Doc. MUDr. Petr Husa, CSc.1, MUDr. Stanislav Plíšek, PhD.2
1 Masarykova univerzita v Brně, FN Brno, Klinika infekčních chorob
2 Univerzita Karlova v Praze, Fakultní nemocnice Hradec Králové, Klinika infekčních chorob
Klíčová slova
chronická hepatitida B • interferon-a • lamivudin
Léčba chronické hepatitidy B
interferonem alfa
Až do začátku roku 2001 byl interferon-a (IFN-a) jediným dostupným lékem pro léčbu chronické virové hepatitidy B (VHB) v České republice. Od tohoto data představuje alternativu léčby podávání lamivudinu. Pro léčbu chronické VHB používáme IFN v dávce 5–10 miliónů jednotek (MU) třikrát týdně po dobu šesti měsíců, nebo denně po dobu 4 měsíců(1, 2, 3). Při hodnocení úspěšnosti terapie u nemocných s chronickou VHB hovoříme o odpovědi virologické (vymizení nukleové kyseliny viru – HBV DNA, HBeAg, HBsAg ze séra, objevení protilátek anti-HBe a anti-HBs), biochemické (normalizaci alaninaminotransferázy – ALT) a histologické (signifikantní redukci parametrů zánětu a fibrózy).
Interferon-a je účinným prostředkem pro léčbu nemocných s chronickou virovou hepatitidou B, HBeAg pozitivní. Léčba podle výše uvedených terapeutických schémat vede ke klinické a virologické remisi onemocnění u 30–40 % léčených, zatímco spontánní remise (bez antivirové léčby) je udávána mezi 5 a 15 %. Virologická remise je typicky definována jako vymizení HBV DNA a HBeAg ze séra a objevení protilátek anti-HBe. V průběhu léčby IFN dojde k virologické odpovědi u rozhodující části nemocných, ale další významná skupina léčených může odpovědět až během následujících 12 měsíců po skončení léčby. Proto je nutné monitorovat uvedené parametry ještě nejméně jeden rok po léčbě. Virologická odpověď dobře koreluje s biochemickým, histologickým a klinickým zlepšením. K normalizaci ALT dochází zhruba u 90 % nemocných, u kterých vymizela trvale HBV DNA ze séra. Histologické zlepšení lze s odstupem 6–9 měsíců po léčbě zaznamenat u většiny pacientů s trvalou virologickou odpovědí. Pokud dojde k sérokonverzi HBeAg do anti-HBe, jedná se v naprosté většině případů o trvalý stav. Jen asi u 5–10 % osob dochází v následujícím období k reaktivaci infekce, která je však většinou přechodná a je provázena následnou opětovnou remisí. Asi u 10 % nemocných vymizí v důsledku léčby IFN i HBsAg a objeví se protilátky anti-HBs. K této situaci většinou dochází s odstupem týdnů až měsíců po sérokonverzi HBeAg na anti-HBe a vymizení HBV DNA ze séra(2, 4).
Donedávna se brala negativita HBsAg a současná pozitivita protilátek anti-HBs za známku úplné imunologické úzdravy. Podle posledních poznatků však ani tato situace neznamená definitivní eliminaci viru hepatitidy B (HBV) z organismu. U řady pacientů byla i v tomto případě prokázána virová replikace na velmi nízké úrovni, jejíž význam není za normálních okolností jasný, ale při výrazné imunosupresi (infekce HIV, po transplantacích, cytostatická léčba) se může hepatitida reaktivovat. Podle těchto názorů nemůže v podstatě nikdy dojít k úplné úzdravě z VHB. Šlo by tedy o situaci analogickou s infekcí herpetickými viry. Léčbou je pouze navozen stav, kdy je virus držen pod kontrolou imunitního systému a neprojevuje se biochemickými ani histologickými známkami jaterního poškození. Selhání této imunologické kontroly vede k nárůstu virové replikace a reaktivaci zánětlivého jaterního procesu(5). Uvedené poznatky jsou příčinou, proč se stále častěji indikuje dlouhodobá léčba lamivudinem u nemocných, kteří prodělali v minulosti VHB, jsou bez sérologických známek virové replikace a podstupují transplantaci orgánů, imunosupresívní nebo cytostatickou léčbu. Lamivudin může snížit nebezpečí reaktivace infekce virem hepatitidy B (HBV) při tomto terapeuticky navozeném snížení obranyschopnosti organismu.
