Doc. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc.
Fakultní Thomayerova nemocnice, Praha, Onkologické oddělení
Klíčová slova
testikulární nádory • rizikové faktory • klasifikace • nádorové markery • klinické příznaky • léčba
Nádory varlat jsou nejlépe léčitelné solidní nádory dospělého věku. Z tumoru obávaného a ve své většině smrtelného se stal modelový kurabilní nádor. Prognóza těchto onemocnění se totálně změnila během posledních 25 let. Nejčastějšími testikulárními nádory jsou nádory germinální. Tyto se mohou nacházet kromě lokalizace gonadální (testikulární a ovariální) i extragonadálně, a to převážně u mužů. Vzhledem k tomu, že problematika germinálních nádorů je v uvedených lokalizacích podobná, probíráme zde i extragonadální lokalizaci uvedených malignit.
Epidemiologie
Zhoubné testikulární nádory varlat můžeme rozdělit na nádory germinální a negerminální, přičemž germinální nádory (dále TGN) tvoří podle většiny statistik 92–96 % z nich.
Testikulární germinální nádory jsou onemocnění s výraznou etnickou, geografickou a věkovou distribucí. Příčina tohoto jevu není známa.
Z dlouhodobých studií vyplývá, že 90 % všech TGN na světě se nachází u rasy bílé, 6,6 % se vyskytuje u rasy černé a 3,4 % připadá na ostatní rasové skupiny. Největší incidence těchto chorob je v Dánsku, nejmenší na Dálném východě.
TGN jsou onemocněním poměrně řídkým. Ve většině zemí s bílou populací představují 1 % až 1,8 % všech zhoubných nádorů. V hospodářsky rozvinutých zemích se zaznamenává trvalý vzestup četnosti těchto nádorových chorob.
V České republice byl a je patrný vzestup výskytu testikulárních nádorů jak v číslech absolutních, tak relativních (Tab. 1, Obr. 1).
Zatímco incidence nádorů varlat v ČR r. 1970 byla 2,3 na 100 000 mužů (162 nově hlášených případů), v r. 1985 byla již takřka dvojnásobná, a to 4,3 na 100 000 mužů (326 nově hlášených případů). V roce 1996 činila 7 na 100 000 mužů (352 nových případů). Přitom nedošlo k vzestupu frekvence testikulárních nádorů dětského věku (0–15 let), z nichž 70 % se diagnostikuje do 5 let. Vzestup výskytu maligních nádorů varlat je nejvyšší mezi 20–45 lety věku, v pozdějších věkových kategoriích se incidence mění jen nevýznamně. V současné době jsou zhoubné nádory varlat ve věkové kategorii 20–35 let nejčastějším zhoubným onemocněním mužů dané věkové kategorie. Vlastní věková struktura, která je pro TGN typická a ve všech populacích podobná, se však nemění; 50 % všech případů se diagnostikuje před 35. rokem věku, vrchol výskytu je ve věkovém rozmezí 20–35 let. Věkový modus a medián se nemění vůbec. Stoupl rovněž podíl těchto nádorů na celkovém počtu zhoubných onemocnění. V r. 1970 činil podíl maligních testikulárních nádorů 0,77 %, v r. 1985 již 1 % z celkového počtu zhoubných onemocnění mužů, tj. vzestup o 32 %. Jestliže rozdělíme germinální nádory varlat na seminomy a nádory neseminového typu, pak zjišťujeme, že vrchol výskytu nádorů neseminového typu je posunut o jedno decenium směrem k mladším věkovým kategoriím (Obr. 2, 3). Křivky získané zpracováním vlastního materiálu jsou typické a podobné křivkám jiných pracovišť. Úmrtnost na zhoubné nádory varlat však nemá u nás tak výrazně klesající tendenci jako v jiných vyspělých zemích. Příčinou je pozdní diagnóza (Tab. 2, Obr. 2, Obr. 4, 5, 6).
===== Primární lokalizace =====
Germinální nádory se vyskytují nejčastěji (v 90 %) v testikulární lokalizaci, zbytek se nachází extragonadálně (viz dále). Nejčastější extragonadální lokalizací je retroperitoneum, méně často mediastinum a nejvzácněji pineální oblast. Za částí retroperitoneálních germinálních maligních nádorů se skrývá nerozpoznaný (okultní) TGN (viz dále).
Rizikové faktory
Příčiny vzniku TGN nejsou známy. V souvislosti se vznikem těchto nádorových onemocnění se však uvádějí nejrůznější faktory, vymezující skupiny mužů s vyšším rizikem vzniku těchto maligních chorob (Tab. 3).
