Doc. MUDr. Petr Vlček, CSc.
Univerzita Karlova v Praze, 2. LF a FN Motol, Klinika nukleární medicíny a endokrinologie
Klíčová slova
klasifikace • folikulární karcinom • anaplastický karcinom • medulární karcinom • klinický obraz • diagnostika • terapie
Nádory štítné žlázy představují významnou oblast tyreoidální endokrinologie. Jde o nádory s rozličným stupněm diferenciace, jejich biologická povaha kolísá od čistě benigních, život neohrožujících variant až po formy vysloveně zhoubné a i v dnešní době jen velmi obtížně léčebně ovlivnitelné. Vzhledem k tomu, že jde o nádory vycházející z endokrinní tkáně, další zvláštností tyreoidálních nádorů je jejich úzký vztah k hormonálním produktům tyreoidální buňky, která má navíc schopnost odčerpat jodid přijatý potravou. Jde tedy o nádory, které jsou nejen zajímavé z biologického hlediska, svou hormonální dependencí, ale zároveň vyžadují i určitou flexibilitu při realizaci léčebných postupů lege artis.
Nádory štítné žlázy zaujímají 0,5–1 % mezi všemi karcinomy s incidencí 36–60 případů na 1 milión obyvatel, v endokrinologii však představují kolem 92 % všech nádorů. Přes svoji vzácnost patří ve věku 15–45 let mezi 5 nejčastějších karcinomů. V zásadě je však jejich mortalita podstatně nižší než morbidita.
Jde o nádory, které vycházejí z folikulárního epitelu štítné žlázy, vyskytují se 5krát častěji u žen než u mužů, ve všech věkových skupinách a obvykle dobře vychytávají jód.
Klasifikace jednotlivých forem nádorů štítné žlázy je založena na klinickém vyšetření, výsledku operačního řešení a pomocných metodách, jako je sonografie, scintigrafie a sledování hladiny tyreo globulinu.
Etiologie
V etiopatogenezi onemocnění se uplatňuje řada faktorů, známých i dosud neobjasněných. S karcinomem se můžeme setkat asi u 10 % nemocných po předchozím zevním ozáření. Tyto tzv. radiogenní karcinomy se objevují řadu let po ozáření krku i pro benigní léze, typu hyperplazie thymu, akné apod. Významné je zjištění, že tyto nádory byly prokázány i po 45 letech od ozáření krajiny krku. Rovněž v oblastech, kde došlo k jaderným katastrofám, prokazatelně stouplo množství karcinomů, zejména u dětí a mladistvých. Známé jsou práce z poloviny 50. let minulého století, kdy byly nad Marshallským souostrovím provedeny jaderné pokusy vodíkovou bombou Bravo. Došlo k expozici obyvatelstva, které bylo do té doby bez jakékoliv tyreopatie. Jaderný spad dopadl zejména na ostrov Rongelap a vedl k vzestupu výskytunejzávažnějšíchtyreopatií – karcinomů – zejména u dětské populace. Rovněž tak jaderná nehoda v Černobylu v r. 1986 dala jasnou odpověď na riziko masívního ozáření obyvatelstva při takovýchto nehodách. Došlo především k zamoření oblastí Minsk a Gomel, kde byl prokázán výrazný vzestup výskytu dětských karcinomů. V Bělorusku z původního počtu 1 karcinom na 10 miliónů obyvatel došlo k vzestupu výskytu dětských karcinomů až na 50násobek. Do dnešních dnů bylo v Bělorusku popsáno více než 600 případů papilárního karcinomu štítné žlázy, a to zejména agresívnějších forem. Do Česka se tento jaderný mrak naštěstí dostal poměrně pozdě, takže v jaderném spadu převládaly hlavně osteotropní izotopy, bez hromadění ve štítné žláze.
Pozitivní rodinná anamnéza rovněž hraje roli v etiopatogenezi tyreoidálních malignit. Pacienti s familiární adenomatózní polypózou střev mají 100krát vyšší riziko rozvoje papilárního karcinomu štítné žlázy než ostatní populace.Genetická složka s postižením na 10. chromosomu u familiární formy medulárního karcinomu má význam nejen pro nemocné, ale i pro pokrevní příbuzné, kteří tak musí být aktivně vyhledáváni a vyšetřeni v rámci genetického screeningu (DNA test).
