Klíčová slova
lokálně pokročilý nádor močového měchýře • operační léčba • radioterapie • chemoterapie
Zlatým standardem léčby lokálně pokročilého nádoru močového měchýře v současné době stále zůstává radikální cystektomie (radikální odstranění močového měchýře, prostaty, semenných váčků a pánevní lymfadenektomie) s vytvořením nové derivace močových cest.
Samotný radikální operační výkon však nemusí být vždy z onkologického pohledu dostatečný. Spolu s nově se vyvíjejícími možnostmi radioterapie a chemoterapie proto stále častěji dochází k pokusu o zahrnutí těchto metod do terapeutického algoritmu v neoadjuvantní či adjuvantní kombinaci s radikální cystektomií.
K vytvoření nové derivace močových cest lze užít ortotopickou náhradu močového měchýře (náhrada je našita na zachovanou uretru, pacient močí per vias naturales), heterotopickou náhradu močového měchýře (náhrada je vyvedena pomocí kontinentního stomatu stěnou břišní, pacient se autokatetrizuje), inkontinentní stoma (pacient používá stomický sáček) a ureterosigmoideoanastomózu (moč se hromadí v sigmatu a rektu, pacient se vyprazdňuje defekací).
Přes veškerý kvalitativní pokrok v operační technice močových derivací a snahu o vytvoření náhrady, která by se co nejvíce funkčně blížila normálnímu močovému měchýři, snižují všechny druhy derivací více či méně kvalitu života pacientů.
Proto jsou v současné době prováděny studie, které u vybraných skupin pacientů vyhodnocují výsledky tzv. orgán šetřících postupů (kombinace endoskopické či otevřené resekce močového měchýře s neoadjuvantní a adjuvantní radioterapií a chemoterapií) s cílem zachovat močový měchýř bez vlivu na radikalitu výkonu.
Chirurgická léčba
Transuretrální resekce tumoru
Transuretrální resekce (TUR) je v případě infiltrujícího a lokálně pokročilého nádoru nezbytnou metodou k získání histologické diagnózy a patologického stagingu.
Někteří autoři však tvrdí, že v přísně vybraných případech je doba přežití akceptovatelná i pokud je TUR proveden jako monoterapie(1). Kritéria selekce zahrnují nízký grade nádoru, prvozáchyt nádoru a nepřítomnost infiltrace ureterálního ústí.
Herr(2) publikoval výsledky léčby souboru 151 pacientů, kteří prodělali radikální cystektomii nebo radikální TUR (ten se týkal pacientů, u kterých byl reTUR negativní nebo zachytil pouze povrchový nádor). Desetileté specifické přežití bylo 76 % u 99 pacientů po radikálním TUR oproti 71 % u 52 pacientů, u kterých byla provedena radikální cystektomie.
Z 99 pacientů léčených reTUR mělo 70 pacientů s negativním nálezem přežití 82 % a 29 pacientů s povrchovým nádorem 57 %. TUR jako monoterapie je akceptovatelný jen u nádorů, které infiltrují pouze povrchovou vrstvu svaloviny, a pokud je histologický nález z okrajů a spodiny nádoru negativní.
Parciální resekce močového měchýře
Vzhledem k přirozené tendenci uroteliálních nádorů k recidivování má parciální resekce močového měchýře, stejně jako TUR, velmi omezený význam. Lze ji použít pouze v přísně vybraných případech, tj. nízký grade nádoru, prvozáchyt nádoru a příznivá lokalizace nádoru (především ve vrcholu močového měchýře).
Pětileté přežití se pohybuje mezi 25-50 % a recidivy se vyskytují ve 40-80 % případů(3). Parciální resekce může být alternativou léčby velmi starých a rizikových pacientů.
Radikální cystektomie
Radikální cystektomie je zlatým standardem při léčbě infiltrujících nádorů močového měchýře. Součástí výkonu by měla být oboustranná kompletní, nikoli jen stagingová, pánevní lymfadenektomie.