===== Kryptorchismus =====
Nesestouplé varle je nejčastější urogenitální odchylkou chlapců. Např. u zralých novorozenců v americké bílé populaci se vyskytuje v 3,7 %. Podle různých autorů je riziko testikulárních nádorů v populaci dospělých kryptorchiků (operovaných i neoperovaných) 3,5–17 %. Kryptorchici tvoří asi 10 % v populaci pacientů s testikulárními nádory. Za příčinné faktory vzniku nádoru v kryptorchickém testis se považují zvýšená teplota ve srovnání s teplotou intraskrotální, omezené krevní zásobení, endokrinní dysbalance a gonadální dysgeneze. Žádný z těchto předpokladů však nebyl dosud jednoznačně prokázán jako příčinný faktor.
Čím později byla úspěšně korigována maldescense, tím větší je riziko testikulárního nádoru. Největší riziko zůstává u mužů, jejichž kryptorchismus vůbec upraven nebyl. Navíc je známo, že u mužů s maldescensí existuje ve 12–33 % riziko vzniku nádoru i ve varleti normálně sestouplém. Jeden z pěti testikulárních nádorů u nemocných s unilaterálním kryptorchismem se vyvíjí v kontralaterálním sestouplém varleti. Bilaterální kryptorchismus tvoří 10–25 % všech případů maldescense. U 25 % pacientů s oboustranným kryptorchismem se vyvíjí tumor oboustranně.
Stupeň rizika nádoru určuje rovněž lokalizace varlete. V literatuře se traduje názor, že testes v abdominální lokalizaci mají větší tendenci k vývoji maligního nádoru (a to až 6krát) než varlata zadržená extraabdominálně (ingvinálně nebo při horním pólu skrota).
Obecně uznávanou standardní terapií kryptorchismu je orchiopexe. Podle dnešních názorů má být orchiopexe provedena velmi brzy, a to mezi 12.–18. měsícem věku. Touto brzkou úpravou se sleduje zachování tubulární funkce, neboť po uvedené době vznikají již ireverzibilní změny. Brzké provedení orchiopexe by mohlo chránit před vznikem nádoru. Pro tento názor však chybějí důkazy. Orchiopexí se rizikové varle stává přístupné palpaci a aspekci a eventuální rozvoj zhoubného nádoru může být odhalen včas. Orchiopexe po pubertě před vznikem nádoru nechrání.
Podle současných vědomostí lze vztah kryptorchismu a zhoubného nádoru shrnout do následujících tří bodů.
1. Malignita u unilaterálních kryptorchiků je bilaterální chorobou, neboť 17 % (i více) nádorů u jednostranných kryptorchiků se vyvíjí v druhostranném sestouplém varleti.
2. Orchiopexe v pozdním dětství nemá protektivní účinek proti vzniku zhoubného nádoru.
3. Vliv velmi brzké orchiopexe není dosud přesně znám.
Ingvinální hernie
Vztah mezi ingvinální hernií a rizikem vzniku testikulárních nádorů se v literatuře hojně traduje a diskutuje. Jasná souvislost nebyla prokázána, i když jistá asociace hernie a TGN je snad u mužů, jejichž hernie byla upravena v raném dětství. Jisté je, že operační intervence v třísle mění průběh lymfatik, což je důležité z diagnostického hlediska (viz dále TNM systém).
===== Jiné anomálie urogenitálního traktu =====
Z ostatních urogenitálních anomálií se jako vzácně koexistující s testikulárními nádory uvádějí ureter fissus, ureter duplex, hypospadie a renální ektopie. Tyto odchylky mohou relativně často koincidovat s kryptorchismem. Kombinace kryptorchismu s renálními anomáliemi bývají familiární.
Ostatní anomálie
Polytelie byla popsána jako anomálie vzácně koincidující v souvislosti s TGN. Dále se uvádějí jako predisponující faktory X-chromosomálně vázaná ichtyóza a deficience steroidní sulfatázy.
===== Skrotální trauma =====
Skrotální trauma, které udává v anamnéze přibližně 10 % pacientů, je spíše epizodou upozorňující než rizikovým faktorem. Ani častá mikrotraumata a zvýšená teplota způsobená nošením těsného oděvu (žokejové, cyklisté, motocyklisté) nejsou predisponujícími faktory TGN, jak ukazují studie prováděné v kolektivech sportovců a profesionálů.
Parotitická orchitida a jiné virové orchitidy
V literatuře se běžně uvádí asociace parotitické orchitidy s vývojem TGN. Spíše se má za to, že jde o souvislost s testikulární atrofií, která může být výsledkem intersticiální nehnisavé parotitické orchitidy. Otázka souvislosti virových orchitid s vývojem CIS je dosud otevřená.
===== Hormonální vlivy =====
Syntetický estrogenní hormon (dietylstilbestrol, DES) byl v padesátých letech běžně podáván těhotným ženám jako prevence abortu při udržovaném těhotenství.
U synů žen, které užívaly DES, se prokázaly abnormality genitálního traktu a zejména kryptorchismus. Jasný průkaz pro souvislost DES s testikulárními nádory však podán nebyl.
