Jako rozhodující vstupní vyšetření bylo navrženo měření ranní hladiny celkového testosteronu. Diagnóza by měla být ověřena opakovaným stanovením ranní hladiny celkového testosteronu či, u určitých pacientů, stanovením hladiny volného nebo biologicky dostupného testosteronu. Veškerá hormonální stanovení musí být realizována užitím standardizovaných metod. Jediným androgenem, jehož podávání je v současnosti předmětem mezinárodních doporučení, je testosteron. Substituční léčba testosteronem v dospělosti (SLT) se doporučuje výhradně u mužů se symptomy androgenního deficitu potvrzenými nízkou hladinou testosteronu.
Cílem SLT je navodit a udržet sekundární pohlavní znaky, zlepšit sexuální funkce, navodit pocit životní pohody, zvýšit svalovou hmotu a sílu a udržet kostní denzitu. Hlavní kontraindikací SLT je přítomnost karcinomu prostaty a karcinomu mléčné žlázy. U mužů s hmatnými uzly nebo indurací prostaty a u mužů se specifickým prostatickým antigenem (PSA) vyšším než 3 ng/ml a u mužů s těžšími projevy obstrukce dolních cest močových nesmí být SLT podána bez předchozího podrobného urologického vyšetření. SLT se nedoporučuje u mužů s erytrocytózou (hematokritem nad 50 %), hyperviskozitou krve, neléčenou obstrukční spánkovou apnoí a těžkou srdeční nedostatečností. Zavedená SLT by měla navodit zvýšení hladiny testosteronu do středu rozmezí referenčních hodnot mladého muže a udržet je vyrovnaně na této hladině. Každý muž léčený SLT musí být monitorován podle standardizovaného schématu.
Klíčová slova
mužský hypogonadismus • testosteron • dehydroepiandrosteron • andropauza • PADAM • karcinom prostaty
Mužský hypogonadismus, jak jej představovali kastráti, znala lékařská věda už ve starověku. Studiem výpadu vnitřní sekrece gonád se v druhé polovině 19. století zahajuje éra experimentální endokrinologie a záhy se objevují studie, dokonce i na člověku, jejichž cílem je zlepšit vyhasínající funkci mužských gonád podáváním výtažků ze zvířecích varlat nebo dokonce jejich implantací.
Počátek moderní léčby mužského hypogonadismu androgeny je obvykle datován rokem 1935, kdy byl testosteron jednak poprvé z varlat izolován (Ernestem Lacquerem) a jednak poprvé syntetizován (a to nezávisle na sobě dvěma vědci: Adolfem Butenandtem a Leopoldem Růžičkou).(1)
V posledních letech se v oblasti diagnostiky a léčby mužského hypogonadismu sice neobjevily žádné převratné objevy, ale dlouholetá klinická zkušenost a stoupající zájem odborné veřejnosti o tuto otázku vedly k vypracování doporučení, která byla vážena kritérii medicíny důkazů. Směrnice byly vypracovány z iniciativy Americké endokrinologické společnosti a uveřejněny v r. 2006.(2)
Definice mužského hypogonadismu
Mužský hypogonadismus je klinický syndrom, vyvolaný testikulárním selháním ve sféře hormonální (sekrece fyziologických hladin testosteronu) a/nebo reprodukční (tvorba dostatečného počtu funkčních spermatozoí) v důsledku poruchy na jedné nebo více úrovních hypotalamo-hypofyzárněgonadální osy.(2)
Klasifikace hypogonadismu
Poruchy na úrovni testes jsou příčinou primární testikulární poruchy, centrální defekty na úrovni hypotalamu nebo hypofýzy vedou k sekundárnímu testikulárnímu selhání.
Primární testikulární porucha se vyznačuje nízkou produkcí testosteronu, poruchou spermatogeneze a zvýšenými gonadotropiny (luteinizačního hormonu -LH – a folikuly stimulujícího hormonu -FSH). Léčebné možnosti závisí na přesné příčině patologického stavu. Ve většině případů je zejména obtížné obnovit reprodukční funkci varlat. Hormonální léčba je velmi často neúčinná, výjimečně mohou přinést pozitivní výsledky určité metody asistované reprodukce.
Sekundární testikulární selhání mívá nízké, ale i normální hladiny gonadotropinů a subnormální hladiny testosteronu. Podaří-li se najít a odstranit původ choroby na centrální úrovni, může vhodná hormonální léčba přinést úpravu stavu.
Méně časté jsou smíšené formy hypogonadismu u mužů s mutací DAX-1, systémovými onemocněními, jako jsou hemochromatóza, srpkovitá anémie, talasémie, či iatrogenní poškození (např. léčba glukokortikoidy či alkoholismus).
