MUDr. Hana Jedličková, Ph.D.
Masarykova univerzita v Brně, LF a FN u sv. Anny, I. dermatovenerologická klinika
Klíčová slova
maligní melanom • prekurzory melanomu • staging • sentinelová uzlina • terapie • imunoterapie
Maligní melanom (MM) má mezi kožními tumory výlučné postavení. Je to častý tumor s rychlou progresí, špatně reagující na protinádorovou terapii.
Maligní melanom je nádor vycházející z pigmentových buněk, které mají původ v neuroektodermu. Nejčastěji se vyskytuje v kůži, může postihnout i oko (uvea, řasnaté těleso), sliznici (úst, genitálu, nosu), leptomeningy, někdy se primární tumor nepodaří zjistit.
Incidence
Incidence MM se v posledních letech výrazně zvýšila, zvláště v USA a Austrálii. V České republice se počet nemocných s MM v období 1989–1996 zvýšil u mužů o 76,2 %, u žen o 78 %, s průměrným ročním přírůstkem 11,5 % u mužů a 12 % u žen. V České republice je v porovnání s dalšími evropskými státy incidence střední (hrubá incidence na 100 000 obyvatel je 11,1 pro muže a 12,7 pro ženy). V roce 2001 bylo v České republice očekáváno asi 11 020 případů MM(1, 2). Se stoupající incidencí se nádor objevuje u mladších nemocných, i u dětí. Pětileté přežití je asi 81 %, v závislosti na stadiu tumoru v okamžiku diagnózy – u stadia Ia 95 %, u stadia IV 9 %.
===== Etiologie =====
V etiologii se významně uplatňuje vliv UV záření, především spálení, a to již v dětském věku, zvláště u fototypu I (světlá pleť, která se vždy spálí a nikdy neopálí, zrzavé vlasy) a fototypu II (světlá pleť, která se vždy spálí a jen lehce opálí, světlé vlasy). Známy jsou i genetické faktory. Pacienti s familiárním výskytem melanomu a s familiárními dysplastickými névy a melanomem (familiar atypical mole – melanoma syndrome – FAMM syndrom) mají mutace 9p21, genu cdk-N2. V této oblasti se lokalizují antionkogeny. Většina melanomů se vyskytuje sporadicky, i u těchto melanomů lze nalézt změny lokusu.
Prekurzory
Maligní melanom většinou vzniká de novo, jen asi 20 % případů vznikne z pigmentového névu. Nejčastěji se jedná o vrozené nebo dysplastické névy. Vrozený névus je přítomen již při narození, někdy jen jako drobná pigmentová makula, která se později zvětšuje, vzácněji se jedná o névus většího rozsahu. Dysplastické névy se často vyskytují familiárně jako mnohočetné névy s velikostí 5–10 mm, s asymetrií a barvou od červené po černou (Obr. 1).
U pacientů s dysplastickými névy se odhaduje relativní riziko vzniku MM asi 3–14x vyšší než v ostatní populaci. Záleží na počtu dysplastických névů i na dalších faktorech (slunění). U pacientů s familiárním výskytem dysplastických névů a melanomu (FAMM syndrom) je pravděpodobnost výskytu MM asi 150x vyšší a ve věku 70 let se blíží až 100 %. Profylaktické odstraňování dysplastických névů neodstraní riziko vzniku MM. Dysplastický névus spíše upozorňuje na větší pravděpodobnost vzniku MM. Riziko vzniku MM ve vrozených névech se liší dle lokalizace a velikosti. Doživotní riziko u pacientů s vrozenými pigmentovými névy s průměrem větším než 20 cm se odhaduje na 5–15 %. Více než polovina melanomů, které vzniknou ve velkých vrozených névech, vznikne v prvních 10 letech života a většina vzniká v hloubce. Riziko vzniku MM v malých vrozených névech se zřejmě neliší od rizika u běžných získaných pigmentových névů. U těchto névů MM vzniká v dermoepidermální junkci a po pubertě. Pacienti s velkým počtem obyčejných pigmentových névů (více než 100) mají zřejmě také vyšší relativní riziko vzniku MM(3).
===== Klinické rozdělení =====
Klinicky dělíme MM na 4 typy:
1. superficiálně se šířící melanom (SSM) – nejčastější (Obr. 2, 3),
2. lentigo maligna melanoma – na tváři starých lidí, pomalu rostoucí,
3. nodulární melanom – na trupu a končetinách – rychlá progrese,
4. akrolentiginózní melanom – plosky, dlaně, nehtová lůžka – často uniká diagnóze, má špatnou prognózu.