Nedávno provedené studie prokázaly, že excesivně provedená pánevní lymfadenektomie významně zlepšuje prognózu pacientů a představuje potencionálně kurativní výkon u pacientů s metastázami do lymfatických uzlin(4).
Pacienti s invazívními nádory ohraničenými na svalovinu močového měchýře (stanoveno podle histologického vyšetření preparátu z radikální cystektomie) mají pětileté přežití 65 %. Pro pacienty s infiltrací nádoru do perivezikálního tuku je toto přežití 40-50 % a u pacientů s pT4 méně než 20 %(5).
Pravděpodobnost přítomnosti uzlinových metastáz je u nádorů ohraničených na svalovinu 15-25 %. Většina pacientů, u kterých jsou radikální cystektomií zjištěny uzlinové metastázy, relabuje lokálně či vzdálenými metastázami do 24 měsíců po operaci(6).
Několik autorů publikovalo výsledky radikální cystektomie provedené u vybraných pacientů po chemoterapii, která byla podána pro původně lokálně inoperabilní nádor močového měchýře(7). Ve studii s 203 pacienty léčenými MVAC byla radikální cystektomie provedena u 50 z nich.
Třicet ze 37 pacientů s částečnou odezvou na chemoterapii bylo po operačním výkonu bez nádorového onemocnění, včetně 18 pacientů, kteří měli vzdálené metastázy. Střední přežití pro pacienty, u kterých byla zaznamenána kompletní odpověď na chemoterapii a kombinaci chemoterapie a radikální cystektomie, bylo 46 a 37 měsíců.
Třetina pacientů, kteří podstoupili chemoterapii a chirurgickou léčbu, byla po 5 letech od výkonu naživu. Oproti tomu žádný z pacientů, kteří nedosáhli kompletní remise, se 5 let po výkonu nedožil. Po dobré odpovědi na systémovou chemoterapii tedy může být s úspěchem proveden radikální chirurgický výkon. Redukce nádorové masy vede v těchto případech ke snížení operační morbidity.
Časné a pozdní pooperační komplikace po radikální cystektomii jsou podobné u skupiny pacientů s neoadjuvantní terapií jako u skupiny bez této léčby. Operační mortalita se u pacientů s neoadjuvantní chemoterapií pohybuje mezi 1-3 %, což je stejné jako u pacientů bez předoperační chemoterapie(8).
Indikací k provedení salvage cystektomie může být rovněž selhání radioterapie. V této skupině pacientů je výskyt operačních komplikací, jako např. poranění rekta, střevní obstrukce a rané infekce, přibližně 40 %.
Radioterapie
Radikální radioterapie je v některých evropských zemích považována za alternativu radikální cystektomie. Teoretickými výhodami radioterapie jsou nízká mortalita a zachování močového měchýře. Kurativní role radioterapie však bývá často zpochybňována.
Ve většině provedených studií je prezentován vysoký výskyt recidiv, mezi 40-70 %, a pětileté přežití 20-40 %(9). Dobrými prognostickými faktory jsou papilární typ tumoru, kompletní resekce, absence ureterální obstrukce, nízký staging a grading nádoru a velikost nádoru do 5 cm.
Jelikož většina pacientů s dlouhodobým přežitím měla provedenu kompletní TUR, zůstává úloha radioterapie při léčbě těchto nádorů nejasná. Obecně se akceptuje, že radioterapie poskytuje menší lokální kontrolu a kratší přežití ve srovnání s radikální cystektomií a pro většinu pacientů není kurativní léčbou.
Ke zlepšení výsledků radioterapie se zkoušejí některé nové přístupy jako např. hyperfrakcionizace dávek, intersticiální radioterapie a současné podávání chemoterapie. Tyto léčebné strategie jsou však zatím ve fázi výzkumu(10).
Stále častěji jsou zveřejňována data o využití cisplatiny společně s radioterapií, což vede až k 80% kompletní lokální odpovědi u nádorů T2-T3. Zatím však není jisté, jak se tyto výsledky promítnou do pětiletého přežití(11). Dosud totiž nebyly publikovány randomizované studie, porovnávající standardní radioterapii a chemoradioterapii.