Mužský hypogonadismus vyvolaný poruchou citlivosti receptorů na androgeny v periferních tkáních je charakterizován zvýšenými hladinami testosteronu.
Velkou skupinu pacientů s hypogonadismem představují muži ve vyšší věkové kategorii, kteří mají parciální deficit androgenů (PADAM – partial androgen deficiency of aging male). Hladiny androgenů klesají s věkem (přibližně o 1–2 % ročně), a to již počínaje koncem třetí dekády života, takže se část starších mužů, nikoli však všichni, dostává zřetelně pod dolní hranici referenčního rozmezí stanoveného pro mladé zdravé muže.(3, 4) Do skupiny věkem podmíněného hypogonadismu lze zařadit asi 20 % mužů ve věku přes 60 let, 30 % přes 70 let a 50 % mužů starších 80 let. Procentuální zastoupení hypogonadických mužů v populaci je ještě vyšší (např. 60 % mužů ve věku přes 60 let), je-li použito místo kritéria celkového testosteronu kritérium indexu volných androgenů nebo hladina biologicky dostupného testosteronu. Ne všichni muži s hormonálními známkami hypogonadismu mají klinické obtíže.
Hypogonadismus nebo snížení hladin kolujících androgenů provází také některá onemocnění (Tab. 1), z nichž některá hypogonadismus přímo vyvolávají, u jiných je doprovodným onemocněním a některá onemocnění mohou být vyvolána nebo prohlubována hypogonadismem jako primární poruchou.
Diagnóza
Je doporučeno, aby diagnóza hypogonadismu byla učiněna jen tam, kde jsou přítomny konzistentní klinické symptomy a znaky hypogonadismu a kde byla jednoznačně laboratorně potvrzena (nejlépe opakovaným stanovením) nízká ranní hladina celkového testosteronu v séru.
Příznaky hypogonadismu uvádí Tab. 2. Pro laboratorní zjištění nedostatečných hladin testosteronu se doporučuje měřit celkový testosteron ráno, a to nejlépe opakovaně. U některých mužů (při opakovaně hraničních hodnotách celkového testosteronu, zvláště u pacientů s viscerální obezitou a u mužů vyššího věku) je vhodné vyšetření doplnit stanovením volného nebo biologicky dostupného testosteronu. Protože prahová koncentrace testosteronu, při které se objevují příznaky jeho nedostatku, je značně individuální a závislá na celé řadě dalších faktorů (např. na věku, pracovním stresu, možnostech sexuálního života a způsobu života obecně) a taktéž na jiných současně přítomných patologických stavech a jejich případné medikaci, nebyla doporučena žádná přesná arbitrární hladina pro diagnózu hypogonadismu.(5) Většina andrologicky zaměřených endokrinologů však považuje za hraniční pokles pod 11 nmol/l (320 ng/dl) pro celkový testosteron, 0,17 nmol/l (50 pg/ml) pro volný testosteron a 3,8 nmol/l (1,09 ng/dl) pro biodisponibilní testosteron.
Pro hodnocení hypogonadismu je však vždy třeba vzít v úvahu užitou metodiku hormonálního stanovení a referenční rozmezí příslušné laboratoře. Práh koncentrace kolujícího testosteronu, u kterého se objevují klinické příznaky hypogonadismu, je také u různých typů tohoto onemocnění poněkud odlišný(5) (Tab. 3). Pro rozlišení mezi primárním a sekundárním hypogonadismem je nutno měřit také hladiny LH a FSH. V praxi je důležité též stanovení prolaktinu, jehož zvýšené hodnoty jsou buď indikátorem patologického procesu na hypotalamo-hypofyzární úrovni, či ukazatelem iatrogenního (nejčastěji medikamentózního) poškození a vyžadují pochopitelně kauzální léčbu. Při pátrání po přesné příčině hypogonadismu je někdy nutné uskutečnit přesná zobrazovací i genetická vyšetření.
Hladina biologicky účinného testosteronu je dána především koncentrací celkového testosteronu a hladinou SHBG (sexuální hormony vázajícího globulinu). Při nízkých hladinách SHBG může být koncentrace biologicky dostupného testosteronu dostatečná i při sníženém celkovém testosteronu. Je proto vhodné měřit také SHBG nebo alespoň zvážit, zda se u vyšetřovaného muže nejedná o některý ze stavů spojených s nízkým SHBG, jako je nadváha či obezita, nefrotický syndrom, hypotyreóza a léčba kortikoidy anebo androgeny. Opačná je situace u stavů s vyššími hladinami SHBG (stáří, jaterní cirhóza, hypertyreóza, HIV infekce, léčba antikonvulzívy nebo estrogeny), kdy nemusí být dosažena potřebná koncentrace biologicky dostupného testosteronu ani při celkovém testosteronu v (dolním) rozmezí referenčních hodnot.