Vzácné jsou amelanotické a desmoplastické melanomy – nemají typický vzhled a jsou špatně diagnostikovatelné.
Diagnostika
Rozpoznání rozsáhlého SMM nečiní obtíže, žádoucí je ovšem, aby se MM diagnostikoval v co nejčasnějším stadiu. V klinické diagnostice podezřelých plochých lézí se používá tzv. ABCDE pravidlo.
A – asymetrie podle dvou os,
B – border – okraj nepravidelný, cípatý,
C – colour – barva černá, šedá, nestejnoměrná,
D – diametr – průměr nad 5 mm,
E – evoluce – růst, krvácení.
Klinické vyšetření dále upřesňuje dermatoskopie – pozorování prosvícené léze v malém zvětšení (10–12x), nejlépe s archivací obrazu, která dovolí pozorovat vývoj léze v čase, pokud jsou pacienti dispenzarizováni.
===== Staging =====
Nejdůležitějším prognostickým faktorem u primárního MM je tloušťka tumoru podle Breslowa. Podle revidovaných směrnic AJCC (American Joint Committee on Cancer) z roku 2002 jsou MM rozděleny do skupiny ˛ 4 mm (pT4), viz Tab.(4) . V klasifikaci se užívají i kritéria podle Clarka, která udávají hloubku invaze (I – melanocyty jsou intraepidermálně, II – melanocyty vstupují do papilárního koria, III – melanocyty vyplňují papilární korium, IV – vstupují do retikulárního koria, V – vstupují do podkožního tuku). Dalším důležitým znakem je mikroskopická ulcerace. U metastazujícího MM má počet postižených regionálních uzlin větší význam než jejich velikost. Nejdůležitějším prognostickým faktorem pro relaps a přežití je staging sentinelové uzliny.
Vyšetřovací metody
Základem je klinické vyšetření, které určí další vyšetřovací postup. U pacientů s primárním MM se podrobná CT vyšetření nezdají užitečná k detekci okultních metastáz u asymptomatických pacientů. Klinické vyšetření odhalí i většinu rekurentních MM. Při dispenzarizaci většina pracovišť doporučuje 1x ročně rtg plic a sono jater. V laboratorních vyšetřeních se provádí stanovení laktátdehydrogenázy (LDH), vyšší hladina může indikovat metastázy, vyšetření je ale málo senzitivní a specifické, význam má hlavně ve IV. stadiu. Pokrokem v detekci metastáz je pozitronová emisní tomografie (PET).
===== Terapie =====
Jedinou kurativní terapií je chirurgické odstranění primárního tumoru. Doporučený lem u MM in situ je 5 mm, u MM do 2 mm tloušťky 1 cm. Randomizované prospektivní studie ukázaly, že pro MM tloušťky 1–4 mm je adekvátní bezpečnostní lem 2 cm. U MM tloušťky 1–2 mm ale i lem 1 cm neovlivňuje přežití. U MM s vysokým rizikem (tloušťka větší než 4 mm) neexistují relevantní data, bezpečnostní lem 2 cm se považuje za dostačující(3).
V léčbě regionálních metastáz (metastázy satelitní, intranzitní a v regionálních uzlinách) se uplatňuje chirurgické odstranění, lymfadenektomie, selektivní odstranění sentinelové uzliny a mikrostaging, radioterapie a perfúzní terapie u metastáz na končetinách(5) .
Terapeutická lymfadenektomie se provádí u stadia IIIb (každé pT, N1, 2, M0). Elektivní lymfadenektomie (elective lymph node dissection – ELND) je preventivní disekce lymfatických uzlin u rizikových melanomů bez klinického postižení uzlin. U metastáz do regionálních uzlin se udává 10leté přežití pouze 19 %. Proti ELND stojí ale především nízké procento nálezů okultních metastáz, vysoká pooperační morbidita, odstranění imunokompetentní tkáně, šíření metastáz i krevními cévami a konečně výsledky prospektivních studií, které neprokázaly prodloužení přežití u těchto pacientů. ELND se v posledních letech běžně neprovádí.