Brachyterapie
Výzkum brachyterapie probíhá v několika evropských centrech. U vybrané skupiny pacientů se solitárním nádorem menším než 5 cm vede aplikace iridiumtantalu nebo cesia prostřednictvím cystostomie k podobným výsledkům jako použití standardní radioterapie(12). Ve 30 % případů se však vyskytují recidivy.
Chemoterapie
Neoadjuvantní chemoterapie
Neoadjuvantní chemoterapie před radikální cystektomií a radikální radioterapií
Až u 50 % pacientů po radikální cystektomii může v dalším průběhu sledování, většinou do dvou let po operaci, vzniknout recidiva onemocnění.
Většinou se jedná o vzdálené metastázy, pouze u jedné třetiny pacientů vzniká lokální recidiva nádoru. Neoadjuvantní chemoterapie může být aplikována před radikální cystektomií nebo před radioterapií.
Tento postup má následující výhody:
* schopnost určit chemosenzitivitu nádoru in vivo, to má prognostický význam a zabraňuje podávání chemoterapie u rezistentních nádorů, * potenciální downstaging nádoru, ten zvyšuje lokální kontrolu nádoru a může vést k indikaci orgán šetřícího postupu, * možnost podat plnou dávku chemoterapie, * může vést k vyléčení až 50 % pacientů s mikrometastázami.
Nevýhodami tohoto postupu jsou: * nutnost spolehnout se na ne zcela přesný klinický staging nádoru, * u rezistentních nádorů možnost progrese do inoperabilního stadia.
Výsledky randomizovaných klinických studií fáze III neoadjuvantní chemoterapie jsou uvedeny v Tab. 1.
Největší studií zabývající se neoadjuvantní chemoterapií je studie International Intergroup, která hodnotí aplikaci CMV před radikální cystektomií nebo radioterapií(13).
Studie, která trvala 5,5 roku, zahrnuje 976 pacientů ze 106 institucí. Bylo zjištěno 15% snížení rizika úmrtí u pacientů léčených chemoterapií, což znamenalo zlepšení tříletého přežití o 5,5 % (50 % u pacientů bez chemoterapie a 55,5 % u pacientů s chemoterapií).
Průměrná délka sledování byla pouze 4 roky. Výsledky studie nasvědčují, že neoadjuvantní chemoterapie nepřináší pacientům benefit.
Studie Intergroup provedená v USA(16) randomizovala 307 pacientů do dvou skupin: chemoterapie MVAC + cystektomie a cystektomie samotná. Při střední době sledování 7,1 roku bylo zjištěno významně delší přežití pro pacienty léčené chemoterapií (6,2 oproti 3,8 roku).
Ačkoli autoři studie tvrdí, že neoadjuvantní chemoterapie přináší pacientům s pokročilým nádorem močového měchýře delší přežití, byla tato studie značně kritizována za dlouhou dobu náboru pacientů (11 let) a použitou statistickou metodiku(21).
Severská studie I(14) zjistila 20% rozdíl ve specifickém přežití a 15% zlepšení pětiletého celkového přežití u pacientů s dvěma cykly adriamycinu a cisplatiny s radioterapií před radikální cystektomií. Tyto výsledky nebyly potvrzeny Severskou studií II.
Studie GUONE(15) porovnávala 206 randomizovaných pacientů při použití 4 cyklů neoadjuvantní chemoterapie MVAC. Byla navržena tak, aby mohla prokázat eventuální 15% zlepšení tříletého celkového přežití u pacientů s chemoterapií. Výsledek přežití byl pro skupinu s chemoterapií 62 % a pro skupinu bez chemoterapie 68 %.
Interpretace výsledků všech těchto studií je velmi obtížná. V některých studiích byla užita monoterapie cisplatinou, v jiných kombinace různých chemoterapeutik.
