Léčba perorálními antidiabetiky

14. 10. 2003 0:00

Prof. MUDr. Jindřiška Perušičová, DrSc.

Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, III. interní klinika

Klíčová slova

diabetes mellitus • inzulínová rezistence • inzulínová deficience • deriváty sulfonylurey • biguanidy • thiazolidindiony • inhibitory a-glukosidáz • glinidy • antiobezitika

Úvod

Diabetologie, jako každý medicínský obor, se vyvíjí ruku v ruce s novými objevy a nově získanými informacemi. V posledních letech se významně prohloubily poznatky v oblasti patofyziologie diabetes mellitus (DM) 2. typu. Dnes již víme více o příčinách inzulínové rezistence i poruše v sekreci inzulínu (vazba inzulínu na specifické receptory, aktivace tyroxin-kinázy, regulace glukózových transportérů, úloha metabolických a hormonálních působků vznikajících v tukové tkáni apod.). Používáme nově revidovanou klasifikaci diabetu i diagnostická kritéria (Tab. 1). Změnil se přístup k léčebné strategii nemocných diabetem a přísnější jsou také cíle léčby. Tři největší a nejznámější prospektivní studie týkající se diabetu 2. typu (UKPDS – United Kingdom Prospective Diabetes Study, SDIS – Stockholm Diabetes Intervention Study, a Kumamoto Study) jednoznačně prokázaly, že jedinou možnou prevencí všech diabetických komplikací je perfektní kompenzace cukrovky od počátku onemocnění. Z těchto závěrů logicky vyplývá, že cílem léčby diabetes mellitus je dosažení normoglykémie. Na základě velkých epidemiologických studií byly stanoveny rizikové hranice glykémie a glykovaného hemoglobinu (HbA1c) pro manifestaci mikroangiopatických komplikací na 7,0 mmol/l, resp. 7,5 %, a pro makroangiopatické komplikace na 6,0 mmol/l a 7,0 %. Přísnější kritéria vyžadují i agresívnější léčbu diabetu, která neznamená pouze ovlivnění hyperglykémie, ale současně i léčbu přítomné hyperlipoproteinémie, hypertenze a event. i dalších symptomů syndromu inzulínové rezistence u diabetiků 2. typu. Tab. 2 uvádí v přehledu doporučené hladiny základních parametrů kompenzace diabetu podle výboru České diabetologické společnosti z roku 2003.

Léčba DM 2. typu

Léčba DM 2. typu, její strategie a cíle jsou složitější ve srovnání s léčbou DM 1. typu. Diabetes 1. typu je především autoimunitním onemocněním, které vzniká jako následek postupně se snižující vlastní sekrece inzulínu až k nulovým hodnotám. Je zcela nezpochybnitelné a odpovídající etiopatogenezi, že nemocný s cukrovkou 1. typu musí být ode dne odhalení diabetu léčen inzulínem. Substituce chybějícího endogenního inzulínu se za současně dostupných technických pomůcek nejvíce blíží fyziologickým podmínkám při intenzifikovaných inzulínových režimech, to znamená několikanásobných aplikacích inzulínu denně, eventuálně při podávání inzulínu pumpou. Otázkou k řešení pak je správný, individualizovaný výběr typu inzulínu a jeho dávek.

Manifestace DM 2. typu předpokládá současný výskyt dvou etiopatogenetických podmínek: přítomnost inzulínové rezistence (IR) a inzulínové deficience (ID). Nedostatečná sekrece endogenního inzulínu je v počátku onemocnění cukrovkou 2. typu relativní, což znamená nedostatečnou sekreci pro kompenzaci IR. Absolutní hladiny inzulínu v krvi jsou v tomto období vysoké (hyperinzulinémie), později lehce zvýšené nad normu nebo v normálním rozmezí. Relativní ID může trvat několik měsíců i let. Je prokázáno, že během přirozeného vývoje DM 2. typu dochází postupně k absolutní inzulínové deficienci. Pokles vlastní produkce inzulínu záleží na mnoha známých i ještě neznámých faktorech – genetickém pozadí, stupni IR, stoupajícím body mass indexu (BMI), fyzické inaktivitě, hyperglykémii a hyperlipoproteinémii. Pouze z klinických příznaků nemůžeme vždy správně odhadnout, při jakém poměru IR a ID byl diabetes u nemocného odhalen.