V anamnéze musíme pátrat rovněž po předchozí strumektomii pro benigní onemocnění štítné žlázy, kde nebyla podávána žádná substituční hormonální léčba. U těchto pacientů je vyšší záchyt karcinomů. Rovněž benigní tyreoidální nemoci jako Hashi mo tova autoimunitní tyreoiditida, Gravesova-Basedowova choroba, tyreotoxikóza či endemická struma bývají provázeny karcinomem. V patogenezi karcinomu štítné žlázy je nesporný význam jodidace. Je známo, že oblasti s deficitem jódu mají větší výskyt folikulárního karcinomu. Sporadicky se tyreoidální karcinom může vyskytovat u pacientů s nálezem kongenitální strumy, kde hraje svou roli dlouhodobá stimulace TSH.
Klasifikace nádorů štítné žlázy
Přehledně ji ukazuje Tab. 1.
Benigními nádory jsou folikulární adenomy, což je enkapsulovaný nádor s folikulární buněčnou diferenciací.
Papilární karcinom (70–80 %) je maligní epitelový nádor s folikulární diferenciací, papilárními a folikulárními strukturami, s nálezem hypochromních, psammomatózních tělísek (pravděpodobně se jedná o ložiskové infarkty buněk na vrcholku papil, které vážou vápník a dochází k tvorbě kalcifikovaných depozit). Typický je nález matnicových jader, která jsou chudá na chromatin. V cytologických nátěrech mluvíme o nálezu ptačích ok (podkladem je překrývání jader s tvorbou dělících štěrbin invaginací cytoplazmy).Tento karcinom se zpravidla vyskytuje ve 4.–6. dekádě, výjimkou však nejsou ani děti a dospívající. Z hlediska prevence reoperací je důležité, že se u papilárního karcinomu často zakládají mikrometastázy do druhého laloku a recidivy z nich vznikají až v 20 %. Je proto správné, aby při cytologickém podezření z papilárního karcinomu štítné žlázy byla indikována přímo totální tyreoidektomie. Pokročilý papilární karcinom se šíří přes pouzdro štítné žlázy do okolních struktur. V době stanovení diagnózy se extratyreoidální invaze vyskytuje v 5–35 %. Lokální invaze papilárního karcinomu může postihovat dýchací cesty, dále hltan, jícen, krční cévy, nervové struktury, svaly. Lokální invaze do kůže je charakteristická pevnou fixací kůže k nádoru. V pozdějších stadiích vznikají ložiska nekróz a píštělí, kterými se vyprazdňují nekrotické hmoty na povrch kůže. Pokud v takovém terénu dojde ke krvácení, což není jevem příliš vzácným, je jeho zástava problematická.
Papilární karcinom se může klinicky rovněž projevovat jednostranným i oboustranným útlakem dýchacích cest, nervus laryngeus reccurens i jícnu a dokonce i infiltrací stěny trachey s následnou obturací lumen nádorovými hmotami. Většinou však onemocnění zůstává omezeno na tkáň štítné žlázy a projevuje se jako tumor uložený na přední straně krku v místě štítné žlázy. Jako druhý nejčastější nález je udávána krční lymfadenopatie, která si často vynutí i samostatný chirurgický výkon na regionálních lymfatických uzlinách. Postižení lymfatických uzlin je častější u dětí a dospívajících a nemá vztah k velikosti primárního nádoru, může se vyskytovat i u mikrokarcinomu. Je však skutečností, že čím je tumor větší, tím větší je pravděpodobnost jeho lokální invazivity a častějších recidiv.