V roce 1993 publikoval Wong se spolupracovníky(6) výsledky metaanalýzy 15 klinických studií, které potvrdily úspěšnost terapie IFN (tříaž šestiměsíční) nemocných s chronickou hepatitidou B, HBeAg pozitivní. Za 6–12 měsíců po skončení léčby IFN byly prokázány signifikantní rozdíly oproti kontrolním pacientům co se týče vymizení HBeAg (33 % versus 12 %), HBV DNA (37 % versus 17 %) a HBsAg (7,8 % versus 1,8 %). U léčených pacientů se také pravděpodobněji objevily protilátky anti-HBe a normalizovala aktivita ALT. Podobnou metaanalýzu provedl v roce 1996 v Itálii i Malaguarnera(7). Zahrnovala výsledky 773 léčených osob a 532 kontrolních pacientů. Sledování po léčbě bylo minimálně roční. U 306 léčených pacientů došlo k sérokonverzi v HBeAg systému (39,6 %), zatímco tento efekt byl zaznamenán jen u 64 kontrolních pacientů (13,9 %). Ukázal se i příznivější efekt vyšších dávek IFN – dávka 5 MU IFN třikrát týdně byla úspěšná u 47,5 % nemocných, zatímco dávka 3 MU jen u 30,7 %. Niederau(8) sledoval prospektivně 103 pacientů s chronickou hepatitidou B (HBeAg pozitivní) léčených IFN a 53 kontrolních pacientů se stejnou diagnózou. Průměrná doba sledování byla 50 měsíců. V léčené skupině zaznamenal vymizení HBeAg v 56 % (28,1 % u kontrol) a HBsAg v 11,6 % (u kontrol k vymizení HBsAg nedošlo). Navíc zjistil, že pokud dojde po léčbě IFN k vymizení HBeAg, jsou statisticky významně lepší vyhlídky nemocných co se týče délky života i pravděpodobnosti vzniku jaterní dekompenzace. Na našem pracovišti jsme léčili 56 pacientů dávkou 5 MU IFN třikrát týdně subkutánně po dobu 6 měsíců. K vymizení HBV DNA, HBeAg a objevení protilátek anti-HBe došlo do konce sledovaného období (12 měsíců po léčbě) shodně u více než 46 % nemocných. Kromě jednoho pacienta byla u všech ostatních virologická odpověď provázena i normalizací ALT (25/26 = 96 %). HBsAg vymizel u více než 14 % nemocných. U všech parametrů šlo pozorovat trend ke zlepšování výsledků léčby s délkou odstupu od skončení léčby(9).
V Tab. jsou uvedeny faktory ovlivňující výsledek léčby IFN u nemocných s chronickou hepatitidou B. Přitom se jako nejdůležitější příznivé předpoklady jeví vysoká vstupní aktivita ALT a nízká hladina HBV DNA v séru, které spolu s vysokou histologickou aktivitou ukazují na snahu imunitního systému eliminovat virovou infekci. Pacienti infikovaní vertikálně od matky jsou charakterističtí nízkou aktivitou ALT a vysokou virémií, protože nedochází k dostatečnému rozpoznání HBV jako cizorodého agens a imunitní reakce hostitele nepostačuje k výraznějšímu potlačení virové infekce(3).