Genetické faktory
Předpoklady o možných genetických souvislostech vycházejí z pozorování familiárního a bilaterálního výskytu a asociací s některými odchylkami somatosexuálního vývoje.
Rodinné nakupení testikulárních nádorů je známo prostřednictvím kazuistických sdělení po léta. Popisuje se výskyt u bratrských dvojic dvojčecích i nedvojčecích, u dvojic otec a syn, dědeček a vnuk. Má se za to, že u muže, jehož otec nebo bratr trpí testikulárním nádorem, je riziko vzniku testikulárního nádoru 6krát vyšší než u jedince bez rodinné historie.
Bilateralita je další jev, který podporuje představu o genetické podmíněnosti. Může být konkomitantní nebo častěji sukcesívní. Bilaterální TGN tvoří 1–2 % všech nemocných. Relativní riziko pro vznik nádoru v kontralaterálním testis se udává číslem 23,3. Mezi muži s neseminomovými nádory jako primárními je relativní riziko poněkud větší (27,5) než u mužů se seminomy (20,1).
Některé z odchylek somatosexuálního vývoje, jako je Klinefelterův syndrom nebo některé typy gonadální dysgeneze či androgenrezistentní mužský pseudohermafroditismus, jsou predisponujícím faktorem ke vzniku nádorů gonadálních i extragonadálních.
===== Carcinoma in situ varlete =====
===== (CIS, Tis) =====
Pod označením carcinoma in situ (CIS) rozumíme přítomnost atypických buněk podobných germinálním v semenotvorném epitelu či lumen stočených kanálků varlete. Výskyt CIS varlete je vysoký v situacích obecně rizikových pro vznik zhoubných germinálních nádorů varlete, jakými jsou kryptorchismus, infertilita s oligoči azoospermií s malým objemem varlat, androgenrezistentní mužský pseudohermafroditismus (okruh syndromu testikulární feminizace) a některé formy gonadální dysgeneze.
Je známo, že CIS je relativně častým nálezem u mužů, u nichž byl prokázán testikulární maligní germinální nádor, a to jak v jeho sousedství, tak v druhostranném varleti. Bioptický nález CIS (v excizi z varlete nejméně f 3 mm, punkce se nepřipouští) ukazuje na zvýšené nebezpečí vzniku germinálního nádoru varlete v dané skupině. Zkušenosti ukazují, že je možný i jistý časový odhad. Při hodnocení skupin s vysokým výskytem CIS nelze přehlédnout, že se v některých případech kombinují některé rizikové faktory uváděné samostatně, jako např. kryptorchismus, obvyklý u testikulární feminizace apod. CIS či Tis je již normální součást TNM systému (viz dále).
Prevence
V naší republice se diagnostikuje více než jedna třetina TGN ve stadiu pokročilých retroperitoneálních uzlinových metastáz nebo ve stadiu hematogenní diseminace, a to přesto, že varle je palpaci a aspekci dobře přístupné. Na tomto absurdním jevu se podílí nízká úroveň zdravotní výchovy, neznalost vlastních anatomických poměrů a někdy i nemístný stud. Od doby, kdy nemocný zaregistroval první relevantní příznak, k první návštěvě lékaře může uplynout i několik cenných měsíců. Rychle rostoucí nádory (germinální nádory neseminomového typu) vedou pacienta k lékaři dříve, neboť pacient si rychle rostoucí, případně bolestivé rezistence všimne dříve a je znepokojen spíše než u plíživě a pomalu se zvětšujícího varlete postiženého seminomem. Primární prevence TGN není možná, sekundární prevence se zaměřuje na vytypování rizikových skupin a k časnému záchytu.
Jednoznačnou rizikovou skupinou je kryptorchismus. Chlapec – kryptorchik – má být brzy po pubertě informován o možných rizicích.
Nejjednodušší metodou včasného záchytu je samovyšetřování. Nácviku samovyšetřování je třeba se věnovat u chlapců ihned po pubertě a tento manévr by měl být prováděn jedenkrát měsíčně stejně samozřejmě jako běžná hygiena. Existuje řada příruček pro veřejnost s názorným vysvětlením.
===== Patologie =====
TGN představují morfologicky poměrně pestrou skupinu nádorů, u nichž se předpokládá společný původ z totipotentní germinální buňky. Germinální nádory zahrnují celou řadu nádorových struktur, které v čisté podobě představují nádorové jednotky. Mnohem častěji než v histologicky „čisté“ podobě se však tyto struktury nacházejí v nejrůznějších kombinacích a vytvářejí tak TGN smíšené (podle WHO „tumors of more than one histological type“).
Pro klinické potřeby se TGN dělí na dvě skupiny: seminomy a germinální nádory neseminomového typu (GNNST) – zkráceně neseminomy.
Nádory testis jsou histologicky (i biologicky) velmi pestré. Většina dnešních klasifikací respektuje při jejich třídění základní histogenetická hlediska. Prakticky nejvýznamnější je skupina germinálních nádorů.