Mimořádně důležitým faktorem ovlivňujícím hladinu celkového testosteronu u stárnoucích mužů je obezita. Ačkoli stárnoucí obézní muži splňují velmi často biochemická kritéria hypoandrogenismu, klinický dopad tohoto laboratorního nálezu není vůbec jednoznačný a nutnost podávání substituční androgenní léčby u této skupiny populace je třeba nejdříve ověřit dalšími studiemi.(6) V konsenzu Americké endokrinologické společnosti se nedoporučuje zavádění screeningu nebo vyhledávání hypogonadismu v širších skupinách populace. Vyšetření by se mělo omezovat výhradně na muže s klinickými příznaky hypogonadismu.
Léčba testosteronem
Léčba testosteronem je indikována u mužů s klasickými příznaky androgenní nedostatečnosti potvrzenými laboratorně s cílem navodit a udržet sekundární pohlavní znaky, zlepšit sexuální funkce, navodit pocit životní pohody, zvýšit svalovou hmotu a sílu a udržet kostní denzitu.
Podávání testosteronu je třeba zahájit výhradně po pečlivém odebrání osobní i rodinné anamnézy a po celkovém fyzikálním vyšetření, jejichž cílem je jednak stanovení přesné diagnózy a jednak posouzení možných rizik podávání testosteronu.(7)
Hlavní kontraindikací podávání testosteronu je přítomnost karcinomu prostaty a karcinomu mléčné žlázy.
U mužů s hmatnými uzly nebo indurací prostaty a u mužů se specifickým prostatickým antigenem (PSA) vyšším než 3 ng/ml nesmí být testosteron podán bez předchozího podrobného urologického vyšetření, které vyloučí karcinom prostaty (při suspektním palpačním či sonografickém nálezu je nutné bioptické ověření pod sonografickou kontrolou) či benigní hyperplazii prostaty takového stupně, že by podání testosteronu a jím běžně vyvolané další mírné zvětšení prostatické žlázy mohlo vyvolat obstrukci vývodných cest močových. Podání testosteronu se nedoporučuje mužům s těžkými projevy obstrukce dolních cest močových (International Prostate Symptom Score, IPSS nad 19).
Substituce testosteronem se taktéž nedoporučuje u mužů s erytrocytózou (hematokritem nad 50 %) a hyperviskozitou krve, neboť podání testosteronu by, cestou další stimulace erytropoézy, tento problém dále vystupňovalo a vystavilo by muže riziku zejména ischemických kardiovaskulárních komplikací.
Dále se podávání testosteronu nedoporučuje u mužů s neléčeným syndromem spánkové apnoe (SAS), neboť podání testosteronu by vedlo ke zvýšení počtu apnoických a hypopnoických epizod.(8) Podmínkou podání testosteronu obézním mužům se SAS je váhový pokles pod určitý individuální práh, pod nímž je četnost apnoí vždy výrazně nižší. Ve spolupráci s dalšími specialisty musí podání testosteronu u těchto nemocných předcházet vyšetření a případná korekce zúžení horních cest dýchacích (je-li přítomno a lze-li je upravit) a při perzistenci SAS zavedení dýchání ve spánku pomocí přetlakové masky.
Podání testosteronu se nedoporučuje u mužů s projevy srdeční nedostatečností III. a IV. stupně.
Léčbu testosteronem je možno doporučit mužům s nízkým testosteronem a poklesem libida ke zlepšení sexuální apetence a též mužům (avšak již s menší váhou důkazů) s erektilní dysfunkcí po zhodnocení příčin dysfunkce a výsledků předchozí terapie.
Substituční léčba relativního poklesu androgenů u starších mužů není doporučena pouze na podkladě nižších hodnot koncentrace testosteronu, nejsou-li současně přítomny klinicky významné příznaky hypogonadismu. I pak by měly být individuálně zváženy a s pacientem probrány přínosy a rizika léčby.
