Prof. MUDr. Jiří Havlík, DrSc.
Infekční klinika FN Na Bulovce, Praha
Klíčová slova
sérotypy • bezpříznakové nosičství • kapénková infekce • invazívní nákaza • meningokokcémie • fulminantní průběh • antimikrobiální léčba • aktivní imunizace
Původce meningokokových nákaz je pouze lidský patogen, a proto typické závažné onemocnění, které vyvolává – zánět mozkových blan – provází lidstvo od pravěku a nemohlo ujít pozornosti dávných lékařů, kteří ho zaznamenali ve svých spisech. Z klasických autorů snad nejlépe popsal toto onemocnění Hippokrates ve své knize De morbis: „Když mozek pod tlakem zánětu zvětší svůj objem, dochází k bolestem hlavy. Nemocný má horečku, hučí mu v uších, až ohluchne, zvrací sliny, hlen i potravu. Nemoc je osudná, nelze však určit, kdy dojde k smrti (citováno dle 9).“ Ale i další, jako Galén, Rhazes, Hieronymus a mnozí jiní, zřejmě nemoc znali, ovšem popis příznaků, který uváděli, ne umožnil přesné klinické odlišení od jiných horečnatých chorob s drážděním mozkových plen. Výstižný klinický popis celého průběhu nemoci odlišující ji od dalších chorob popsal ženevský lékař Gaspard Vieusseux. Od března do května roku 1805 vyšetřoval nemocné během epidemie meningitidy, která postihla Ženevu a její okolí. Své zkušenosti popsal v práci publikované v Journal de Médicine, Chirurgie, Pharmacie v roce 1906. Napsal, že jde o onemocnění odlišné od dosud známých horečnatých chorob, a popsal postup jednotlivých příznaků. Epidemie postihla především děti a mladistvé v chudinských čtvrtích. Nemoc začínala horečkou, krutými bolestmi hlavy, hlavně v čelní krajině, docházelo k zvracení, obluzení vědomí, tuhosti zad, u dětí ke křečím. Bě hem epidemie zemřelo ve městě 30 osob a další v okolních vesnicích. K úmrtí došlo většinou během 24 hodin od prvních příznaků a těla zemřelých byla pokryta fialovými skvrnami(9). Během 19. století byla popsána z různých částí světa řada epidemií. Velmi často šlo o vojenské kolektivy, především nováčků. Někteří autoři uváděli u nemocných skvrny v obličeji, na krku i končetinách, které nemizely na tlak. Čím byly rozsáhlejší, tím závažnější byl průběh choroby. Tato vyrážka nebyla pozorována při všech epidemiích. Přestože se epidemie meningitid vyskytovaly v 19. století v mnoha evropských zemích, nebyl v Čechách a na Moravě zaznamenán vyšší výskyt. Eiselt v roce 1879 napsal(2): „V našich zemích nebyla dosud žádná značnější epidemie, vyjma snad některé krajiny středních Čech, kde v letech 1870–1871 jeviti se zdály hojnější případy. Já sám neměl jsem příležitosti, mimo roztroušené jednotlivé případy zánětu společného plen mozku a míchy s hojným vý měskem hnisavým, pozorovati případy epi demii rozsáhlejší příslušící.“ Původce nemoci však zůstával neznámý. V roce 1884 Marchiafa a Celli nalezli dvojice koků podobných gonokokům, které nazvali Microorganismi gonococciformi(7). Ale teprve vídeňský patolog Anton Weichselbaum v roce 1887 z moku zemřelého izoloval baktérie, které označil Diplococcus intracellularis meningitidis. Je proto považován za objevitele původce této meningitidy. V dalších letech ověřili četní autoři, že i zdraví lidé mohou být nosiči tohoto patogenu. V roce 1909 Dopter prokázal, že je více sérotypů meningokoků. Prognóza nemoci byla stále velmi špatná – 50–80 % postižených nemoci podlehlo a mnozí z těch, kteří přežili, zůstali hluší či slepí nebo s nervovými či psychickými poruchami. Léčebné možnosti se značně zlepšily po roce 1913, kdy Flexner ověřil, že nemocné může zachránit koňské antimeningokokové sérum aplikované do žíly nebo i intralumbálně. Éra séroterapie skončila v roce 1937, kdy se dominantními léky staly sulfonamidy. Při této terapii se uzdravilo až 90 % onemocnělých – pochopitelně, pokud léčba byla zahájena včas. Touto chemoterapií bylo možné léčit i nosičství meningokoků. I když se již ve čtyřicátých letech objevily první zprávy o sulfonamidorezistentních kmenech meningokoků, zůstávaly hlavními léky až do roku 1963. Tehdy při epidemii v Kalifornii došlo k selhání chemoterapie při léčbě i v profylaxi sulfonamidy(1) a jako lék volby je od té doby používán nitrožilně aplikovaný penicilin v megadávkách. Ten zůstává dosud nejčastěji používaným antibiotikem v této indikaci, i když se již ve světě objevily kmeny vůči němu rezistentní. Použití penicilinu, ev. cefalosporinů třetí generace, již prognózu na přežití nezlepšilo. Účinná polysacharidová očkovací látka proti sérotypu A byla připravena v roce 1970, proti typu C v roce 1977 a od té doby i proti typům Y a W135.