Klasifikace nádorů varlat
Germinální nádory
Seminom typ klasický M – 9061/3, seminom anaplastický M – 9062/3, seminom trofoblastický M – 9060/3, seminom spermatocytární M – 9063/3
Embryonální karcinom M – 9070/3
Nádor ze žloutkového váčku (nádor endodermálního sinu) M – 9071/3
Polyembryom M – 9072/3
Choriokarcinom M – 9100/3
Teratom
teratom (diferencovaný) zralý, „koetánní“ M – 9080/0 dermoidní cysta M – 9084/0 karcinoid M – 8240/1
teratom (diferencovaný), nezralý M – 9080/1, 3
teratom (diferencovaný) zralý s „maligní transformací“ (jedné ze složek ) M – 9084/3; M – 9080/0 M – 8070/3
Teratokarcinom (= embryonální karcinom + teratom) M – 9081Jiné kombinované nebo komplexní nádory
choriokarcinom + kterýkoli jiný typ GN – M – 9101/3 (je však možné užít
podvojného kódování)
ostatní kombinace, které je nutno specifi- kovat a většinou podvojně kódovat
===== Nádory ze stromatu zárodečných pruhů nebo nádory ze specifického mezodermu gonád =====
Nádor z intersticiálních (Leydigových) buněk M – 8650/0, 1, 3
Nádor ze Sertoliho buněk M – 8640/0, 1, 3
Nádor z buněk granulózy M – 8620/1, 3
Smíšené formy (možno označit dvojím kódováním), event. M – 8590/1
Nediferencované („blastemoidní“) formy M – 8590/1
Seminom je vysoce radiosenzitivní a ve vysokém procentu radiokurabilní. Tento nádor roste relativně pomalu, šíří se jak lymfogenně, tak hematogenně, ale tendence k lymfogennímu rozsevu je podstatně větší. Výborné léčebné výsledky u klinického stadia I, IIA a IIB a časté terapeutické selhání u pokročilejších stadií vede kliniky k větší terapeutické opatrnosti u nižších klinických stadií, a naopak k radikálnější léčbě u diseminovaného onemocnění.
Seminom má největší vrchol věkového výskytu mezi 30–40 lety, tj. o jedno decenium později než GNNST. Křivka věkového rozložení je poměrně široká. Začíná v postpubertálním věku a směřuje až do stáří. V dětství se seminom vyskytuje vzácně. Seminom je tedy onemocněním dospělých mužů s maximálním výskytem v době životní stabilizace, kdy nemocní dosáhli pevného postavení v povolání a většina z nich založila rodiny s vlastním potomstvem (viz Obr. 2).
Z histologických typů se vyskytuje nejčastěji typický (klasický) seminom (85 %). Spermatocytární seminom tvoří okolo 5 % všech seminomů a má problematiku zcela odlišnou. Vyskytuje se u starších mužů a prakticky nemetastazuje. Jelikož se chová relativně benigně, péče o tyto pacienty se omezuje na prostou dispenzarizaci bez adjuvantní radioterapie. Anaplastický seminom tvoří kolem 10 % všech seminomů. Tento nádor se chová agresívněji než klasický seminom a časně metastazuje. Jestliže však srovnáváme seminom klasický a anaplastický téhož stadia, tak se od sebe prognosticky neliší. Je známo, že větší procento anaplastických seminomů se nachází ve vyšších klinických stadiích onemocnění. Léčebný postup u klasického a anaplastického seminomu je shodný.
Trofoblastický seminom může produkovat HCG, který snad neznamená výjimečně horší prognózu. Přístupy jsou stejné jako u klasického seminomu.
Příčinou návštěvy nemocných u lékaře je většinou zvětšení varlete. I když většina nemocných (63,4 %) přichází v klinickém stadiu I, značná část pacientů je diagnostikována s prodlevou, na které má vinu jak nemocný, tak lékař. Primárním výkonem, který vede k diagnóze, je vysoká ingvinální orchiektomie. Poté se pacient podrobí důkladnému vyšetření a podle používaného stagingu je zařazen do příslušného klinického stadia.
Germinální nádory neseminomového typu (GNNST) jsou nádory, jejichž prognóza se za posledních 25 let diametrálně změnila. Z nádorů vysoce zhoubných a smrtících svého hostitele takřka ve 100 % se stalo onemocnění s vysokým stupněm kurability (až 90 %). Jsou první skupinou solidních nádorů dospělého věku, kde se začalo již v roce 1960 dosahovat chemickými kombinacemi parciálních a kompletních remisí u diseminované choroby. Staly se modelem kurabilního solidního nádoru dospělých. Vrchol věkového výskytu mají mezi 20.–30. rokem. Jejich incidence stoupá prudce po pubertě a po 40. roce věku. Jde o muže mladé, kteří právě vstupují do života.