Pacienti, u kterých nedojde po standardní kúře IFN k sérokonverzi HBeAg na anti-HBe a vymizení HBV DNA ze séra, představují závažný problém současné hepatologie. Až do zavedení lamivudinu do praxe přicházela u těchto nemocných do úvahy jen nová léčba IFN ve stejných nebo vyšších dávkách, eventuálně s předchozí krátkodobým podáváním kortikosteroidů a jejich náhlým vysazením před léčbou IFN. Toto„předléčení“ kortikosteroidy se již v současnosti považuje za překonané, protože sice poněkud zlepšovalo výsledky léčby IFN, ale na druhé straně bylo spojeno s rizikem vzniku jaterního selhání. My jsme léčili sedm pacientů, kteří neodpověděli na první kúru IFN (5 MU třikrát týdně, 6 měsíců), stejnou dávkou IFN jako při první léčbě. Do 12 měsíců od skončení léčby došlo k negativizaci HBV DNA u čtyř nemocných a k sérokonverzi HBeAg na anti-HBe a normalizaci ALT u tří nemocných ze 7 léčených (57 %, resp. 43 %). Jedná se samozřejmě o velmi malý soubor, takže nelze výsledky přeceňovat, ale přesto byla následná léčba u části nemocných úspěšná(9). Z hlediska dnešních poznatků se u non-responderů na monoterapii IFN dává přednost lamivudinu v monoterapii nebo v kombinaci s IFN (viz níže).
Ještě větší problém představují nemocní infikovaní HBeAg- -minus mutantním virem. Reakce na léčbu IFN je u nich rozdílná, než je tomu u „divokého“ viru, který tvoří HBeAg a kde dochází ke zlepšování výsledků léčby s délkou intervalu sledování po skončení léčby. U mutantního viru naopak dochází k maximálnímu virologickému (negativizaci HBV DNA v séru) i biochemickému efektu (normalizaci ALT) v době podávání IFN (i ve více než 90 %) a po skončení léčby většina nemocných relabuje (60–100 %). K tomuto relapsu může docházet i za řadu měsíců po skončení léčby IFN, proto musíme hodnotit trvalý efekt léčby u těchto nemocných až s minimálně ročním, ale pravděpodobně ještě s delším odstupem. Snížit pravděpodobnost relapsu se dá prodloužením podávání IFN. Při dvouroční léčbě bylo dosaženo až 28% úspěšnosti, zatímco při standardní době podávání (4–6 měsíců) se trvalé výsledky léčby pohybují většinou pod 10 %(10). Rovněž u těchto nemocných se nyní upřednostňuje lamivudin před IFN.
Léčba chronické hepatitidy B
lamivudinem
Lamivudin patří mezi nukleosidová analoga. V současnosti jde o velmi intenzívně studovanou skupinu preparátů, pro které je společný mechanismus účinku. Působí jako „falešné“ nukleosidové báze, které se zabudovávají do řetězce nukleové kyseliny, což vede k inhibici aktivity nejdůležitějšího enzymu viru hepatitidy B – HBV polymerázy. Řada těchto preparátů se využívá i při léčbě infekce virem lidské imunodeficience (HIV) – lamivudin, emtricitabin, adefovir. V léčbě chronické VHB má v současnosti největší význam lamivudin, který je nyní již komerčně dostupný pro léčbu chronické VHB v řadě zemí, včetně České republiky. Ostatní preparáty (famcyklovir, adefovir, entecavir, emtricitabin, gancyklovir) zatím procházejí různými fázemi klinických studií.
Lamivudinje analogem deoxycytidinu. Má vysoce selektivní účinek proti HIV a HBV. Tato selektivita je dána místem účinku lamivudinu na úrovni reverzní transkriptázy, enzymu, který je nezbytný pro replikaci HBV a HIV, ale který nemá naprostá většina jiných dosud známých infekčních agens, ani lidské hostitelské buňky. Minimální toxicita preparátu vyplývá z jeho chemické struktury – lamivudin je čistý minus enantiomér deoxycytidinu, zatímco lidské proteiny jsou většinou vysoce selektivní pro pozitivní enantiomerické formy nukleosidů, a proto nemohou být ovlivněny lamivudinem. Opakovaně bylo dokumentováno, že lamivudin vede k velmi rychlé a účinné supresi virové replikace u naprosté většiny léčených. To se projevuje rychlým a významným poklesem hladiny HBV DNA v séru, v řadě případů negativizací tohoto ukazatele virové replikace. Lamivudin neinhibuje přímo produkci virových proteinů, ale působí primárně útlum syntézy virové DNA a ovlivnění proteosyntézy je až sekundární. Proto se pokles sérových hladin virových antigenů (HBeAg a HBsAg) poněkud opožďuje za redukcí virémie, ale pokud dojde k sérokonverzi, je ve většině případů trvalá.