Folikulární karcinom (10–15 %)představuje maligní epitelový nádor s folikulární buněčnou diferenciací bez diagnostických struktur typických pro papilární karcinom a s nálezem hyperchromních jader. V oblastech deficitu jódu je jeho výskyt kolem 25–40 %. Postižené jsou nejčastěji ženy v 5.–6.dekádě. Folikulární karcinom má větší sklon k tvorbě vzdálených hematogenních metastáz, zejména do plic a kostí, častá je jeho angioinvaze. Metastázy tohoto nádoru dobře akumulují radiojód.
Anaplastický karcinom patří k nejagresívnějším lidským nádorům. Maximum jeho výskytu je mezi 60–70 lety. Charakteristicky se vyskytuje u nemocných s dlouhodobou anamnézou strumy, která se začala náhle progresívně zvětšovat. Nádor devastuje tkáň štítné žlázy, případně i její blízké okolí a jeho metastázy pak i vzdálené orgány. Šíří se hematogenní i lymfatickou cestou, zakládá rychle uzlinové metastázy, rovněž tak vzdálené plicní či kostní metastázy a v terminálních fázích metastazuje zpravidla již bez výběru. Jednou z teorií vzniku anaplastického karcinomu je možnost transformace z nepoznaného nebo neadekvátně léčeného diferencovaného tumoru. Nádor špatně akumuluje radiojód, léčebným opatření je urgentní zevní aktinoterapie, chirurgická léčba často již není možná. Pro anaplastický karcinom se zatím nepodařilo vypracovat takové léčebné schéma, které by uspokojivě dokázalo tento nádor ovlivnit.
Medulární karcinom – MTC (5–7 %) vychází z parafolikulárních (C buněk), embryonálně pochází z neurální lišty, a proto neakumuluje obvykle radiojód. Nádor tvoří vřetenovité či polygonální buňky s nepravidelnou trámčinou, cytoplazma je světlá s granuly pozitivními na kalcitonin (používá se jako nádorový marker), ve stromatu bývá přítomen amyloid (u 25 % nádorů však chybí). Nádor se vyskytuje buď sporadicky, kdy je diagnostikován na podkladě klinické symptomatologie, asi u čtvrtiny těchto tumorů se však jedná o familiární výskyt s autosomálně dominantním typem dědičnosti. Podkladem těchto familiarit je zárodečná bodová mutace RET protoonkogenu na 10. chromosomu. S částí těchto familiárních forem MTC se můžeme setkat v rámci syndromů MEN 2A, které kromě MTC zahrnují feochromocytom a/nebo hypoparatyreózu (Sippleův syndrom) nebo agresívnější formu MEN 2B s nálezem feochromocytomu, slizničních neurofibromů a často s přítomným marfanoidním habitem. Jde o nádor, který metastazuje do regionálních lymfatických uzlin na krku, vzdálené metastázy se šíří hematogenní cestou a na rozdíl od forem diferencovaných se poměrně často setkáváme s nádorovou infiltrací jaterního parenchymu. Buňky parafolikulární produkují kalcitonin (používá se ho jako nádorového markeru), dále pak řadu dalších aktivních působků a další peptidové hormony, přítomny jsou i somatostatinové receptory. Vzhledem k tomu, že MTC obvykle neakumuluje radiojód, je základním léčebným opatřením chirurgem provedená totální tyreoidektomie. Na radikalitě výkonu pak závisí i další osud nemocného. V rámci doživotní dispenzarizace nemocných je kromě kalcitoninémie kontrolována i hladina TSH, která by u těchto nemocných měla být v pásmu eutyreózy. Nález hyperkalcitoninémie, zejména v časných obdobích po operaci, svědčí pro přetrvávání nádorového procesu, a pak záleží na dostupnosti zobrazovacích metod v lokalizační diagnostice tumoru. Na krku nečiní lokalizace případných regionálních lymfatických uzlin problémy, neboť máme k dispozici sonografii, která v rukou zkušeného sonografisty tyto metastázy dokáže včas odhalit. Lokalizační diagnostika metastatického procesu v mediastinu je daleko složitější a úspěšnost včasného odhalení pomocí sonografie či CT je odhadována na 60 %. V této fázi stejně jako při prokázání vzdálených metastáz hrají nezastupitelnou roli nukleárně medicínské zobrazovací metody.