Léčba testosteronem je doporučena také pacientům dlouhodobě léčeným vyššími dávkami kortikoidů, pokud mají klinické známky hypogonadismu a laboratorně ověřené nízké hladiny testosteronu. Rovněž mužům s HIV infekcí, ztrátou tělesné hmotnosti a svalové hmoty, příznaky hypogonadismu a nízkým testosteronem je léčba testosteronem doporučena. Studie zkoumající vliv podávání testosteronu na inzulínovou senzitivitu přinesly nejednotné výsledky.(9)
Způsoby léčby testosteronem jsou poměrně rozsáhlé, a to přípravky perorálními, injekčními, transdermálními, bukálními nebo implantačními peletami.(10) Vzhledem k omezenému počtu přípravků u nás registrovaných jsme v České republice oprávněni užívat výhradně farmaka uvedená v Tab. 4.
Léčba by měla navodit zvýšení hladiny testosteronu do středu rozmezí referenčních hodnot mladého muže (což je přibližně 12 až 25 nmol/l) a udržet je vyrovnaně na této hladině.
Je doporučeno dodržovat standardizovaný systém monitorování výsledků léčby, možných rizik terapie a obtíží, které mohou být léčbou navozeny.
Léčebné výsledky jsou tím výraznější, čím byla výchozí hladina testosteronu nižší. Očekávat lze zlepšení sekundárních pohlavních znaků, zlepšení stavu kostního metabolismu(11), pocitu životní pohody a sexuální apetence(12), svalové síly a mírné zvýšení svalové hmoty a mírnou úpravu distribuce mezi tukovou a netukovou tkání (podrobněji viz(13, 14)).
Monitorování léčby testosteronem
Léčba má být vyhodnocena 3 měsíce po jejím zahájení a pak hodnocena ročně, a to a) z hlediska normalizace hladin testosteronu, b) z hlediska přetrvávání symptomů hypogonadismu a c) z hlediska sledování vedlejších nežádoucích účinků.
Hladina testosteronu by při léčbě měla být vyrovnaně uprostřed referenčního rozmezí laboratoře. V každém případě je však nutno dávkování androgenu upravit, vybočuje-li testosteronémie z referenčního rozmezí. Při léčbě injekčním přípravkem, u nás nejčastěji Sustanonem, je třeba kontrolní odběr uskutečnit uprostřed doby mezi dvěma injekcemi, protože prvé dny po injekci i při pečlivě vedené terapii stoupají hladiny kolujícího testosteronu obvykle nad referenční normu.
Při substituci orálním testosteron undekanoátem se doporučuje odběr 3–5 hodin po požití a u injekčního undekanoátu před podáním další injekce. Při léčbě transdermálními náplastmi se krevní vzorek odebírá za 3 až 12 h po aplikaci náplasti a při použití gelu kdykoli po nejméně týdenní léčbě. Při léčbě formou bukálních tablet je třeba uskutečnit odběr bezprostředně před podáním další tablety. Správné nasazení léčby bývá často obtížné, měření hladin testosteronu by nemělo být přehnaně časté, aby pacienta výrazněji neobtěžovalo, a mělo by sloužit především k orientaci, zda nedochází k výraznější odchylce, která vyžaduje změnu léčby.
Pokud jde o sledování vedlejších účinků podávání testosteronu, je především nutno včas odhalit možné postižení prostaty. Při každém odběru krve na stanovení testosteronu je třeba ověřit hladinu PSA a předat muže do péče urologa vždy, když PSA stoupne nad 4 ng/ml či stoupneli o více než 1,4 ng/ml během kterýchkoli 12 měsíců léčby a taktéž, stoupne-li o více než o 0,4 ng/ml za 6 měsíců léčby, a to ve srovnání s hladinou PSA po prvních šesti měsících léčby (toto kritérium lze použít pouze, jsou-li k dispozici hladiny PSA za nejméně dvouleté období). Do péče urologa je třeba nemocného předat též při suspektním palpačním nalezu při vyšetření per rectum či při zvýšení rizika obstrukce vývodných cest močových plynoucích z benigní hyperplazie prostaty (zvýšení skóre IPPS nad 19).
Při vzestupu hematokritu na více než 54 % je třeba přerušit terapii do té doby, než se hematokrit vrátí pod bezpečnou hranici (50 %). U léčeného muže je nutno pátrat po případné hypoxii a přítomnosti syndromu spánkové apnoe. Je-li vyloučena patologie v tomto směru, je možno substituční léčbu opět zahájit, avšak s nižšími (snížení zhruba o třetinu) dávkami testosteronu.
Kostní denzita by měla být zkontrolována po 1 až 2 letech léčení (v závislosti na výsledku vstupní osteodenzitometrie).