Jako definitivní terapie byla provedena buď radikální cystektomie, nebo radioterapie, ačkoli randomizovanými studiemi nebyla prokázána jejich stejná účinnost.
Většina těchto studií neprokázala významné rozdíly ve výsledcích, tento fakt však může být způsoben malým počtem pacientů v souboru. Ani dosud provedené randomizované studie tedy přesvědčivě neprokázaly delší přežití pro pacienty léčené neoadjuvantní chemoterapií.
Neoadjuvantní chemoterapie a orgán šetřící postup
Od té doby co se v urologii začaly používat ortotopické náhrady močového měchýře, dává mnoho urologů přednost časné radikální terapii s vytvořením této stran kvality života nejvýhodnější formy kontinentního močového rezervoáru.
Nelze však zapomenout, že ve vybraných případech je močový měchýř možné zachovat. Pro pacienta to znamená menší operační výkon, možnost vyhnout se provedení močové derivace a zachování normálních sexuálních funkcí.
Neoadjuvantní chemoterapie a radioterapie
Tab. 2 zobrazuje několik nejvýznamnějších studií kombinujících chemoterapii a radioterapii. Kombinace neoadjuvantní chemoterapie a radioterapie poskytuje pětileté přežití ve 42-63 % s možností zachování močového měchýře u 40 % pacientů.
Neoadjuvantní chemoterapie a parciální resekce močového měchýře
Role parciální resekce močového měchýře začala být v éře, kdy máme možnost využít neoadjuvantní terapii, znovu přehodnocována. Kandidáty tohoto postupu jsou pacienti, kteří po chemoterapii dosáhnou kompletní nebo alespoň významné částečné odpovědi na léčbu, mají solitární nádor v příznivé lokalizaci, nemají recidivující onemocnění nebo Tis a mají dobrou kapacitu močového měchýře. Tab. 3 uvádí nejvýznamnější provedené studie.
Ve studii Herra a Schera(28) bylo 111 kandidátů pro radikální cystektomii předléčeno chemoterapií MVAC. 26 pacientů s příznivou odezvou potvrzenou TUR poté prodělalo parciální resekci močového měchýře. Při průměrné době sledování 6,9 roku činilo přežití celého souboru 65 %, včetně 14 pacientů po parciální resekci.
Ze 26 pacientů s parciální resekcí mělo při TUR 19 pacientů zjištěno stadium pT0 nebo povrchový nádor. Tito pacienti měli přežití 87 % oproti 30 % u pacientů, u kterých byl zjištěn reziduální invazívní tumor(29).
Tyto studie prokazují, že ve vybraných případech mohou být výsledky tohoto postupu srovnatelné s výsledky radikální cystektomie. K definitivnímu potvrzení účinnosti této metody je však třeba provést další studie na větším počtu pacientů.
Neoadjuvantní chemoterapie a TUR
Někteří autoři hodnotili výsledky kombinace chemoterapie a TUR. V mnoha těchto studiích je soubor pacientů bohužel příliš malý a doba sledování příliš krátká (Tab. 4).
U určitých skupin pacientů je však celkové přežití srovnatelné s výsledky po radikální cystektomii a dosahuje 50-60 %. Jedním z rozhodujících parametrů k výběru pacientů vhodných pro tento postup by mohl být negativní výsledek kontrolního TUR.
Jako všechny orgán šetřící režimy v případě nádorů močového měchýře zůstává však i tento postup kontroverzní. Za zlatý standard musíme i nadále považovat radikální cystektomii a úlohu alternativních postupů musí určit vhodně navržené prospektivní randomizované studie.
Adjuvantní chemoterapie
Bylo provedeno pět randomizovaných klinických studií porovnávajících adjuvantní chemoterapii s radikální cystektomií samotnou (Tab. 5). Ve dvou z nich byly zjištěny lepší výsledky u skupiny s adjuvantní chemoterapií, ale ve všech těchto studiích byl počet pacientů menší než 100.