Stále více se prosazuje selektivní odstranění sentinelové uzliny/uzlin (tj. první spádové uzliny oblasti tumoru) SLND (sentinel lymph node dissection). Indikována je u melanomů od 1 mm tloušťky(6). Udávaný výskyt mikrometastáz detekovaný SLND je 20 %, zatímco tzv. přeskočení (skipping) metastáz až do vzdálenější skupiny se udává asi v 1 % případů. Následná radikální lymfadenektomie prokazuje postižení dalších regionálních uzlin ve 20 %. Drenáž do více než jedné stanice je ovšem častá, záleží na lokalizaci melanomu. Melanomy kůže hlavy, krku, horních končetin, trupu mají často drenáž do více stanic. SLND také umožňuje přesný staging onemocnění s volbou nejvhodnějšího léčebného schématu.
Radioterapie
Od konceptu maligního melanomu jako radiorezistentního tumoru se v poslední době upouští. Radioterapie se používá kurativně (melanom oka, lentigo maligna melanoma, regionální metastázy) a paliativně (profylaxe fraktur, terapie bolesti). Terapie regionálních metastáz dosahuje až 67 % remisí. Ke zvýšení efektivity se v posledních letech používá také hypertermie, radiosenzibilizátory a cytostatika(5).
===== Adjuvantní terapie =====
AJCC doporučuje adjuvantní terapii u resekovaného MM s vysokým rizikem (IIB-C, III) vzhledem k vysoké pravděpodobnosti relapsu(3). Používá se především interferon-a. Nízké dávky interferonu-a neprokázaly statisticky významné prodloužení remise ani doby přežití. Vysoké dávky interferonu-a zvyšují délku období remise až na 11 měsíců, není však zatím prokázán vliv na délku přežití. Vysoké dávky interferonu mají výrazné nežádoucí účinky (autoimunitní onemocnění, infekční, ischemická a neuropsychiatrická onemocnění(7)).
Chemoterapie, imunomodulace
V léčbě pokročilého MM se používá monochemoterapie, polychemoterapie, imunomodulační terapie a vakcíny. Systémová cytotoxická chemoterapie se používá u pacientů ve stadiu IV nebo III, kdy nelze použít jiné modality. Prognóza pacientů se vzdálenými metastázami není dobrá, střední přežití je mezi 6–9 měsíci, záleží ale také na lokalizaci metastáz, jejich odpovědi na úvodní terapii, stadiu onemocnění před vznikem metastáz, na délce remise před rozvojem vzdálených metastáz. Špatným prognostickým znakem je vysoká hodnota LDH.
V monochemoterapii MM se nejčastěji používá dakarbazin (DTIC), léčebná odpověď se pohybuje mezi 10–20 %. Chemicky podobný je temozolomid, který dobře prochází hematoencefalickou bariérou a používá se na metastázy CNS. Další skupinou jsou deriváty nitrózomočoviny karmustin (BCNU), lomustin (CCNU) a fotemustin. Léčebná odpověď se pohybuje mezi 10–20 %. Fotemustin je vhodný k léčbě metastáz CNS a k hepatické intraarteriální chemoterapii. Dále se v terapii MM používají taxany, vinca alkaloidy a cisplatina, která má léčebnou odpověď až 23 %.
Kombinace cytostatik nejsou účinnější než monoterapie, jsou však vysoce toxické. Nově se zkouší schémata kombinací s cytokiny, tzv. biochemoterapie, např. cisplatina, vinblastin, dakarbazin, interferon-a a interleukin 2(8).
Izolovaná perfúze končetiny cytostatiky se používá zatím pouze jako experimentální terapie ve stadiu III. Používá se melfalan, i v kombinaci s interferonem-a. Nutné je operační zabezpečení přístupu k cévám a napojení na mimotělní oběh. To dovolí podání mnohonásobně vyšší dávky cytostatika (až 20x) než při systémovém podání. Kromě podání cytostatika lze též využít hypertemie, která má synergistický účinek(5).
Špatná odpověď MM na klasickou chemoterapii vedla k intenzívnímu hledání jiných cest. Současné vědomosti o buněčných a molekulárních mechanismech indukce a modulace imunologické odpovědi u MM dovolují rozvoj imunoterapie. Vakcíny se vyvíjejí na mnoha pracovištích, není však zatím dokončena žádná studie 3. etapy, která by prokazovala prodloužení přežití.
Léčebná strategie je zaměřena na přímé zničení nádorových buněk nebo posílení či indukci tumorspecifické imunitní odpovědi.