Tyto nádory rostou rychle, metastazují promptně jak lymfogenně, tak zejména hematogenně.
Embryonální karcinom je značně zhoubný, může produkovat markery a jeho přítomnost, byť v malé části, u smíšených nádorů znamená vždy horší prognózu.
Nádor ze žloutkového váčku se nevyskytuje v testikulární lokalizaci v dospělosti nikdy v čisté podobě. Je zodpovědný za produkci AFP. V extragonadální, zejména v mediastinální lokalizaci, kde může být čistý, je prakticky inkurabilní. Morfologicky týž nádor, který se diagnostikuje v dětství, má relativně dobrou prognózu.
Choriokarcinom je vysoce zhoubný nádor, který metastazuje převážně hematogenně. V čisté podobě je v dospělosti vzácný, ale takřka vždy inkurabilní. Produkuje HCG. Jako součást smíšených nádorů znamená vždy horší prognózu. V dětství se prakticky nevyskytuje.
Teratomy a teratokarcinom se chovají v souladu s převažující složkou. Nezralé struktury jsou vždy prognosticky významné. Zralý teratom se vyskytuje často ve zbytkových nádorech po předchozí chemoterapii a je výsledkem maturačních procesů navozených léčbou.
Všechny nádory seminomového i neseminomového typu se mohou kombinovat. Negerminální nádory probíráme dále.
Stanovení diagnózy
a rozsahu onemocnění
a) Příznaky choroby
Nejčastějším příznakem je nebolestivé zvětšení varlete nebo nebolestivá rezistence ve varleti. Při rychlém zvětšování vlivem napínání tunica albuginea může dojít k bolestivosti. Jindy může jít o změnu konzistence testis (ztvrdnutí) nebo pocit tíže a nepohody. Tupá bolest v dolní partii břicha nebo v tříslech či bolesti v zádech jsou příznaky pozdní. Pocit napětí, citlivosti či zvětšení prsních žláz (gynekomastie) svědčí nejspíše o zvýšených hodnotách HCG.
===== b) Fyzikální vyšetření =====
Vyšetření pohledem a pohmatem je důležitou součástí vyšetřovacího schématu.
Vyšetření obsahu skrota se má vyjádřit o velikosti, konturách, konzistenci a možných rezistencích. Proto bimanuální vyšetření začíná nejprve na straně nepodezřelé tak, aby vynikly případné rozdíly. Důležitou součástí vyšetření je odlišení varlete od extratestikulárních struktur. Toho dosáhneme jednoduchým vložením palce a ukazováku mezi obě struktury, čímž nemůže dojít k záměně nadvarlete s nepatřičnou formací (Obr. 7). Normální varle má být homogenní, pružné konzistence, pohyblivé a oddělené od epididymis. Asi v 10–15 procentech případů nádor varlat proniká do epididymis a semenného provazce.
Palpace tříselné oblasti je důležitá zejména tam, kde je v předchorobí jakákoliv skrotální či ingvinální chirurgická intervence. Ingvinální uzliny jsou spádovou oblastí pro skrotum a nikoliv pro varle. V případě operačních zákroků v této oblasti (operace hernie, operace kryptorchismu aj.) v důsledku poranění lymfatik může být testis drénováno přes ingvinální oblast.
Retroperitoneum je primárním místem uzlinových metastáz. Zvětšený uzlinový paket, který je zjistitelný palpací nejčastěji v mezogastriu na straně postiženého varlete, znamená většinou pokročilé retroperitoneální postižení.
Na hrudníku si všímáme zvětšení a palpační citlivosti bradavek a mam, pátráme po možné gynekomastii. Konečně supraklavikulární, cervikální a skalenové uzliny vlevo mohou být zvětšeny u levostranného i pravostranného testikulárního nádoru a patří k typickým uzlinovým metastázám, které znamenají pokročilý lymfogenní rozsev. Levostranná supraklavikulární lokalizace se vysvětluje metastazováním cestou ductus thoracicus, který ústí obvykle vlevo, ale v 10–15 % může ústit vpravo, a pak se můžeme (velmi vzácně) setkat s pravostrannou nadklíčkovou metastázou.
c) Markery – kategorie S
Z hlediska biochemických markerů (BM) patří TGN k nejlépe prostudovaným skupinám novotvarů. Za specifické markery germinálních nádorů se považují především četné látky produkované trofoblastem, zejména lidský choriový gonadotropin (human chorionic gonadotropin, HCG), dále pak b1-glykoprotein specifický pro trofoblast (SP-1), lidský placentární laktogen (human placental lactogen, HPL), placentární proteiny 5, 10 a 15 (PP-5, PP-10, PP-15), placentární alkalická fosfatáza (placental alkaline phosphatase, PLAP). Z onkofetálních antigenů má a1-fetoprotein (AFP) vztah ke strukturám žloutkového váčku, kdežto karcinoembryonální antigen (CEA) se považuje za zcela nespecifický BM. Mezi velmi důležitými BM, ale s omezenou specifitou, se uvádí především laktátdehydrogenáza (LDH) a zvláště její izoenzym 1 (LD-1), a dále a1-antitrypsin (AIAT), feritin (Fe), polyaminy (putrescin, spermin, spermidin), event. některé povrchové buněčné antigeny glykolipidové nebo glykoproteinové povahy. Při klinické aplikaci může specifita stoupat, použije-li se několik markerů současně.