Randomizovaná studie provedená v University of Southern California na souboru pacientů s nádory T3-T4 nebo s pozitivními lymfatickými uzlinami hodnotila přínos adjuvantní chemoterapie cyklofosfamidem, adriamycinem a cisplatinou.
Pro léčené pacienty byla zjištěna významně prodloužená doba do progrese onemocnění. Rovněž zlepšení přežití bylo statisticky signifikantní (4,3 oproti 2,4 roku)(36). Tento soubor pacientů však byl malý, řada pacientů ze studie předčasně vypadla a nebyl použit standardní režim chemoterapie.
Další studii publikovali autoři z Mainzu(37), kde sledovali 49 pacientů s nádory pT3a-pT4a nebo s pozitivními uzlinami. Pacienti byli randomizováni do skupiny léčené MVAC, MVEC a bez terapie. Ve skupině léčených pacientů pozorovali významné snížení recidivy nádoru (17 % oproti 82 % u neléčených).
Výsledky dosud publikovaných studií přesvědčivě neprokazují, že by adjuvantní chemoterapie byla u pacientů s infiltrujícím nádorem močového měchýře přínosem. Tento nedostatek dat stále představuje dilema pro ošetřujícího lékaře, který musí vydat doporučení na základě histologického nálezu a znalostí o riziku recidivy onemocnění.
Pro pacienty s extravezikálním prorůstáním nádoru může být adjuvantní chemoterapie přínosem. Pro pacienty s uzlinovými nebo vzdálenými metastázami může adjuvantní chemoterapie znamenat delší přežití. Jedinou cestou k ověření těchto hypotéz však je provedení velké multicentrické studie s precizní statistickou metodikou.
EORTC ve spolupráci s Genitourinary Global Group a několika mezinárodními vzájemně spolupracujícími skupinami iniciovala randomizovanou studii kpor ovnání chemoterapie aplikované ihned po operaci a chemoterapie aplikované až při recidivě. Do této studie bude zahrnuto 1344 pacientů léčených vysokou dávkou MVAC, běžnou dávkou MVAC a kombinací gemcitabinu s cisplatinou.
Doc. MUDr. Roman Zachoval, Ph. D.
e-mail: zachoval@fnkv.cz
doc. MUDr. Michael Urban
MUDr. Jiří Heráček
MUDr. Miroslav Záleský
MUDr. Jana Sachová
Univerzita Karlova v Praze, 3. LF a FNKV, Urologická klinika
*
Zkratky (viz tabulky):
C = cisplatina, M = metotrexát, V = vinblastin, RT = radioterapie, CYE = radikální cystektomie, A = doxorubicin, K = karboplatina, 5-FU = 5-fluorouracil, E = epirubicin, Cf = cyklofosfamid
Literatura
1. SOLSONA, E., IBORRA, I., RICOS, JV., et al. Feasibility of transurethral resection for muscle infiltrating carcinoma of the bladder: long-term follow-up of a prospective study. J Urol, 1998, 159, p. 95-99.
2. HERR, HW. Transurethral resection of muscle-invasive bladder cancer: 10-year outcome. J Clin Oncol, 2001, 19, p. 89-93.
3. SWEENEY, P., RESNICK, MI., RESNICK, M. Partial cystectomy. Urol Clin North Am, 1992, 19, p. 701-711.
4. LEISSNER, J., HOHENFELLNER, R., THUROFF, JW., WOLF, HK. Lymphadenectomy in patients with transitional cell carcinoma of the urinary bladder: significance for staging and prognosis. Br J Urol, 2000, 85, p. 817-823.
5. DOLEŽEL, J., SUTORÝ, M., NAVRÁTIL, P. Antireflux uretero-intestinal anastomosis - Flap-and-Through technique - applicable to ileum: Early clinical experience. Eur Urol 2004, 46, p. 598-603.
6. VIEWEG, J., WHITMORE, WF. Jr., HERR, HW. The role of pelvic lymphadenectomy and radical cystectomy for lymph node positive bladder cancer. Cancer, 1994, 74, p. 3020-3028.
