Unikátní je zejména její dětská část, například v péči o novorozence s vývojovými vadami. Na kontě má FNM mnoho prvenství, mimo jiné první transplantaci kostní dřeně u dětí, a jako jediná v zemi provádí transplantace plic.
Nemocnice v Motole byla původně postavena jako provizorní baráková nemocnice a filiálka vinohradské nemocnice (do roku 1946), neboť po zabrání českých klinik německými okupanty se musel rychle řešit nedostatek nemocničních lůžek v Praze. Architekti František Čermák a Gustav Paul tedy umístili stavbu prvních 25 pavilonů tak, aby nebránily budoucímu rozšiřování, a použili kombinované materiály s převahou dřeva (díky tomu také Němci za války nemocnici nezabrali).
V roce 1948 byl k motolské nemocnici připojen lupusní ústav - dnešní pavilon infekčních hepatitid, který je nejstarším zděným objektem areálu (otevřen roku 1937). V roce 1958 bylo v Městské nemocnici v Motole zřízeno radioizotopové oddělení (nyní klinika nukleární medicíny a endokrinologie, dnes poskytující mimo jiné superkonziliární servis specializovaný na tyreologii) a záhy přibyla další specializovaná oddělení.
V lednu 1971 se nemocnice sloučila s Dětskou fakultní nemocnicí a Fakultou dětského lékařství (dnes 2. LF UK) a vznikla Fakultní nemocnice v Motole jako jedna z největších v Evropě - pro dospělé měla tehdy 2750 lůžek a pro děti 923 lůžek. Dnes disponuje nemocnice 2410 lůžky, které ročně využije přes 70.000 pacientů. Ambulantně ošetří FNM ročně přes 860 000 lidí; tento počet se zřejmě zvýší od roku 2014, kdy by přímo u nemocnice měla být stanice metra trasy A.
Dětská část se do Motola stěhovala během 70. let tak, jak byly dokončovány další objekty. V roce 1978 se z Karlova a Karlova náměstí přemístila klinika dětské chirurgie a dětské onkologické oddělení, u jehož zrodu v roce 1974 stál lékař Josef Koutecký a jež bylo první v Československu. Dnes je součástí Kliniky dětské hematologie a onkologie, jejímž přednostou je profesor Jan Starý, který stál v roce 1989 v Motole u první transplantace kostní dřeně dítěti.
V roce 1978 zahájila v Motole provoz též Dětská poliklinika a rok nato jako první v zemi Dětská oční klinika. Unikátní je i Dětské kardiocentrum, které bylo ve FNM otevřeno v roce 1977 (přestěhováno z Karlova) a v němž byla řada operací provedena poprvé v Československu. Prvenstvími se může pochlubit například i kardiovaskulární klinika pro dospělé, založená v roce 1993 týmem lékařů a sester z dětského kardiocentra.
Jediným samostatným klinickým pracovištěm svého druhu v ČR je Dětská psychiatrická klinika FNM, založená v roce 1971. Unikátní je též novorozenské oddělení, které se mimo jiné specializuje na novorozence s vrozenými vývojovými vadami a u jehož zrodu (na Karlově) stál nestor české pediatrie profesor Josef Švejcar.
Výjimečné je též Transplantanční centrum FNM, jež jako jediné v ČR provádí transplantace plic; poprvé ji uskutečnil tým profesora Pavla Pafka v prosinci 1997. V roce 1981 provedli ve FNM první dětskou transplantaci ledvin. K předním pracovištím v zemi patří i tamní klinika otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku či spondylochirurgie, jež vznikla v roce 2002 jako první samostatné oddělení páteřní chirurgie v ČR.
Fakultní nemocnici v Motole, která má přes 5000 zaměstnanců, tvoří dva propojené monobloky a několik samostatných pavilonů, to vše na ploše 39 hektarů. V nemocnici funguje například i speciální základní škola pro dětské pacienty, též s postižením či vývojovými vadami. FNM je výukovou základnou 2. lékařské fakulty UK v Praze, využívají ji i 1. a 3. lékařská fakulta UK.