Škála kombinace od významné hyperinzulinémie nalačno a po jídle k absolutní inzulínové deficienci je velmi široká. Proto i adekvátní léčba DM 2. typu je rozdílná podle stávajícího poměru inzulínové rezistence k inzulínové sekreci (inzulínové deficienci).

Diabetes mellitus 2. typu lze úspěšně léčit nefarmakologickýmiléčebnými opatřeními: dietou, úpravou stravovacích návyků a přiměřenou fyzickou aktivitou. Pokud sama tato léčebná strategie není dostatečně účinná pro zajištění uspokojivé kompenzace diabetu, zahajujeme léčbu perorálními antidiabetiky (PAD) nebo při absolutní inzulínové deficienci inzulínem.

===== Perorální antidiabetika =====
V posledních 10 letech se výrazně rozšířila nabídka perorálních antidiabetik na světovém trhu. Dnes již máme možnost vybírat z 5 skupin antidiabetik, která mají odlišný mechanismus hypoglykemizujícího účinku (Tab. 3). Některá diabetologická pracoviště již počítají mezi perorální antidiabetika i léky proti obezitě – antiobezitika – a zahrnují je do doporučovaných algoritmů léčby diabetiků 2. typu.

1. Deriváty sulfonylurey (SU)

Tato skupina léků patří mezi nejdéle používaná PAD v historii DM 2. typu. Dnes již jsou doporučovány pouze deriváty 2. generace, které mají méně vedlejších účinků, účinnou látku v miligramových množstvích a menší procento selhání léčby. Způsob, jakým PAD-SU snižují hladiny krevního cukru, je dvojí: pankreatický a extrapankreatický efekt (Tab. 4). Zatímco o extrapankreatickém působení nemáme ještě dostatek prokázaných informací, je základní mechanismus pankreatického působení sulfonylureových derivátů v poslední době uspokojivě objasněn. Na beta-buňkách pankreatických ostrůvků byla potvrzena specifická vazebná místa pro sulfonylureová PAD (sulfonylureové receptory). Tyto receptory jsou spojeny s ATP (adenozintrifostát) dependentními draslíkovými kanály, které se po vazbě SU na receptor uzavírají. Draslíkové ionty zůstávají v membráně, depolarizují ji a umožní tak vstup vápníkových iontů do buňky. Stoupající množství vápníku je impulzem pro vyprázdnění preformovaného inzulínu ze sekrečních granul. Sulfonylureová antidiabetika tedy zvyšují hladiny inzulínu v krvi, mohou pomoci obnovit poruchu první (časné) fáze inzulínové sekrece, ale jsou také schopné při nesprávném dávkování vyvolat hypoglykémii. Podobné draslíkové kanály jako na pankreatických beta-buňkách se nacházejí v organismu také na hladkých svalových buňkách cév, srdečních svalových buňkách i příčně pruhovaných svalových buňkách. Afinita jednotlivých SU preparátů k těmto nepankreatickým tkáním je rozdílná. Některé jsou více selektivně vázány na beta-buňky (gliklazid), jiné mají obdobnou afinitu i k buňkám myokardu a cévní stěny.

Zlatým standardem léčby PAD-SU je glibenklamid, který je nejrozšířenějším a absolutně nejdéle používaným sulfonylureovým derivátem. Patří k nejpotentnějšímu sulfonylureovému antidiabetiku. V letech 1972–1974 se objevily na trhu další PAD sulfonylureového typu: gliklazid a gliquidon. O 14 let později rozšířil paletu této skupiny léků glimepirid. Nově je k dispozici gliklazid s řízeným uvolňováním (Tab. 5).

Jednotlivé přípravky se mezi sebou liší silou a délkou trvání hypoglykemizujícího účinku, způsobem vylučování z organismu a afinitou k extrapankreatickým sulfonylureovým receptorům.