7. DODD, PM., McCAFFREY, JA., HERR, H., et al. Outcome of postchemotherapy surgery after treatment with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in patients with unresectable or metastatic transitional cell carcinoma. J Clic Oncol, 1999, 17, p. 2546-2552.
8. HALL, MC., SWANSON, DA., DINNEY, CP. Complications of radical cystectomy: impact of the timing of perioperative chemotherapy. Urology, 1996, 47, p. 826-830. 9. GOSPODAROWICZ, MK., WARDE, PR. A critical review of the role of definitive radiation therapy in bladder cancer. Semin Urol, 1993, 11, p. 214-226.
10. POLLACK, A., ZAGARS, GK., SWANSON, DA. Muscle-invasive bladder cancer treated with external beam radiotherapy: prognostic factors. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1994, 30, p. 267-277.
11. COPPIN, CM., GOSPODAROWICZ, MK., JAMES, K., et al. Improved local control of invasive bladder cancer by concurrent cisplatin and preoperative or definitive radiation. The National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol, 1996, 14, p. 2901-2907.
12. MOONEN, LM., HORENBLAS, S., VAN DER VOET, JC., et al. Bladder conservation in selected T1G3 and muscle-invasive T2-T3a bladder carcinoma using combination therapy of surgery and iridium-192 implantation. Br J Urol, 1994, 74, p. 322-327.
13. INTERNATIONAL COLLABORATION OF TRIALISTS. Neoadjuvant cisplatin, methotrexate, and vinblastine chemotherapy for muscle invasive bladder cancer: a randomised controlled trial. Lancet, 1999, 354, p. 533-540.
14. MALMSTROM, PU., RINTALA, E., WAHLQVIST, R., et al. Five year follow-up of a prospective trial of radical cystectomy and neoadjuvant chemotherapy. J Urol, 1996, 155, p. 1903-1906.
15. BASSI, P., PAGANO, F., PAPPAGALLO, G., et al. Neoadjuvant M-VAC of invasive bladder cancer: the G. U. O. N. E. multi-center phase III trial (abstract). Eur Urol, 1998, 44, p. 142.
16. NATALE, RB., GROSSMAN, HB., BLUMENSTEIN, B., et al. SWOG 8710 (INT-0080): randomised phase III trial of neoadjuvant M-VAC and cystectomy versus cystectomy alone in patients with locally advanced bladder cancer (abstract). Proc Am Soc Clin Oncol, 2001, 20, p. 2a.
17. MALMSTROM, PU., RINTALA, E., WAHLQVIST, R., et al. Neoadjuvant cisplatin-methotrexate chemotherapy of invasive bladder cancer: Nordic cystectomy trial 2 (abstract). Eur Urol, 1999, 35, p. 60.
18. WALLACE, DM., RAGHAVAN, D., KELLY, KA., et al. Neoadjuvant pre-emptive cisplatin therapy in invasive transitional cell carcinoma of the bladder. Br J Urol, 1991, 67, p. 608-615.
19. MARTINEZ PINEIRO, JA., GONZALES MARTIN, M., AROCENA, F. Neoadjuvant cisplatin chemotherapy before radical cystectomy in invasive transitional cell carcinoma of the bladder: prospective randomized phase II study. J Urol, 1995, 153, p. 964-973.
20. ABOL-ENEIN, H., EL MAKRESH, M., EL BAZ, M., et al. Neoadjuvant chemotherapy in treatment of invasive transitional bladder cancer: a controlled, prospective randomised study. Br J Urol, 1997, 80, p. 49.
21. STERNBERG, CN., PARMAR, MKB. Neo-adjuvant chemotherapy is not (yet) standard treatment for muscle invasive bladder cancer. J Clin Oncol, 2001, 19, 21S-26S.
22. TESTER, W., PORTER, A., ASBELL, S., et al. Combined modality program with possible organ preservation for invasive bladder carcinoma: results of RTOG protocol 85-12. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1993, 25, p. 783-790.