Z přehledu o kardiovaskulárním riziku testosteronové terapie(15) plyne, že testosteronová léčba zřejmě nepředstavuje závažnější ohrožení kardiovaskulárních funkcí. V závislosti na lékové formě, v níž je testosteron podáván, je třeba kontrolovat specifické nežádoucí účinky, jako je fluktuace nálady a libida při injekčním podávání, lokální podráždění kůže při transdermální aplikaci a jaterní testy, a to zvláště u rizikových jedinců.(16) Osobně považujeme za mimořádně důležité přednostní užívání preparátů s co nejkratším biologickým poločasem, a to zvláště u mužů ve věku nad 60 let, u mužů s patologickými stavy, které by se mohly stát, dojde-li k jejich zhoršení, překážkou pokračování substituce testosteronem, a u mužů s pozitivní rodinnou anamnézou, pokud jde o rizika léčby testosteronem. Tato léčebná strategie umožní, aby případné negativní působení androgenu (např. při podezření na indukci růstu karcinomu prostaty či při obstrukci vývodných cest močových) přetrvávalo po vysazení léčby co nejkratší dobu.
1Prof. MUDr. RNDr. Luboslav Stárka, DrSc.e-mail: lstarka@endo.cz2doc. MUDr. Irena Poršová-Dutoit, CSc.1Endokrinologický ústav, Praha2Šilinkův nadační fond, Praha
*
Literatura:
1. NIESCHLAG, E. The history of the testis and testosterone treatment. Andrologie, 2006, 16, p. 283.
2. BHASIN, S., CUNNINGHAM, GR., HAYES, FJ., et al. Testosterone therapy in adult men with androgen deficiency syndromes: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab, 2006, 91, p.1995–2010.
3. FELDMAN, HA., LONGCOPE, C., DERBY, CA., et al. Age trends in the level of serum testosterone and other hormones in middle-aged men: longitudinal results from the Massachusetts male aging study. J Clin Endocrinol Metab, 2002, 87, p. 589–598.
4. HARMAN, SM., METTER, EJ., TOBIN, JD., et al. Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels in healthy men. Baltimore Longitudinal Study of Aging. J Clin Endocrinol Metab, 2001, 86, p. 724–731.
5. KELLEHER, S., CONWAY, AJ., HANDELSMAN, DJ. Blood testosterone threshold for androgen deficiency symptoms. J Clin Endocrinol Metab, 2004, 89, p. 3813–3817.
6. ALLAN, CA., STRAUSS, BJ., BURGER, HG., et al. The assocation between obesity and the diagnosis of androgen deficiency in symptomatic aging men. Med J Aust, 2006, 185, p. 424–427.
7. PORSOVA-DUTOIT, I. Erectile dysfunction from endocrinological point of view. In GIAMI, A., PIETRI, L. (Eds), The treatment of erectile dysfunction. La Documentation Francaise, Paris, 1999, p. 129–135.
8. PORŠOVÁ-DUTOIT, I. Mužsků hypogonadismus. Praha : Jessenius Maxdorf, 2005, 183 s.
9. SINGH, AB., HSIA, S., ALAUPOVIC, P., et al. The effects of varying doses of T on insulin sensitivity, plasma lipids, apolipoproteins, and C-reactive protein in healthy young men. J Clin Endocrinol Metab, 2002, 87, p. 136–143.
10. NIESCHLAG, E. Testosterone treatment comes of age: new options for hypogonadal men. Clin Endocrinol, 2006, 65, p. 275–281.
11. TRACZ, M., SIDFERAS, K., BOLONA, ER., et al. Testosterone use in men and its effects on bone health. A systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. J Clin Endocrin Metab, 2006, 91, p. 2011–2016.
12. BOLONA, ER., URAGA, MV., HADDAD, RM., et al. Testosterone use in men with sexual dysfunction: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Mayo Clin Proc, 2007, 82, p. 20–28.
13. STÁRKA, L. Co lze očekávat od léčby andropauzy testosteronem? Diab Metab Endokrinol Výživa, 2004, 7, Suppl. 2, s. 49–52.
14. STÁRKA, L. Testosteron v léčbě svalové slabosti. Vnitř Lék, 2006, 52, s. 9009–9011.
15. HADDAD, RM., KENNEDY, CC., CAPLES, SM., et al. Testosterone and cardiovascular risk in men: a systematic review and meta-analysis of randomized placebocontrolled trials. Mayo Clin Proc, 2007, 82, p. 29–39.
16. PORSOVA-DUTOIT, I. Léčba mužského hypogonadismu (Přehledný článek). Diab Metab Endokrinol Výživa, 2004, 7 Suppl. 2, s. 57–62. Studie byla podpořena grantem IGA MZ NR/8235–5.
Článek je dedikován 50. výročí vzniku Endokrinologického ústavu v Praze.
**