===== 2. Biguanidy =====
Skupina biguanidů měla tři používané deriváty: fenformin, metformin a buformin. V současné době je jako jediný bezpečný derivát doporučovaný metformin (Tab. 6). Ostatní dva byly postupně na celém světě staženy z trhu pro příliš vysoké nebezpečí laktacidózy. Metformin je typickým antihyperglykemizujícím lékem, který snižuje zvýšené hladiny krevního cukru, ale v monoterapii nevyvolává hypoglykémii. O způsobu, jakým při podání metforminu dochází ke snižování hyperglykémie, nemáme ještě dostatek přesvědčivých důkazů. Jisté je, že metformin nemá žádný efekt na beta-buňky v pankreatu a jeho účinek je extrapankreatický. Pravděpodobně ovlivňuje některé části oxidačního řetězce v mitochondriích (jaterní buňky) a zlepšuje citlivost na inzulín i ve svalové a tukové tkáni díky ovlivnění metabolismu buněčného kalcia a aktivity glukózových transportérů. U obézních diabetiků 2. typu může být výhodné zpomalení vyprazdňování žaludku, které je ověřeno při podávání metforminu. Metformin snižuje také zvýšené hladiny lipidů, především triacylglycerolu, LDL-cholesterolu a hladiny volných mastných kyselin. Vylučuje se ledvinami a poločas jeho eliminace z organismu je 3–4 hodiny.

Kombinace SU-derivátů a biguanidů

I když jsou obě výše uvedené skupiny PAD indikovány v monoterapii, je v určitém stadiu vývoje DM 2. typu nejvýhodnější léčbou kombinace metforminu a některého ze sulfonylureových derivátů. Tato kombinační léčba je natolik častá, že se farmakologický průmysl snaží ulehčit nemocným od zvyšování počtu užívaných tablet při léčbě cukrovky vyvinutím fixní kombinace metforminu a SU v jedné tabletě. V ČR již máme přes dva roky na trhu kombinaci metforminu a glibenklamidu pod názvem Glibomet.

===== 3. Deriváty thiazolidindionů, glitazony =====
Z nejnovějších antidiabetik nelze nepředstavit deriváty thiazolidindionů, které znamenají určitou revoluci v léčbě diabetu 2. typu, protože zasahují svým farmakologickým působením až do subcelulární úrovně. Jde o léky, které potlačují inzulínovou rezistenci neboli zvyšují citlivost na inzulín a proto se jim také říká inzulínové senzitizéry. Jde o agonisty PPAR-g receptorů (receptory gamma aktivované peroxisomálními proliferátory), což je část rodiny nukleárních receptorů, mající vztah ke genům ovlivňujícím metabolické pochody řízené inzulínem. Zvýšení aktivity PPAR-g receptorů je následováno zlepšením diferenciace adipocytů, snížením exprese leptinu, rezistinu a TNF (tumor nekrotizujícího faktoru), zvýšením exprese lipoproteinové lipázy, zvýšením aktivity a počtu glukózového transportéru GLUT-4. Z původních tří derivátů, které byly uvedeny na trh (troglitazon, rosiglitazon a pioglitazon), zůstávají dnes jen dva posledně jmenované (Tab. 7). Troglitazon (u nás nebyl registrován) byl v USA zakázán pro riziko poškození jater. V ČR používáme v léčbě diabetiků 2. typu od roku 1999 rosiglitazon.

4. Inhibitory a-glukosidáz

Inhibitory a-glukosidáz jsou první PAD, která nepůsobí systémově, ale pouze lokálně v trávicím ústrojí (tenké střevo), kde přechodně potlačují trávení polysacharidů a disacharidů na monosacharidy. Snižují tím množství vstřebávající se glukózy po jídle. U diabetiků 2. typu, kterým selhává především časná fáze inzulínové sekrece se vzestupem glykémií především po jídle, je dočasně kompetitivně zablokovaná hydrolýza oligosacharidů ve střevě vítaným terapeutickým efektem. Z několika typů užívaných PAD této skupiny je v ČR registrována pouze akarbóza (Glucobay). Užívání tohoto léku je až ve 1/4 případů spojené s nepříjemnými střevními potížemi (bolesti břicha, nadýmání, flatulence, průjmy apod.).