Při léčbě dospělých pacientů s chronickou VHB se používá 100 mg lamivudinu v jedné denní dávce. V pediatrické praxi je doporučena dávka 3 mg/kg/den, maximálně však opět 100 mg denně. Dávky pro děti jsou relativně větší než pro dospělé, protože v dětském věku je nižší biologická dostupnost preparátu a rychlejší eliminace ledvinami. Výhodou lamivudinu oproti IFN je možnost perorálního podávání, preparát je na trhu ve formě tablet nebo roztoku. Další výhodou je výborná tolerance ze strany pacienta a jen minimum nežádoucích účinků. V klinických studiích se frekvence výskytu nežádoucích účinků i subjektivních stesků pacientů nelišila mezi nemocnými léčenými lamivudinem a placebem. Protože hlavní cestou eliminace lamivudinu jsou ledviny, je nutná redukce dávek při renálním selhávání.
Léčba lamivudinem je velmi často provázena vznikem a selekcí mutantů HBV, kteří jsou na lamivudin částečně rezistentní. Nejčastějším a nejvýznamnějším typem mutace, který vzniká při léčbě lamivudinem, je mutace v tzv. YMDD úseku genu HBV, který odpovídá za syntézu HBV polymerázy a který je jinak vysoce konzervativní. Vznik této mutace se laboratorně projeví opětovným vzestupem HBV DNA v séru v průběhu léčby lamivudinem. Tento vzestup virémie však není ve většině případů doprovázen elevací ALT, což se vysvětluje menší agresivitou mutanta viru vůči hepatocytům, než je tomu u „divokého“ typu viru. Pravděpodobnost vzniku uvedeného mutanta se zvyšuje s délkou podávání. Nejdříve ji lze zaznamenat zhruba po půl roce léčby, po jednom roce je již přítomna zhruba u třetiny léčených a po dvou letech u více než poloviny nemocných. V každém případě se však doporučuje pokračovat v léčbě lamivudinem i po vzniku YMDD mutanta, protože nemocný je stále infikován i „divokým“ typem viru, který je na lamivudin citlivý. Navíc se ukazuje, že objevení tohoto mutanta nevylučuje možnost eliminace virové replikace při pokračování terapie.
Pro léčbu chronické hepatitidy B máme tedy v současnosti k dispozici dva účinné preparáty – IFN a lamivudin. V odborné veřejnosti nyní probíhají živé diskuse o tom, který z těchto preparátů je lékem první volby. U pacientů dosud neléčených IFN jsou výsledky terapie oběma preparáty zhruba stejné, proto je jednoznačné doporučení obtížné. Ve všech klinických studiích, jejichž výsledky byly dosud publikovány, došlo k sérokonverzi HBeAg do anti-HBe po roce léčby lamivudinem asi u 20 % nemocných, ale úspěšnost léčby výrazně narůstala s délkou podávání lamivudinu. Liaw(11) hodnotil úspěšnost dlouhodobé terapie lamivudinem u 58 asijských nemocných a zaznamenal po 1. roce léčby sérokonverzi ve 22 %, po 2 letech v 27 % a po 3 letech ve 40 % případů. Podobně jako při léčbě IFN i u lamivudinu je efekt léčby nejlepší u nemocných s vysokou vstupní aktivitou ALT. V podskupině 26 pacientů se vstupní aktivitou ALT větší než dvojnásobek normy bylo dosaženo sérokonverze HBeAg/anti-HBe v stejných časových obdobích v 38 %, 42 % a 65 % případů. V současnosti probíhají klinické studie s ještě delší dobou podávání lamivudinu. Na jejich výsledky si však budeme muset ještě počkat.