HCG i ostatní placentární proteiny SP-1, PP-5, PP-10, HPL byly prokázány v syncytiotrofoblastických, vzácně v cytotrofoblastických elementech choriokarcinomu, event. choriokarcinomové komponentě kompozitních germinálních nádorů. HCG byl pravidelně, SP-1 nepravidelně prokazován v syncytiotrofoblastických elementech seminomů a ostatních germinálních nádorů.
AFP se nikdy nevyskytl v seminomech. Jeho průkazy jsou vázány na struktury žloutkového váčku v čistých nádorech ze žloutkového váčku i tam, kde jsou součástí kompozitních (komplexních) germinálních nádorů. AFP se vyskytuje také v buňkách embryonálního karcinomu, zvláště v blízkosti naznačené tvorby lumin a tam, kde jsou současně přítomny nesporné struktury žloutkového váčku. V teratomech se AFP vyskytuje ložiskově ve 20 % případů a ve 47 % komplexních germinálních nádorů s teratomovou složkou, většinou ve vazbě na glanduliformní struktury s produkcí mucinu.
Největší význam v klinice testikulárních germinálních nádorů mají AFP a HCG (především beta HCG), které se všeobecně považují za markery obligatorní (závazně sledované). Třetím pro klinika nepostradatelným markerem je LDH (Tab. 4). Tyto tři markery se staly součástí TNM systému. Mají praktický význam pro: 1. staging, 2. monitorování průběhu onemocnění a řízení léčby, 3. odhad prognózy. Nejsou použitelné v diferenciální diagnostice ani pro screening.
U dospělých mužů s testikulárními nádory secernujícími HCG se může vyvinout gynekomastie. Vyšší hodnoty HCG produkované nádorem mohou vyprovokovat syntézu většího kvanta estradiolu v Leydigových buňkách a tak indukovat vznik gynekomastie. V mnoha případech je gynekomastie výsledkem současné produkce estradiolu a HCG vlastním nádorem.
Staging a obligatorní (závazně sledované) markery AFP a HCG. Použití markerů pro stanovení rozsahu onemocnění snižuje nepřesnosti stagingu na únosnou mez a vede klinika k účelné léčbě. U germinálních nádorů neseminomového typu mohou nastat tyto eventuality:
Přetrvávající koncentrace sérových markerů po orchiektomii znamenají kryptogenní chorobu.
Přetrvávající hodnoty markerů po lymfadenektomii (s histologicky prokázaným nádorem) znamenají vyšší stadium choroby nebo neadekvátně provedenou lymfadenektomii.
Jestliže materiál získaný při lymfadenektomii je histologicky nádoru prost a sérové hodnoty markerů jsou zvýšeny, jde nepochybně o vyšší stadium
Perzistující sérové hodnoty markerů po orchiektomii a/nebo po lymfadenektomii znamenají jednoznačně zbytkovou chorobu. Pro klinika je tento závažný nález pokynem k další léčbě.
Přítomnost obligatorních markerů u čistých seminomů má poněkud jiný význam a v praxi mohou nastat tyto možnosti:
Frekvence zvýšených sérových hodnot HCG u pacientů se seminomem je 7–10 %. Ačkoliv obrovské buňky podobné trofoblastu, nacházející se příležitostně v čistém seminomu (tzv. seminom trofoblastický), mohou samy způsobit sekreci HCG, je přesto nezbytné pátrat po elementech choriokarcinomu či embryonálního karcinomu. Každý takovýto nález zvýšeného sérového beta HCG je pokynem pro revizi histologické diagnózy pro možnost přehlédnutí prognosticky rozhodující složky, která vyžaduje zcela logicky úplně odlišný terapeutický postup.
Elevace sérových hodnot AFP u seminomu znamená vždy přítomnost embryonálního karcinomu nebo vitelinních struktur. Tento nález rovněž vyžaduje revizi diagnózy a mění zcela terapeutické postupy.
Obligatorní markery a monitorování průběhu léčby. Oba markery jsou po celou dobu sledování negativní. Tento jev neznamená jednoznačně příznivou prognózu. Nemocného může zahubit nádor markery neprodukující, i když tato eventualita není častá.