===== 5. Glinidy =====
Glinidy jsou krátká nesulfonylureová sekretagoga, která především snižují postprandiální hyperglykémie. Mechanismus jejich účinku je podobný jako u sulfonylureových PAD. Obdobně se váží na specifické receptory a uzavírají kaliové kanály. Glinidy se velice rychle vstřebávají z trávicího ústrojí, jejich doba vazby na receptory je významně kratší ve srovnání se sulfonylureovými PAD a průměrný poločas jejich účinku nepřekračuje půlhodinu. Tato skupina antidiabetik byla vyvinuta především pro diabetiky 2. typu s uspokojivými hladinami glykémie nalačno a preprandiálně, nicméně s významnými vzestupy krevního cukru po jídle, které jsou následkem snížení časné fáze sekrece inzulínu. Ve světě jsou známy dva preparáty: repaglinid (Novonorm) a nateglinid (Starlix). Na našem trhu zatím nejsou běžně dostupná.

6. Antiobezitika

Z antiobezitik máme v současné době možnost výběru dvou moderních preparátů: orlistat (Xenical) a sibutramin (Meridia). Antiobezitika jsou stále častěji považována za další podskupinu perorálních antidiabetik. Jejich podávání obézním diabetikům 2. typu, kteří mají diabetes jako jeden ze symptomů syndromu inzulínové rezistence, může nejen snížit hmotnost, ale současně zlepšit kompenzaci diabetu a zvýšit citlivost periferních tkání na endogenní inzulín. Tento metabolický efekt (včetně zlepšení lipidového spektra) může být významnější než docílená redukce hmotnosti.

===== Strategie podávání PAD =====

===== (indikace, kontraindikace) =====
Léčba perorálními antidiabetiky má být zahájena až tehdy, kdy nefarmakologická léčebná opatření nestačí zajistit uspokojivou kompenzaci diabetu. Zde je důležité připomenout, že žádné z podávaných PAD není schopné zlepšit hladiny glykémií, které jsou vysoké díky nespolupráci nemocného a nedodržování dietních opatření. Výběr skupiny PAD a jednotlivých preparátů má být individuální. Přitom je nutné brát v úvahu nejen stadium DM 2. typu (stupeň IR, hyperinzulinémie) a další metabolické odchylky, ale i přidružené komplikace diabetu či jiná onemocnění, věk nemocného, jeho sociální zázemí, ostatní medikaci. Dosud platí základní pravidlo: u obézních diabetiků zahajujeme léčbu metforminem a v případě neúspěchu monoterapie kombinujeme léčbu s deriváty sulfonylurey (event. glinidy). Nově se zdá být velmi úspěšná kombinace s thiazolidindiony. V ČR je schválena k úhradě pojišťovnami kombinace glitazonu s metforminem v případech, kdy nelze z jakéhokoliv důvodů zvyšovat dávky metforminu nebo přidávat do kombinace SU deriváty. Pokud zůstaneme u obézních diabetiků s předpokládanou či prokázanou inzulínovou rezistencí a hyperinzulinémií, nabízí se otázka léčby antiobezitiky, která by měla být předřazena podávání klasických PAD. Úspěšnost této léčby závisí na ochotě a motivaci nemocného redukovat svoji hmotnost jako základní předpoklad zlepšení metabolických odchylek včetně hyperglykémie.

U neobézních diabetiků 2. typu je doporučováno zahájení léčby SU deriváty. Není správné podávat jako první preparát glibenklamid, který je nejsilnějším hypoglykemizujícím lékem. Pokud jím ale chceme léčbu zahájit, pak nejprve v minimálních terapeutických dávkách. U diabetiků s postprandiálním vzestupem v dopoledních hodinách je s výhodou podávat glipizid. Nejméně hypoglykemických příhod s sebou nese léčba gliklazidem s řízeným uvolňováním látky a glimepiridem. Oba preparáty mohou být podávány pouze v jedné denní dávce s vyrovnaným 24 hodinových hypoglykemizujícím efektem. SU-PAD je možné kombinovat s metforminem, nebo – v případě kontraindikací podávání metforminu – s glitazony. Důležitou podmínkou úspěšnosti léčby SU deriváty je hladina glykémie nižší než 15 mmol/l. Při vyšších hladinách dochází k down regulaci SU receptorů a toxickému vlivu hyperglykémie na beta-buňky, které pak nejsou schopné urychleně uvolňovat inzulín ze sekrečních granul.

Akarbóza může být podávána v monoterapii nebo v kombinaci s jakýmkoliv dalším PAD. Indikovaní jsou především nemocní s postprandiálními vzestupy glykémie, kteří nejsou schopni snížit příjem glycidů v jednotlivých jídlech.