Sekundární nádory štítné žlázy se vyskytují méně často.
Klinický obraz
Klinický obraz karcinomu štítné žlázy má řadu forem. Pro posouzení rozsahu a závažnosti onemocnění máme k dispozici užívanou TNM klasifikaci pro karcinomy štítné žlázy (Tab. 2).
Nejběžnějším nálezem je obraz solitárního, nejčastěji solidního, lokálně rostoucího uzlu. V současné době v diagnostice jednoznačně upřednostňujeme před prostou palpací vyšetření sonografické a cílenou aspirační biopsii. Cytologické vyšetření u papilárního karcinomu nečiní obtíže. U izolovaných rychle rostoucích uzlů je nutno v první řadě pomýšlet na možnost anaplastického karcinomu. Může však jít i o benigní lézi, jakou je akutní krvácení do uzlu či rostoucí cysta. V tomto případě opět diagnostické rozpaky rozptýlí sonografie, která tyto afekce dokáže spolehlivě rozpoznat. Dalším obrazem karcinomu štítné žlázy je lokální uzlinový syndrom. Pro papilární karcinom dětského věku a u mladistvých je tento obraz typický a nález zvětšených uzlin na krku, současně s nálezem zvětšené štítné žlázy s uzlem, je vysloveně suspektní. U dospělých nemocných se setkáváme spíše s jednou či s několika málo uzlinami, které jsou tuhé, ke spodině fixované, s primárním tumorem na téže straně krku. Z nádorů štítné žlázy nejčastěji do krčních lymfatických uzlin metastazuje papilární karcinom. Třetím základním klinickým obrazem karcinomu štítné žlázy je nález vzdálených metastáz. U nemocných s přítomnými vzdálenými metastázami v době stavení diagnózy je udávána 5krát větší úmrtnost. Karcinom metastazuje nejčastěji do plic a kostí, ojediněle do mozku a jater (typicky medulární karcinom). Akumulace radio jódu v metastázách je méně častá.
Diagnostika
Vychází z klinického obrazu, z palpace, sonografického a cytologického vyšetření. Scintigrafická vyšetření se již v primární diagnostice nádorů neprovádějí. Z laboratorních vyšetření je nezbytné stanovit plazmatické hladiny TSH, volnou frakci tyreoidálních hormonů FT4 a FT3, protilátky proti tyreoglobulinu (nemocní bývají eutyreoidní), nádorové markery (tyreoglobulin u diferencovaného karcinomu a kalcitonin u medulárního karcinomu). V případě medulárního karcinomu je nezbytný aktivní screening pokrevných příbuzných – biochemický test (stanovení kalcitoninu nativně a po stimulaci pentagastrinem a kalciovou solí) nebo DNA test (stanovení bodových mutací, nejčastěji metodou PCR).
Léčba
Je typicky interdisciplinární a záleží na těsné spolupráci endokrinologa, chirurga a odborníka pro nukleární medicínu. Základním opatřením při léčbě diferencovaného karcinomu štítné žlázy, typu T2 a dále (u mikrokarcinomů další onkologická léčba není nutná) je provedení oboustranné totální tyreoidektomie (TTE),přesto u 95 % nemocných nalézáme při sonografickém nebo scintigrafickém vyšetření zbytky tyreoidální tkáně. Mnozí chirurgové se obávají radikálních výkonů pro množství případných komplikací – především parézy n. laryngeus recurrens – a uchylují se k výkonům méně radikálním. Nádory diferencované dobře akumulují radiojód, výjimku tvoří starší pacienti s papilárním karcinomem, u kterých bývá nižší akumulační schopnost pro radiojód, a proto v prvé fázi indikujeme zevní aktinoterapii, teprve v druhé době je zvažována možnost doléčení radiojódem. V odstupu několika týdnů od chirurgického výkonu je již pacient v dostatečně hluboké hypotyreóze (TSH bývá obvykle kolem 100 mIU/l), aby mohl podstoupit na pracovišti nukleární medicíny akumulační test s radiojódem 131I, kterým je zjišťována velikost