U pacientů, kteří již byli léčeni IFN a nedošlo u nich k dlouhodobému efektu, je nyní doporučováno jednoznačně léčení lamivudinem. V mezinárodní studii Schiffově(12), které se zúčastnilo i naše pracoviště, bylo randomizováno 238 non-responderů na terapii IFN do tří větví – nemocní dostávali lamivudin či placebo 12 měsíců nebo 2 měsíce lamivudin v monoterapii, a potom 4 měsíce v kombinaci s IFN. Po 52 týdnech od zahájení léčby byla zaznamenána sérokonverze HBeAg/anti-HBe u 13 % pacientů léčených placebem, 21 % léčených pouze lamivudinem a 14 % léčených kombinací IFN a lamivudinu. Výsledky kombinované terapie byly překvapivě horší než výsledky monoterapie lamivudinem. Ve studii Schalmově(13) bylo 229 pacientů rozděleno pro dvanáctiměsíční léčbu lamivudinem, čtyřměsíční monoterapii IFN nebo dvouměsíční terapii lamivudinem následovanou 4 měsíci kombinace lamivudinu a IFN. V této studii byly výsledky kombinované terapie lepší (29 % sérokonverze v týdnu 52) než výsledky monoterapie IFN (21 %) nebo lamivudinem (20 %). Jednoznačná výhoda kombinované terapie IFN a lamivudinem oproti monoterapii lamivudinem tedy zatím jednoznačně prokázána nebyla, ale v obou studiích byla délka kombinované léčby jen půlroční a lamivudin v monoterapii se podával celý rok.
Stejně tak je nyní lamivudin lékem první volby u nemocných infikovaných HBeAg-minus mutantním virem. Tato infekce je velmi častá zejména ve Středomoří a pravděpodobně i v Asii. V České republice se její výskyt zatím udává do 10 %. Tassopoulos(14) léčil 6 měsíců 125 nemocných, kteří byli infikováni tímto mutantním virem, buď lamivudinem, nebo placebem. Za 6 měsíců po skončení léčby mělo negativní HBV DNA v séru a normální aktivitu ALT 63 % léčených lamivudinem a jen 6 % léčených placebem.
Ve všech výše uvedených studiích vedla léčba lamivudinem u 50–80 % léčených k poklesu zánětlivě-nekrotické aktivity a u 30–50 % nemocných k regresi fibrózy při srovnání histologických nálezů vzorků získaných jaterní biopsií před léčbou a po jejím skončení. Přitom se ukazuje, že i histologická odpověď se zlepšuje paralelně s délkou podávání lamivudinu. V klinické studii, která dosud probíhá a která má zjistit efekt pětileté léčby lamivudinem u nemocných s chronickou VHB HBeAg pozitivní, byly srovnány histologické nálezy před léčbou a po dvou letech léčby u 128 pacientů. Byla zjištěna regrese „přemosťujících“ fibróz (bridging fibrosis), tedy třetího stupně Knodellova hodnocení fibrózy, do stupně 1 nebo 0 u 51 % nemocných. Pokud se u těchto pacientů dosud neobjevil YMDD mutant, byl výsledek lepší než v případě vzniku tohoto mutanta viru (67 % versus 40 %). Podobné výsledky byly získány u regrese cirhózy, stupně 4 podle Knodella, do stupňů nižších, kde došlo celkově ke zlepšení v 64 %, přitom u YMDD mutanta v 71 % a u „divokého“ typu viru v 50 %. Uvedená data potvrzují výše uvedený poznatek, že objevení mutantního viru neznamená nutně selhání léčby lamivudinem. Progrese do cirhózy během dvou let léčby byla zaznamenána jen u 4 % nemocných, ve všech případech s YMDD mutantou viru(15).