Pokud dochází u diabetika 2. typu k absolutnímu snižování vlastní sekrece inzulínu a hypoinzulinémii, je lékem volby inzulín.

Literatura

BAILEY, C., DAY, C. Thiazolidinediones today. The British Journal of diabetes and vascular disease, 2001, 1, p. 18–23.

MILES, JM., et al. Effect of orlistat in overweight and obese patients with type 2 diabetes treated with metformin. Diabetes Care, 2002, 25, p. 1123–1128.

MORRIS, AD. The reality of type 2 diabetes treatment today. Inter J Clin Practice, 2001, Suppl. 1, 21, p. 24–32.

PERUŠIČOVÁ, J. (Ed.) Perorální antidiabetika. Praha : Galén, 2003.

PERUŠIČOVÁ, J. Perorální antidiabetika. In PERUŠIČOVÁ, J., et al. Trendy soudobé diabetologie, sv. 1. Praha : Galén, 1998.

RYBKA, J. Současnost a budoucnost perorálních antidiabetik v léčbě diabetu 2. typu. Vnitř Lék, 2001, 47, č. 5, s. 285–290.

SVAČINA, Š., OWEN, K. Syndrom inzulínové rezistence. Praha : Triton, 2003.

SVAČINA, Š. Diabetes a obezita. Praha : Maxdorf, 2000.

PICKUP, JC., WILLIAMS, G. (Eds) Textbook of diabetes. Abingdon : Blackwell Science, 1998.

ZIMMET, P., LEFÉBRE, P. The global NIDDM epidemic. Treating the disease and ignoring the symptom. Diabetologia,1996,39, p. 1247–1248.

e-mail: jperu@lf1.cuni.cz

Tab. 1 – Klasifikace diabetes mellitus

Diabetes mellitus 1. typu

autoimunitní

idiopatický

Diabetes mellitus 2. typu

převážně inzulinorezistentní

převážně inzulinodeficientní

Ostatní typy diabetes mellitus

Gestační diabetes mellitus

Tab. 2 – Doporučená kritéria výborné a neuspokojivé kompenzace diabetes mellitus podle výboru České diabetologické společnosti (2003)

Kompenzace Výborná Neuspokojivá

Glykémie nalačno (mmol/l) 4,0–6,0 > 7,0

Glykémie po jídle (za 60–120 minut) 5,0–7,5 > 9,0

HbA1c (%) < 6,5 > 7,5

cholesterol (mmol/l) < 4,5 > 5,0

triacylglyceroly (mmol/l) < 1,7 > 2,0

krevní tlak (mmHg) < 130/80 > 140/90

Tab. 3 – Přehled skupin perorálních antidiabetik

Rok udělení licence jako PAD

1. deriváty sulfonylurey 1957

2. deriváty biguanidů 1957

3. inhibitory a-glukosidáz 1990

4. inzulínové senzitizéry 1997

5. „krátká/rychlá “sekretagoga 1998

6. antiobezitika zařazována mezi PAD od 2001

Tab. 4 – Mechanismus hypoglykemizujícícho účinku PAD sulfonylureového typu

Hypoglykemizující účinek sulfonylureových PAD:

1. pankreatický – senzitivizují beta-buňky ke glukóze – urychlují vypráznění sekrečních inzulínových granul – upravují časnou (první) fázi inzulínové sekrece

2. extrapankreatický (předpokládaný) – zvyšují vazbu inzulínu na receptory – zlepšují postreceptorové děje metabolismu glukózy – zvyšují citlivost na inzulín (zvýšením aktivity glukózových transportérů)

Tab. 5 – Sulfonylureová perorální antidiabetika – přehled

Deriváty SU 2. generace Nejčastěji předepisované preparáty v ČR

glibenklamid Maninil, Glucobene

gliklazid Diaprel, Diaprel MR

glipizid Minidiab

glimepirid Amaryl

gliquidon Glurenorm

Tab. 6 – Biguanidy – přehled preparátů

Metformin předepisovaný v ČR Obsah účinné látky v tabletě (mg)

Siofor 500, 850

Glucophage 500, 850, 1000

Metformin Léčiva 500, 850