23. DUNST, J., SAUER, R., SCHROTT, KM., et al. Organ-sparing treatment of advanced bladder cancer: a 10-year experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1994, 30, p. 261-266.
24. ORSATTI, M., CUROTTO, A., CANOBBIO, L., et al. Alternating chemoradiotherapy in bladder cancer: a conservative approach. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1995, 33, p. 173-178.
25. SHIPLEY, QU., WINTER, KA., KAUFMAN, DS., et al. Phase III trial of neoadjuvant chemotherapy in patients with invasive bladder cancer treated with selective bladder preservation by combined radiation therapy and chemotherapy: initial results of Radiation Therapy Oncology Group 89-03. J Clin Oncol, 1998, 16, p. 3576-3583.
26. KACHNIC, LA., KAUFMAN, DS., HENEY, NM., et al. Blader preservation by combined modality therapy for invasive bladder cancer. J Clin Oncol, 1997, 15, p. 1022-1029.
27. HOUSSET, M., DUFOUR, B., MAULARD DURDUX, C., et al. Concomitant fluorouracin (5-FU), cisplatin (CDDP) and bifractionated split course radiation therapy (BSCRT) for invasive bladder cancer. Proc Am Soc Clin Oncol, 1997, 16, p. 319a.
28. HERR, HW., SCHER, HI. Neoadjuvant chemotherapy and partial cystectomy for invasive bladder cancer. J Clin Oncol, 1994, 12, p. 975-980.
29. SROUGHI, M., SIMON, SD. Primary methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin chemotherapy and bladder preservation in locally invasive bladder cancer: a 5 year follow-up. J Urol, 1994, 151, p. 593-597.
30. STERNBERG, CN., PANSADORO, V., CALABRO, F., et al. Can we select patients for preservation based upon response to chemotherapy (abstract)? J Urol, 2000, 163, p. 216.
31. HERR, HW., BAJORIN, DF., SCHER, HI., et al. Can p53 help select patients with invasive bladder cancer for bladder preservation? J Urol, 1999, 161, p. 20-22.
32. PAZ-ARES, L., LIANES, P., DIAZ-PUENTE, M., et al. CMV frontline chemotherapy in transitional bladder carcinoma. Ann Oncol, 1993, 4, p. 147-150.
33. NOGUEIRA-MARCH, JL., OJEA, A., FIGUEREIDO, L., et al. Radical TUR and M-VAC in the treatment of infiltrating bladder tumors (abstract). Proc Soc Int d'Urol, 1991, 226, p. 215.
34. HALL, RR., ROBERTS, JT., MARSH, MM. Radical TUR and chemotherapy aiming at bladder preservation. Prog Clin Biol Res, 1990, 353, p. 163-168.
35. ANGULO, JC., SANCHEZ-CHAPADO, M., LOPEZ, JI., FLORES, N. Primary cisplatin, methotrexate and vinblastine aiming at bladder preservation in invasive bladder cancer: multivariate analysis on prognostic factors. J Urol, 1996, 155, p. 1897-1902.
36. SKINNER, DG., DANIELS, JR., RUSSEL, CA., et al. The role of adjuvant chemotherapy following cystectomy for invasive bladder cancer: a prospective comparative trial. J Urol, 1991, 145, p. 459-467.
37. STOCKLE, M., MEYENBURG, W., WELLEK, S. Adjuvant polychemotherapy of nonorgan-confined bladder cancer after radical cystectomy revisited: long term results of a controlled prospective study and further clinical experience. J Urol, 1995, 153, p. 47-52.
38. BONO, AV., BENVENUTI, C., REALI, L., et al. Adjuvant chemotherapy in advanced bladder cancer. Italian Uro-Oncologic Cooperative Group. Prog Clin Biol Res, 1989, 303, p. 533-540.
39. FREIHA, F., REESE, J., TORTI, FM. A randomized trial of radical cystectomy versus radical cystectomy plus cisplatin, vinblastine and methotrexate chemotherapy for muscle invasive bladder cancer. J Urol, 1996, 155, p. 495-499.
**