Destrukce nádorových buněk se provádí následujícími způsoby (rozdělení podle Schneebergera)(9):
1. korektivní genová terapie – zabránění expresi onkogenů (ras, myc) nebo rekonstituce funkce antionkogenů (p53) se zkouší v preklinických studiích;
2. molekulární chemoterapie – chemosenzibilizace transferem suicidálních genů (systém Herpes simplex virus tymidinkináza a substrát gancyklovir) – ve studii s pacienty s metastatickým MM se neovlivnila progrese onemocnění, – chemosenzibilizace krátkými sekvencemi DNA (exprese např. p53 v nádorových buňkách zvyšuje citlivost na chemoterapii, mohou se ale chemosenzibilizovat také normální buňky);
3. molekulární ovlivnění jevů spojených s progresí tumoru a metastázováním (neovaskularizace a blokáda VEGF (vascular endothelial growth factor), změněná exprese adhezívních molekul, aktivace proteolytických enzymů, útlum jejich inhibitorů – zkouší se na zvířecích modelech.
V posílení a indukci tumorspecifické imunitní odpovědi se uplatňuje především:
1. očkování nádorovými buňkami
– transfekce nádorových buněk cytokinovými geny – studie první fáze s IL-2, zdá se, že prodlužuje přežití,
– hybridy z nádorových buněk a antigen-prezentujících buněk – v klinických studiích se prodloužila doba přežití;
2. vakcinace proti specifickým antigenům (tyrozináza, MART-1/MelanA apod.)
– vakcinace peptidovými epitopy nádorových antigenů v kombinaci s adjuvans nebo s antigen prezentujícími buňkami – v malých klinických studiích docházelo k regresím tumorů,
– rekombinantní virové a bakteriální vakcíny, které exprimují antigeny melanomu,
– indukce imunitní odpovědi plazmidovou DNA, kódující melanomové antigeny,
– indukce imunitní odpovědi senzibilizovanými dendritickými buňkami
===== Závěr =====
Vzhledem ke stoupající incidenci MM a špatné odpovědi na terapii v pokročilých stadiích je nutno klást co největší důraz na prevenci a včasnou diagnostiku. Důležitá je dispenzarizace rizikových pacientů s dysplastickými névy, pozitivní rodinnou anamnézou, pořádání preventivních akcí (Světový den melanomu) a především osvěta, která seznámí širokou veřejnost s riziky nadměrného opalování a spálení kůže v dětství a v dospělosti a ukáže možnosti ochrany. V České republice jsou zatím osvětové kampaně jen ojedinělé a nedostatečné.
Literatura
1. GERYK, E., KOLCOVÁ, V., ŽÁČEK, V. Trendy počtů onkologicky nemocných v České republice. Brno, 2000, s. 34–35
2. KOLCOVÁ, V., GERYL, E., JECHOVÁ, M. Zhoubné novotvary, Česká republika a vybrané státy. Praha : Galén, 1999, s. 32–33.
3. KANZLER, MH., SWETTER, SM. Malignant melanoma. J Am Acad Dermatol, 2003, 48, 5, p. 780–784.
4. BALCH, CM., et al. Final Version of the American Joint Committee on Cancer Staging System for Cutaneous Melanoma. J Clin Oncol, 2001, 19, p. 3635–3648.
5. STADLER, R., EICH, D. Management regionärer Metastasen, Zeitschrift für Hautkrankenheiten. H+G, 2000, 75, no. 9, S. 540–544.
6. FAIT, V. Maligní melanom. In KLENER, P. Klinická onkologie. Praha : Galén, 2002, s. 519–528.
7. WHITTAKER, S. Adjuvante Therapie des malignen Melanoms, Zeitschrift für Hautkrankenheiten, H+G, 2000, 75, no. 9, S. 547–552.
8. BECKER, JC., KÄMPGEN, E., BRÖCKER, EB. Klassische Chemoterapie des metastasierenden Melanoms, Zeitschrift für Hautkrankenheiten. H+G, 2000, 75, no. 9, S. 553–558.
9. SCHNEEBERGER, A., GOOS, M., STINGL, G., WAGNER, SN. Management des malignen Melanoms: Neue Entwicklungen in der Immun-und Gentherapie. Zeitschrift für Hautkrankenheiten, H+G, 2000, 75, no. 9, S. 559–568.
e-mail: hana.jedlickova@fnusa.cz