zbytkové tyreoidální tkáně. Nárůst počtu nových karcinomů na motolském pracovišti je již tak velký, že kapacitní možnosti jsou již zcela naplněny a jsme nuceni nemocné přijímat až za 8–10 týdnů po výkonu. Pacienty tak dlouhá hypotyreóza pochopitelně není tolerována, navíc vzestup TSH má vliv i na růstovou aktivitu primárního tumoru. Nemocné proto v současné době zajišťujeme substitucí levotyroxinovým preparátem (u nás nejčastěji užívaný Tertroxin). Substituci podáváme obvykle ještě na lůžku po obdržení definitivní histologie, která nám dává podnět pro další zajišťovací léčbu radiojódem. Před přijetím na oddělení nukleární medicíny stačí Tertroxin vysadit 2–3 týdny, dosažená hypotyreóza je zcela dostačující. Současně se domníváme, že tento navrhovaný postup je pro nemocného šetrnější (kratší pracovní neschopnost, kratší doba nežádoucí hypotyreózy). Odstranění zbytkové tkáně štítné žlázy (tzv. tyreoablace) je realizována terapeutickou dávkou radiojódu 131I (obvykle o aktivitě 3,7–4,4 GBq) za přísného dodržování všech bezpečnostních radiohygienických norem podle platného „Atomového zákona“. Výhoda podání radiojódu 131I spočívá v tom, že jde o smíšený beta a gamazářič, který umožňuje jak provést scintigrafické vyšetření, tak i vlastní léčbu beta korpuskulární složkou. K verifikaci úspěšnosti tyreo ablace se provádí 4.–7.den po léčbě tzv. postterapeutická scintigrafie, která nám odhalí případné lokální či vzdálené metastázy. Po léčbě radiojódem je nemocným nasazena supresní léčba tyreoidálními hormony (TSH < 0,03 mIU/l). Nezbytná je doživotní dispenzarizace nemocných s pravidelnými kontrolami klinickými, sonografickými a laboratorními (hladiny nádorových markerů!). Při podezření z recidivy nádorového postižení je nezbytné nemocného znovu podrobně scintigraficky vyšetřit v hypotyreóze. Možnost podání rekombinantního humánního TSH k dosažení hypotyreózy bez vysazení tyreoidálních hormonů není zatím z ekonomického hlediska možná.
V léčbě medulárního karcinomu se u části nemocných osvědčil 131I-MIBG, zejména k ovlivnění plicních a jaterních metastáz, podmínkou však zůstává pozitivní akumulace během předchozí diagnostické scintigrafie 123I-MIBG.
Prognóza
Hodnocení 5letého přežívání nemocných s karcinomem štítné žlázy nemá takový význam jako u jiných malignit. Obvykle u tohoto nádoru hodnotíme přežití až v odstupu 20–30 a více let. O přežití karcinomu štítné žlázy rozhoduje řada faktorů. Ze zkušeností motolského pracoviště i podle literárních údajů patří mezi nejdůležitější faktory pro přežití histologická forma nádoru. Nejlepší přežití mají karcinomy papilární, horší nádory folikulární a o něco horší nádory medulární, statisticky se však poslední dvě formy příliš neliší. Z dalších faktorů hraje výraznou roli věk v době stanovení diagnózy. Čím je věk vyšší, tím je i horší prognóza, s výjimkou dětí, kde i nález plicních metastáz je prognosticky velmi optimistický. Nádory dětského věku se chovají daleko příznivěji, a to i v případě průkazu vzdálených metastáz, včetně vysokých hladin tyreoglobulinu. U těchto dětských pacientů je často potřeba podat opakované léčebné dávky radiojódu, aby došlo k eliminaci nádorového procesu. Je tedy zřejmé, že faktor věku převažuje nad ostatními nepříznivými faktory. V dospělosti již tento věkový faktor nehraje takovou roli. Na základě rozboru motolského souboru dětských pacientů s karcinomem do 15 let (celkem přes 150 případů) se přežití 46 let pohybuje kolem 95 % a s rostoucím věkem dochází k jeho plynulému poklesu.