Neisseria meningitidis je gramnegativní, výlučně lidský, intracelulární, striktně aerobní diplokok s polysacharidovým pouzdrem. Mikrob je citlivý na vyschnutí, sluneční světlo, dezinfekční prostředky a rychle podléhá autolýze. Proto při mikroskopickém vyšetřování starších materiálů mohou mít meningokoky různý tvar. Neisseria meningitidis roste při 35–37 stupních Celsia na krevním a čokoládovém agaru (ev. i na dalších speciálních půdách). Heterogenní antigenicita pouzdra umožňuje dělení do 13 skupin (A, B, C, D, X, Y, Z, 29E, W135, H, I, K, L), které mohou mít různé další podskupiny. Jednotlivé klony si poměrně často vyměňují genetický materiál, což může ovlivňovat i klinický průběh infekcí způsobených určitým sér o ty pem(10).
Typy A, B, C a Y jsou původci více než 90 % všech onemocnění, typy A a C jsou nejčastějšími původci epidemií, zatímco typ B je odpovědný za většinu sporadických onemocnění(4). V České republice při sporadických onemocněních je nejčastější sérotyp B, méně často typy A a C, poměrně vzácně jiné. V roce 1993 došlo ke zvýšenému výskytu závažných invazívních infekcí do té doby u nás neznámým kmenem C:2a:P1.2 nejprve na severní Moravě, později na celém území republiky(6, 8, 10). V roce 1995 vrcholil výskyt tohoto sérotypu (i zvýšený počet meningokokových meningitid s velmi závažným průběhem) a od té doby se jeho častost postupně snižuje a situace se vrací ke stavu jako před začátkem této epidemie. Manifestní meningokokové nákazy mají ve vyspělých zemích zpravidla charakter sporadických onemocnění. Pokud pak v těchto oblastech dochází k vyššímu výskytu, nedochází k novým onemocněním v bezprostředním okolí pacienta s meningitidou – např. v rodině nebo ve školní třídě – ale v sousedství. O této jisté zvláštnosti epidemiologie meningokokové meningitidy psal již Pelnář(7): „Místní epidemie ve vojsku se ukazují v některých kasárnách jako ojedinělé případy z různých světnic, ne jako shluky případů z téže světnice. Přímá nákaza od nemocného se pozoruje naprosto výjimečně“. Naproti tomu některé oblasti tropů jsou známé endemickým výskytem a počty tam onemocnělých a zemřelých jsou stále děsivé: v tzv. Lap peyssonově pásu (označovaném také jako meningitis belt), který se táhne napříč Afrikou od atlantického pobřeží (Guinea, Burkina Faso, Nigérie) k Indickému oceánu (Keňa, Tanzánie, Mosambik), došlo podle oficiálních hlášení v době od 1. 1. 1996 do 31. 1. 1997 k 152 392 onemocněním, z nichž 16 213, tj. 10,6 % skončilo smrtelně!