Pacienti, u nichž je zpočátku alespoň jeden marker pozitivní a jehož hodnota klesá během léčby k normě, jsou nejvhodnější k monitorování. Nález pozitivního markeru po období negativity znamená vždy recidivu onemocnění. Trvale negativní hodnoty markeru po předchozím poklesu hodnot původně abnormálních jsou relativně dobrým prognostickým znamením. Pozitivita markeru může předcházet klinický projev choroby i o několik týdnů.
Nemocní s původně negativními hodnotami obou markerů mají později současně s progresí nádoru abnormální sérové koncentrace alespoň jednoho z nich.Tento jev se vysvětluje objevením se buněčného secernujícího klonu, a to buď jeho novým vznikem transformací z jiných struktur, nebo (což je pravděpodobnější) vyselektováním rezistentního marker produktivního buněčného klonu vlivem terapie. Tito pacienti mají většinou velmi špatnou prognózu. Opětný příznivý obrat v rozvoji choroby (tj. úbytek nádorové hmoty vlivem změněné léčby a zničení buněk produkujících marker) je teoreticky možný a byl by uskutečnitelný použitím nových cytostatických kombinací, schopných tyto rezistentní vyselektované klony postihnout.
Pacienti, u nichž hodnoty markeru jsou po celou dobu léčby patologické, téměř se nevracejí k normě, ale kolísají s léčbou s eventuálními krátkodobými parciálními remisemi, mají prognózu jednoznačně špatnou.
Určitým interpretačním problémem je fenomén diskordance, tj. situace, kdy titr jednoho markeru klesá s účinnou léčbou, zatímco hodnoty druhého markeru zůstávají nezměněné nebo dokonce stoupají. Tento jev se vysvětluje přítomností dvou buněčných klonů, produkujících rozdílné markery, přičemž jeden z nich je na léčbu citlivý, druhý rezistentní. Prognóza je samozřejmě dána tumorem k terapii necitlivým. Podobná situace může nastat tehdy, když jeden klon produkující marker během léčby regreduje, kdežto druhý klon je sekrečně „němý“ nebo začne produkovat až později. Toto je příklad klinicky jasně progredující choroby, během níž koncentrace detekovaného markeru paradoxně klesá. Imunocytochemické metodiky, které lokalizovaly markery do určitých buněk, daly uvedenému vysvětlení za pravdu.
U pokročilých onemocnění, především u seminomů, ale i neseminomů, je jako marker použitelná laktátdehydrogenáza (izoenzym LD-1) nacházející se v mnohých lidských tkáních a tekutinách. Enzym se dostává do séra při zánětech, degenerativních změnách, toxických procesech a zhoubných nádorech. Změny sérových koncentrací LDH odrážejí růst a regresi různých zhoubných onemocnění. CEA u testikulárních nádorů praktický význam nemá. Vyskytuje se vzácně u nemocných s teratomy se složkou fetálního gastrointestinálního traktu. Markery se staly součástí TNM systému jako kategorie S (Tab. 5).
Markery a nádory negerminální. Imunohistochemické techniky umožnily lokalizaci steroidních hormonů, které mohou produkovat nádory gonadálního stromatu, do buněk varlete zdravého i nádorově změněného. Produkce steroidů Leydigovými buňkami a zčásti i buňkami Sertoliho je známá a zahrnuje testosteron i estrogeny. Z uvedeného vyplývá nezbytnost endokrinologického vyšetření pacientů s nádory gonadálního stromatu a dlouhodobé sledování jmenovaných hormonů, jejichž patologické hodnoty v séru by mohly upozornit na progresi nádoru.
===== d) Klinický staging a vyšetřovací metody – stanovení T (pT) =====
Určit rozsah primárního tumoru před operací je obtížné. Palpační vyšetření je nepřesné. Ultrasonografie je nezbytnou vyšetřovací metodou, která přibližuje klinika k diagnóze zhoubného nádoru. Většinou zobrazuje nádor jako hypoechogenní útvar. Rozhodující je stanovení patologem (pT).
e) Stanovení kategorie N (pN)
Přítomnost uzlinových metastáz se dříve zjišťovala bipedální lymfografií. Provádí se injikováním olejové kontrastní látky s obsahem jódu na dorzu obou nohou. Nádory varlete metastazují lymfatickými cestami podél ductus deferens a arteria spermatica do laterálních paraaortálních uzlin uložených pod odstupem renálních artérií. Většina metastáz, zejména časných, se objevuje v uzlinách při odstupu arteria spermatica interna, v oblasti renálního hilu a v oblasti suprahilární (tj. ve výši L3–L2).
Lymfograficky lze prokazovat zvětšené uzliny, defekty v náplni či úplnou destrukci uzliny. Mikrometastázy se vymykají lymfografickému průkazu a defekty menší než 0,5 cm již nejsou prokazatelné.