Lamivudin je rovněž lékem volby u nemocných, kterým není možné podávat IFN pro příliš pokročilé jaterní onemocnění. U pacientů s dekompenzovanou jaterní cirhózou může IFN vyvolat akutní exacerbaci aktivity jaterní choroby, která může skončit nezvládnutelným jaterním selháním. Tento stav je navíc komplikován prohloubením leukopenie, neutropenie a trombocytopenie účinkem IFN s následným rizikem vzniku závažných bakteriálních komplikací či krvácivých projevů. Výsledky dosud publikovaných studií ukazují, že léčba lamivudinem může u významné části nemocných s jaterní cirhózou zlepšit jaterní funkce. Přitom se ale ukazuje, že větší naději na úspěch má tato terapie u méně pokročilých jaterních procesů. Přežívání pacientů je více závislé na stupni závažnosti cirhózy v době zahájení léčby než na přítomnosti či absenci HBeAg nebo výši HBV DNA před léčbou. Mladší věk, vyšší ALT a vyšší počet trombocytů představují významné příznivé předpovědní faktory klinické odpovědi na léčbu. I přes zlepšení jaterních funkcí se však u části nemocných může vyvinout hepatocelulární karcinom. Vzácné, ale dokumentované jsou i případy vzniku rezistentních mutantů viru v průběhu léčby, jejichž objevení je provázeno rychlou dekompenzací jaterní cirhózy. Ve většině případů se však vzniklí YMDD mutanti projeví jen vzestupem sérové hladiny HBV DNA bez klinické manifestace(16).
Ukazuje se, že podávání lamivudinu před transplantací a kombinace lamivudinu a hyperimunního gamaglobulinu po transplantaci jater signifikantně redukuje riziko rekurence hepatitidy B ve štěpu a je v současnosti nejúčinnější dostupnou metodou prevence reinfekce. Problémem je rostoucí pravděpodobnost výskytu mutanta YMDD viru hepatitidy B s délkou podávání lamivudinu. Proto je asi 10 % čekatelů na transplantaci jater infikováno virem částečně rezistentním na lamivudin. Existence mutanta YMDD před transplantací se považuje za rizikový faktor pro časnou rejekci štěpu, a to i v případě podávání kombinace lamivudinu a hyper imunního imunoglobulinu. V případě vzniku rezistence na lamivudin již před transplantací je slibným lékem adefovir dipivoxil, jehož účinnost není vznikem tohoto mutanta dotčena. Jde však o potencionálně nefrotoxický lék a je třeba ověřit jeho dlouhodobou bezpečnost a účinnost v klinických studiích(16).
Zvláštní indikace pro podání lamivudinu představují těhotné ženy s chronickou hepatitidou B s velmi vysokou virémií, u kterých kombinace pasívní a aktivní imunizace neodstraňuje zcela riziko přenosu infekce na dítě, a vysoce viremičtí zdravotníci, z kterých by se jinak mohla přenést infekce HBV na jejich pacienty. U významu léčby imunosuprimovaných pacientů s VHB v anamnéze již bylo hovořeno výše(17).
Perspektivní metody léčby
chronické hepatitidy B
Zatím převážně experimentální charakter má imunomodulační léčba chronické hepatitidy B (adoptivní transfer lymfocytů nebo transplantace kostní dřeně od imunních dárců, opakované podávání hyperimunního gamaglobulinu, interleukin 2). V po sledních dvou letech jsme se zúčastnili velké mezinárodní studie s opakovaným podáváním terapeutické vakcíny proti HBV, ve snaze stimulovat imunitní systém k eliminaci chronické virové infekce. Předběžné výsledky však neprokázaly větší efekt podávání účinné látky oproti placebu, a proto byla studie předčasně ukončena.
Velmi perspektivními se jeví molekulárně terapeutické přístupy v léčbě chronické hepatitidy B, jejichž výzkum je zatím jen na preklinické úrovni. Mezi studované léčebné možnosti patří použití tzv. „antisense oligonukleotidů“ nebo „antisense RNA“, které vazbou na specifická cílová místa RNA zabraňují translaci a degradaci nukleové kyseliny. „Ribozymy“ jsou části RNA s enzymatickou aktivitou, které katalyzují rozštěpení RNA a reakce spojené se „splétáním“ řetězců nukleových kyselin. S tvorbou nukleokapsidy interferují tzv. „dominantní negativní mutanty“ a „intracelulární protilátky“. Na možnost praktického využití dosavadních poznatků si budeme muset ještě počkat řadu let, ale jde o zcela nové a slibné metody, které mohou přinést zásadní zvrat v úspěšnosti boje s touto nebezpečnou infekcí(1, 2).