Vnímavost k nákaze meningokoky se mění v průběhu života. Do šestého měsíce přetrvávají až u 50 % kojenců pasívně předané protilátky od matky proti sérotypu, který v populaci dominuje. Pak do 24. měsíce hladina klesá, od té doby opět stoupá, aby ve 12 letech byly v 67 % proti typu A a v 86 % proti typu B(1, 3, 5). Pozitivní záchyt N. meningitidis z výtěru z nosohltanu je poměrně častý – až u 5–15 % populace. U většiny s pozitivním nálezem jde o bezpříznakové nosičství (chronické, trvající až dva roky, přechodné nebo intermitentní), které asi po dvou týdnech vede k tvorbě protilátek. Ty se vytvářejí proti sérotypu, který koluje v populaci. Zdá se, že značný význam má i tvorba protilátek proti K1 antigenu Escherichia coli, který je identický s kapsulárním polysacharidem N. meningitidis sérotypu B. Proč u někoho dojde k místnímu nebo systémovému onemocnění, ale u většiny jen k nosičství, není zatím známo. K invazívním nákazám však dochází vesměs u nově infikovaných(1). K přenosu nákazy dochází kapénkovou infekcí a zdrojem bývají bezpříznakoví nosiči. Inkubační doba do klinických projevů trvá běžně 3–4 dny v rozmezí 1–6 dnů. K onemocnění jsou nejvnímavější děti ve věku 1–4 roky, dále školní děti a mladiství, ale ani onemocnění dospělých nejsou vzácná. Pokud dojde k epidemii v populaci dosud neznámým sérotypem, může být postižena především určitá věková skupina, počáteční příznaky nemoci bývají neobvyklé a průběh velmi závažný. Častými místními projevy meningokokové nákazy bývají faryngitidy, kon junktivitidy nebo záněty močových cest. Jejich klinické příznaky jsou shodné, jako jde-li o infekci jinými patogeny. Většinou dojde ke spontánnímu vyhojení, někdy však progredují v meningitidu nebo sepsi, které řadíme mezi invazívní onemocnění. Meningokokový zánět mozkových plen je primární meningitida, při níž mikroby pronikají ze sliznice nosohltanu do krevního oběhu a prostupují hematoencefalickou bariérou do subarachnoidálního prostoru. Bakteriémie – tedy meningokokcémie – může proběhnout jen jako krátké horečnaté onemocnění se spontánním uzdravením. Častěji dojde k sepsi, kdy při horečce se objeví tečkovité petechie na obličeji, trupu i končetinách. To jsou ovšem důležité diagnostické znaky nutící k účinné terapii. Někdy je průběh perakutní (fulminantní, fudroyantní), kdy se z petechií velmi rychle vytvářejí rozsáhlé sufúze způsobené trombózou cév. Pokud pacient přežije, podléhají postižené partie nekróze s následnými těžkými defekty kůže a podkoží i prstů či boltců. K smrti může dojít i za méně než 24 hodin a při sekci je typickým nálezem hemoragická nekróza nadledvin tzv. Waterhouseův-Friderichsenův syndrom. Při takovém bleskovém průběhu zpravidla ani nedojde k zánětlivým změnám na mozkových plenách. Nejznámějším klinickým projevem infekce meningokoky je meningitida. V České republice počty hlášených meningokokových onemocnění po zvýšeném výskytu v polovině devadesátých let zvolna klesají: 1996 – 217, 1997 – 162, 1998 – 95, 1999 – 88, 2000 – 68, a za první čtvrtletí 2001 19.
Onemocnění začíná většinou prudce krutou bolestí hlavy, vysokou horečkou, zvracením, u dětí křečemi, ev. i bezvědomím. Sám jsem přijímal mladého zemědělce, který při orání spadl z traktoru a byl dovezen v bezvědomí s podezřením z náhlé cévní mozkové příhody. Měl vysokou horečku, byl meningeální a punkce ověřila meningitidu, později bylo potvrzeno, že šlo o meningokokovou nákazu. Jen někdy je uváděn dvoufázový průběh, kdy v předchorobí je zánět horních dýchacích cest s nevysokou horečkou. Při vyšetření bývají nemocní neklidní, mnohdy se brání, nepoznávají své okolí, mají zvýšenou povrchovou i hlubokou citlivost, výrazný červený dermografismus, jsou pozitivní horní i dolní meningeální příznaky, trvá vysoká horečka. Na kůži v obličeji i na trupu bývají tečkovité petechie nebo i rozsáhlejší sufúze. Často se objevuje rozsáhlý opar. Progrese onemocnění je velmi rychlá, a pokud se brzy nezahájí kauzální terapie, může dojít k smrti i během několika hodin aktivací koagulačního systému, která vede k diseminované intravaskulární koagulaci.