Nález vzdálených metastáz jinak prognózu obecně zhoršuje. Významnou roli hraje i vstupní hladina tyreoglobulinu, která v případě folikulárního karcinomu patří mezi nejvýznamnější prognostické ukazatele, na rozdíl od papilárních karcinomů, kde nejvýraznější úlohu hraje nález vzdálených metastáz.
V průběhu let došlo ke změně přežití, kdy z počátečního přežití kolem 60 % v 60. letech minulého století došlo v 90. letech ke zlepšení na 92 %. Tuto změnu v délce přežití lze vysvětlit jednak změnou diagnostických postupů (zavedení sonografie v 80. letech do rutinní praxe a cílené aspirační biopsie tenkou jehlou), jednak i lepší propracovaností operačních postupů, zároveň i příklonem k totálním chirurgickým výkonům na štítné žláze. Tím došlo k poklesu výskytu nejpokročilejších forem karcinomů, stále však pozorujeme vzestup nepokročilých forem karcinomů. Zejména se to týká výraznějšího izolovaného růstu počtu nově diagnostikovaných mikrokarcinomů u žen, který je u nás zaznamenáván v posledním desetiletí. Pro tento šestinásobný vzestup oproti předcházejícím letům nemáme zatím zcela uspokojivé vysvětlení. Určitou roli může hrát i masovější užívání perorální antikoncepce v posledních 10–12 letech. Podle výsledků z motolského pracoviště 46leté přežití u nemocných s papilárním karcinomem činí více než 50 %, u forem folikulárních a medulárních kolem 30 %. Na takto optimistických výsledcích se jistě podílí nezbytná systematická dispenzarizace, která odhalí recidivy v odstupu 30 i více let od doby stanovení diagnózy.
DVOŘÁK, J., NEUMANN, J. Chirurgická léčba karcinomu štítné žlázy. Čas Lék čes, 1995, 134, s. 374–377.
LÍMANOVÁ, Z., NĚMEC, J., ZAMRAZIL, V. Nemoci štítné žlázy – diagnostika a terapie. Praha : Galén, 1995.
NĚMEC, J., et al. Pokroky v diagnostice a léčbě nemocí štítné žlázy. Praha : Avicenum, 1975.
NĚMEC, J., BÍLEK, P., ZAMRAZIL, V., et al. The prognostic value of plasma thyroglobulin at the time of hypothyroidism and the differentiated thyroid cancer. Nuklear Medizin, 1995, 34, p. 154.
NĚMEC, J., NÝVLTOVÁ, O., BLAŽEK, T., et al. Positive thyroid cancer scintigraphy using technetium-99m methoxyisobutylisonitrile. Eur J Nucl Med, 1996, 23, p. 69–71.
SCHLUMBERGER, M., PACINI, F. Thyroid tumors. Nucleon, Paris, 1999, p. 317.
VAN WANGARDEN, M., MC DOUGALL, IR. What is the role of 1100 Mbq (3 mCi) radioiodine 131-I in the treatment of patients with differentiated thyroid cancer? Nucl Med Commun, 1996, 17, p. 199–207.
VLČEK, P., NEUMANN, J. Karcinom štítné žlázy, pooperační sledování nemocných. Praha : Maxdorf, 2002, s. 218.
WAXMANN, A., RAMANNA, L., CHAPMAN, N., et al. The significance of I-131 scan dose in patients with thyroid cancer: determination of ablation. J Nucl Med, 1981, 25, p. 861–865.
YEN, TC., LIN, HD., LEE, CH., et al. The role of technetium-99m sestamibi whole-body scans in diagnosing metastatic Hürthle cell carcinoma of the thyroid gland after total thyroidectomy: comparison with iodine-131 and thallium-201 whole-body scans. Eur J Nucl Med, 1994, 21, p. 980–983.
ZAMRAZIL, V., BEDNÁŘ, J., ČEŘOVSKÁ, J., et al. Stav zásobení jodem a výskyt tyreopatií v naší populaci. Vnitr Lek, 1992, 38, s. 837–844.
e-mail: Petr.Vlcek@fnmotol.cz