1. HOOFNAGLE, JH., DI BISCEGLIE, AM. The treatment of chronic viral hepatitis. N Engl J Med, 1997, 36, p. 347–356.
2. LEE, WM. Hepatitis B virus infection. N Engl J Med, 1997, 337, p. 1733–1745.
3. LOK, ASF. Treatment of chronic hepatitis B virus infection. In ARROYO, V., BOSCH, J., BRUGUERA, M., RODÉS, J., SÁNCHEZ TAPIAS, JM. (Eds), Treatment of Liver Diseases. Barcelona : Masson, S.A., 1999, p. 261–271.
4. HORÁK, J., STŘÍTESKÝ, J. Chronické hepatitidy. 1. vydání, Praha : Grada Publishing, 1999, 173 s.
5. HUO, TI., WU, JC., LEE, PC., et al. Sero-clearance of hepatitis B surface antigen in chronic carriers does not necessarily imply a good prognosis. Hepatology, 1998, 28, p. 231–236.
6. WONG, DKH., CHEUNG, AM., O’ROURKE, K., et al. Effect of alpha-interferon in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B: a meta-analysis. Ann Intern Med, 1993, 119, p. 312–323.
7. MALAGUARNERA, M., RESTUCCIA, S., RECEPUTO, G., et al. The efficacy of interferon alfa in chronic hepatitis B: a review and meta-analysis. Curr Ther Res, 57, 1996, p. 646–662.
8. NIEDERAU, C., HEINTGES, T., LANGE, S., et al. Long-term follow-up of HBeAg- -positive patients treated with interferon alfa for chronic hepatitis B. N Engl J Med, 1996, 334, p. 1422–1427.
9. HUSA, P., CHALUPA, P., ŠTROBLOVÁ, H., ŠLESINGER, P. Výsledky léčby chronické hepatitidy B alfa-interferonem – infekce „wild“ typem viru i HBeAg-mínus mutantou. Klin Mikrobiol Inf Lék, 2000, 6, s. 143–149.
10. LAMPERTICO, P., DEL NINNO, E., MANZIN, A., et al. A randomized, controlled trial of a 24-month course of interferon alfa 2b in patients with chronic hepatitis B who had hepatitis virus DNA without hepatitis B e antigen in serum. Hepatology, 1997, 26, p. 1621–1625.
11. LIAW, YF., LEUNG, NWY., CHANG, TT., et al. Effects of extended lamivudine therapy in Asian patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology, 2000, 119, p. 172–180.
12. SCHIFF, E., KARAYALCIN, S., GRIMM, I., et al. A placebo controlled study of lamivudine and interferon alfa-2b in patients with chronic hepatitis B who previously failed interferon therapy. Hepatology, 1998, 28, Part 2, p. 388A.
13. SCHALM, SW., HEATHCOTE, J., CIANCIARA, J., et al. Lamivudine and alpha interferon combination treatment of patients with chronic hepatitis B infection: a randomised trial. Gut, 2000, 46, p. 562–568.
14. TASSOPOULOS, NC., VOLPES, R., PASTORE, G., et al. Efficacy of lamivudine in patients with hepatitis B e antigen-negative/hepatitis B virus DNA-positive (precore mutant) chronic hepatitis B. Hepatology, 1999, 29, p. 889–896.
15. GOLDIN, RD. Hepatic fibrosis in chronic hepatitis B: clinical evaluation and response to therapy. Expanding opportunities for clinical management of hepatitis B. Satelitní symposium u příležitosti 36th Annual Meeting of EASL, Praha, 19. 4. 2001.
16. MANNS, MP. Lamivudine treatment of decompensated chronic hepatitis B. Satelitní symposium u příležitosti 36th Annual Meeting of EASL, Praha, 19. 4. 2001.
17. SCHALM, SW. Lamivudine to prevent perinatal and nosocomial transmission in highly viraemic chronic hepatitis B. Satelitní symposium u příležitosti 36th Annual Meeting of EASL, Praha, 19. 4. 2001.
e-mail: phusa@med.muni.cz
Literatura