Neobvyklé, většinou velmi závažné průběhy s vysokým počtem úmrtí bývají pozorovány, dojde-li ke zvýšenému výskytu sérotypu, který v dané populaci je neznámý. Tak tomu bylo v ČR v roce 1993 a následujících letech při onemocněních způsobených sérotypem C:2a:P1.2. Nejprve onemocněli mladiství a vojáci základní služby. Infekce probíhala perakutně a příznaky byly mnohdy netypické – jako bolesti břicha připomínající náhlou příhodu břišní. Postup nákazy byl však velmi rychlý a mnozí postižení zemřeli během 24 hodin a úmrtnost přesáhla 16 %! Diagnózu hnisavé meningitidy ověří lumbální punkce, při níž vytéká likvor pod tlakem, je zkalený nebo hnisavý. V moku je pozitivní Pandyho reakce při vysoké hladině bílkovin (8–18 g/l), nízká hladina sacharidů, je záplava polynukleárů a v nich lze při barvení podle Grama pozorovat intracelulárně uložené diplokoky. Rychlá kauzální diagnostika – zvláště tehdy, jestliže nemocný již dostával antimikrobiální léky – je možná průkazem bakteriálního antigenu pomocí latexové aglutinace. Pokud pacient nebyl léčen antibiotiky, lze původce nákazy – N. meningitidis – izolovat z krve nebo moku, ev. i z petechií v kůži(5). Onemocnění může být komplikováno myokarditidou nebo perikarditidou, pneumonií (nejčastěji při infekcích sérotypem Y), artritidou či gangrénou nekroticky postižených akrálních částí těla. Zvláště při později zahájeném léčení a u nejmenších dětí zůstávají jako následky obrny některých hlavových nervů (VI, VII, VIII), hluchota, psychomotorická retardace, hydrocefalus i slepota. Při sporadickém výskytu je úmrtnost 5–7–10 %, jde-li o invazívní onemocnění s fulminantním průběhem, pak stoupá na 15, ale i 20 %. Antimikrobiální léčba bakteriálních meningitid má být zahájena nejpozději do 30 minut po stanovení této diagnózy. Pokud je vysoká pravděpodobnost, že jde o meningokokovou nákazu, pak u nás zůstává lékem volby benzylpenicilin 200–500 000 j./kg/ den v nitrožilních infúzích rozděleně ve čtyřaž šestihodinových intervalech, protože u nás jsou izolované kmeny N. meningitidis dosud dobře citlivé na toto antibiotikum. Při přecitlivělosti na penicilin je vhodný chloramfenikol 100–200 mg/kg/den i. v. rozděleně na tři až čtyři dávky. Jestliže původce infekce není znám, pak lze kojencům podat cefotaxim 100–200 mg/kg/den v rychlých i. v. infúzích v osmihodinových intervalech. U větších dětí je vhodný i ceftriaxon 100 mg/kg/ den ve dvou denních dávkách. Při klinicky úspěšné terapii má léčba meningokokové meningitidy trvat 7 dní. Nedílnou součástí léčby je podpůrná terapie, zvláště frakcionovaně podávaný manitol v dávce 1,5–2 g/kg/den, který má zabránit edému mozku. Nezbytná je péče o kůži, sledování vodního a minerálního metabolismu i oběhového systému. Potřebné je kontrolní vyšetření v rekonvalescenci, především sluchu, a u dětí i psychomotorického vývoje. Při výskytu manifestního onemocnění je vhodná preventivní aplikace V-penicilinu v běžné dávce po 7 dní přímým kontaktům s onemocnělým(10). Aktivní imunizace se v ČR provádí polysacharidovou bivalentní vakcínou A+C, která chrání od sedmého dne po očkování 3 roky. Děti do dvou let však při tomto očkování vytvářejí protilátky nedostatečně, proto je nutné v případě potřeby interval k přeočkování zkrátit. Existují i polysacharidové tetravakcíny (A, C, Y, W135), ale zatím se nedaří příprava očkovací látky proti typu B, neboť člověk proti polysacharidu tohoto typu meningokoka nevytváří protilátky.
Literatura
1. APICELLA, MA. Neisseria meningitidis. In Mendell, Douglas and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. New York : Churchill Livingstone, 1985, p. 1896–1909.
2. EISELT, B. Zánět plen mozku a míchy epidemický. In Nemoci sdělné. Praha : Kolář a spol., 1879, s. 570–586.
3. HAVLÍK, J. Terapie bakteriálních meningitid v kojeneckém a dětském věku. Čs pediatrie, 1994, 49, č. 6, s. 361–364.
4. HAVLÍK, J. Meningokokové nákazy. In Příručka infekčních a parazitárních nemocí. Praha : Avicenum,1985, s. 161–165.
5. HOBSTOVÁ, J. Hnisavé meningitidy v dětském věku. Praha : Galén, 1999.
6. KŘÍžOVÁ-KUZEMENSKÁ, P., BENEŠ, Č., DLHÝ, B., et al. Zvýšený výskyt závažných meningokokových onemocnění v některých oblastech v České republice, způsobený meningokokem C 2a: P 1,2. Česko-slovenská epidemiol mikrobiol imunol, 1993, 42, č. 4, s. 167–171.
7. PELNÁŘ, J. Meningitis cerebrospionalis epidemica. In Pathologie a therapie nemocí vnitřních. Praha : Bursík a Kohout, 1932, s. 411–426.
8. ROžNOVSKÝ, L., MATUŠKA, J., KŘÍžOVÁ-KU ZEMENSKÁ, P. Neobvyklý výskyt závažných meningokokových onemocnění v některých oblastech severní Moravy v první polovině roku 1993. Prakt Lékař, 1994, 3, s. 101–104.
9. SCHREIBER, W., MATHYS, FK. Meningitis epidemica. In Infectio. Editiones Roche, Basel, 1986, p.113–115.
10. Terapie meningokokových infekcí. Farmakoterapeutické informace, 1996, 7, č. 8, s.1–4.