkem vede k poklesu T-skóre, které je relativně podobné s ostatními denzitometry a podobné v distálních i proximálních částech předloktí. Původní předpoklad, že distální radius jako místo převážně trabekulární kosti je pro stanovení diagnózy významnější, nebyl pomocí qCT potvrzen. Protože BMD předloktí a prstů klesá před 70. rokem věku jen málo, může být v tomto věku problematické jejich použití pro screening. A naopak v pozdějším věku je pád hodnot T-skóre strmější, a může tak odrážet nikoliv stav kostní hmoty, ale věk. Podle některých prací se zdá, že hodnoty BMD předloktí podceňují prevalenci osteoporózy u žen ve věku 50–59 let a přeceňují ji ve věku nad 70 let.
Podobná čísla byla zjištěna i u mužů. Abnormální hodnota BMD předloktí byla 9krát častější při porovnání s BMD páteře a 2krát vyšší při porovnání s BMD krčku femoru.
H. Stranové problémy u končetin (QUS, pDXA, DXA-femory)
Při hodnocení dolních končetin (proximálních femorů i patních kostí na QUS i DXA) se může objevit i problém stranových rozdílů. Byla provedena řada prací, které tento problém řešily. Při statistickém hodnocení levé a pravé strany je prakticky vždy rozdíl nesignifikantní, při bližším zkoumání ale rovněž najdeme distribuci rozdílů odpovídající Gaussově křivce, s vrcholem odpovídajícím nulovému rozdílu. Tato křivka je různě široká podle přesnosti metodiky (širší u QUS, užší u DXA). Pokud ale hodnotíme jednotlivého pacienta, může při hodnocení jedné dolní končetiny, která se výrazně odlišuje od druhé, dojít k podcenění či přecenění stupně demineralizace. Výraznější rozdíly jsme zaznamenali u pacientů hodnocených pomocí ultrazvukové denzitometrie, kde může hrát svou roli správné polohování. Otázkou je i dodržování doporučených postupů měření. Podle našich zkušeností by měly být měřeny při hodnocení konkrétního pacienta k vyloučení většího rozdílů obě patní kosti. Další sledování by mělo být provedeno na jedné hodnocené patní kosti.
Standardně měřenou končetinou je levá dolní končetina a levý proximální femur. Rovněž u DXA vyšetření se ale mohou vyskytnout stranové rozdíly, které mohou ovlivnit hodnocení pacienta.
Pro eliminaci obdobných problémů na DXA denzitometrii oba hlavní světoví výrobci, tj. Lunar (nyní GE) a Hologic, nabízejí dual femur scan, který umožňuje relativně snadno změřit oba proximální femory (u GE již software nabízený zejména pro GE Lunar Prodigy, u přístrojů Hologic zejména pro Hologic Delphi). O potřebnosti těchto měření se vedou nadále diskuse, ale pokud je tato metodika standardně užívána, může odstranit problémy způsobené stranovými rozdíly. Navíc „zprůměrování“ hodnot BMD na větší plochu (tedy oba proximální femory) může mít vliv na lepší reproducibilitu (tedy nižší CV) v porovnání s měřením jen jednoho proximálního femoru, a tak může být lepším výchozím bodem pro porovnání efektu terapie.
Souhrn
Problematika indikací k denzitometrickému vyšetření se nadále vyvíjí a účelnost a užitečnost vyšetřování různých skupin pacientů se stále diskutuje. Většinou jsou tyto diskuse vedeny s ohledem na ekonomické možnosti a na možnosti ovlivnění způsobu terapie výsledkem denzitometrie.
V článku byly probrány hlavní metodické problémy spjaté s kostní denzitometrií, které mohou výrazným způsobem ovlivnit výsledné hodnocení tohoto vyšetření. Vzhledem k možnosti podstatného ovlivnění výsledku vyšetření a tedy intervenčního prahu by všechna navazující rozhodnutí měla být činěna se znalostí této problematiky. Zjednodušení výsledku denzitometrie na pouhé mechanické konstatování T-skóre, splňující či nesplňující preskripční limitace P seznamu výkonů, může přinést velké rozpaky a problémy při kontrolním vyšetření na jiném typu denzitometru. Validace všech používaných normativů pro českou populaci je velmi žádoucí, i když vzhledem k její obtížnosti a roztříštěnosti různých typů denzitometrů u nás je spíše zbožným přáním.
Literatura
BLOCK, JE., SMITH, R., GLUEER, CC., et al. Models of spinal trabecular bone loss as determined by quantitative computed tomography. J Bone Miner Res, 1989, 4, no. 2, p. 249–257.
CUMMINGS, SR., NEVITT, MC., BROWNER, WS., et al. Risk factors for hip fracture in white women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. N Engl J Med, 1995, 23, no. 12, p. 767–773.
FAULKNER, KG., VON STETTEN, E., MILLER, P. Discordance in patient classificiation using T-scores. J Clin Densitom, 1999, 2, p. 343–350.
FAULKNER, KG., ROBERTS, LA., McCLUNG, MR. Discrepancies in normative data between Lunar nad Hologic DXA systems. Osteoporos Int, 1996, 6, p. 432–436.
HUI, SL., et al. Universal standardization of bone density measurements: A method with optimal properties for calibration among several instruments. J Bone Mineral Research, 1997, 12, p. 463–470.
LOOKER, AC., WAHNER, HW., DUNN, WL., et al. Updated data on proximal femur bone mineral levels of US adults. Osteoporos Int, 1998, 8, no. 5, p. 468–489.MELTON, LJ., ATKINSON, EJ., O’CONNOR, MK., et al. Bone density and fracture risk in men. J Bone Mineral Res, 1998, 13, p. 1915–1923.
MILLER, CG. The use of bone densitometry in clinical trials.In Blake, GM., Wahner, HW., Fogelman, I. The Evaluation of Osteoporosis. Martin Dunitz, 1999, p. 387–394.
PATEL, R.,BLAKE, GM., JEFFERIES, A., et al. A comparison of a peripheral DXA systém with conventional densitometry of the spine and femur. J Clin Densitom, 1998, 1, p. 235–244.
RAO, AD., REDDY, S., RAO, DS. Is there a difference between right and left femoral bone density? J Clin Densitom, 2000, 3, no. 1, p. 57–61 .
ROSA, J. Denzitometrie proximálního konce kosti stehenní.Osteologický bulletin, 1999, 4, č. 1, s. 6–10.
VARNEY, LF., PARKER, RA., VINCELETTE, A. et al. Classification of osteoporosis in postmenopausal women is dependent on site-specific analysis. J Clin Densitom, 1999, 2, p. 275–283.
e-mail: petr.kasalicky@mediscan.cz