Nedostatkem lymfografie je, že nezobrazuje všechny uzliny a změny zde vyjmenované nejsou specifické pro nádorové metastázy. Lymfografie je metoda invazívní a pracná, která má svá rizika (alergie na kontrastní látku, tuková embolie). Další nevýhodou této metody je možnost zkresleně pozitivních a zkresleně negativních výsledků. V současné době je chápána jako metoda doplňková, která se provádí u vybraných pacientů.
Výpočetní tomografie (computerová tomografie – CT)
Výpočetní tomografie retroperitonea je obligatorní vyšetřovací metodou. CT je metoda neinvazívní a pro pacienta naprosto nenáročná. Zobrazuje uzliny velikosti 2–3 mm, a to i ty uzliny, které jsou bipedální lymfografií nezobrazitelné. Dává dobrou představu o poměrech v retroperitoneu, a to i po předchozích chirurgických výkonech v této oblasti. Zobrazuje prognosticky důležité nálezy, jako je prorůstání do retroperitoneálního tuku, dává představu o abdominálních orgánech (játra, slezina, nadledviny), které se dříve běžnému zobrazení vymykaly. Zejména v játrech dokáže CT zachytit časné metastázy, které zůstávají dlouho symptomaticky němé. CT se používá s úspěchem k monitorování výsledků léčby a je prakticky jedinou metodou použitelnou k včasnému záchytu retroperitoneálních relapsů po předchozí lymfadenektomii. Největším nedostatkem CT je nemožnost detekovat metastázy v nezvětšených uzlinách.
Ultrasonografie (USG)
Ultrasonografie se v současnosti používá v diagnostice retroperitoneálního postižení jako doplňková. Její nevýhodou je menší rozlišovací schopnost (>1,5–2 cm), ale podává informace o břišních orgánech. U větších lézí je použitelná ke sledování úspěšnosti léčby v období mezi dvěma vyšetřeními CT.
PET (pozitron emisní tomografie) se začíná používat k rozlišení viabilních struktur od fibrotické či vyzrálé tkáně. Uplatňuje se zejména při ozřejmění zbytkových struktur po předchozí léčbě (restaging).
Chirurgický staging
Chirurgický, event. chirurgicko patologický staging je nejpřesnější, i když je jasné, že úspěšnost retroperitoneálního výkonu závisí na zručnosti a zkušenosti chirurga. Tam, kde se rutinně neprovádí, je staging stanovován klinicky. Stagingová lymfadenektomie má mnoho odpůrců.
===== f) Stanovení kategorie M – diagnóza vzdálených metastáz =====
Nejčastějšími vzdálenými metastázami germinálních nádorů seminomového i neseminomového typu jsou metastázy plicní a nadklíčkové (především v levé jamce nadklíčkové).
Plicní metastázy
Prostý zadopřední a bočný snímek plic zachytí metastatický proces v 85–90 % případů. Daleko přesněji lze diagnostikovat plicní metastázy výpočetní tomografií. Standardní plicní CT se neprovádí, ale doporučuje se tam, kde vystupuje do popředí požadavek vyloučení plicních metastáz, jako např. při zamýšlené retroperitoneální lymfadenektomii. V případě plicních metastáz ztrácí retroperitoneální výkon smysl, protože nemůže ovlivnit již vyvinuté vzdálené metastázy. V případě již prokázaných plicních metastáz je důležitý jejich počet a rozměr. Podle rozsahu plicního postižení se pacienti dělí do prognosticky, a tedy i terapeuticky rozdílných skupin.
Lymfogenní metastázy v levém nadklíčku a mediastinu
Metastázy v levém nadklíčku jsou typické metastázy pokročilého testikulárního nádoru jak levostranného, tak pravostranného. Zpravidla jsou zjistitelné palpačně či pouhým pohledem. Někdy jsou první známkou testikulárního nádoru, který nebyl do té doby diagnostikován. Velmi často se současně zjišťuje i postižení mediastina, které se nejlépe (kromě prostého snímku hrudníku) zobrazí pomocí CT.
Méně obvyklé metastázy
Jaterní metastázy dříve unikaly pozornosti, neboť mohou být dlouho symptomaticky němé. Játra palpačně přesahující oblouk žeberní je příznak pozdní. Jaterní biochemismus může být i při prokázaných metastázách (např. solitární metastáza) v normě. Diagnostickou metodou, která může časně odkrýt jaterní metastázy, je CT a provádí se vždy, když je vyšetřováno retroperitoneum. Dále může napomoci USG. Metastázy mozkové a kostní nejsou obvyklé a jsou většinou výrazem generalizace. TNM systém zachycují Tab. 6 a 7.
Gynekomastie je nález, který v počátku choroby značí prognosticky nepříznivý nález. Je třeba vždy pomýšlet na přítomnost choriokarcinomových struktur a eventuálně metastatický rozsev, i když mechanismus vzniku gynekomastie nemusí být vždy dán produkcí beta HCG. Gynekomastie je zjistitelná aspekcí a palpací. Vyšetření mamografické nebo ultrasonografické může prokázat hormonální aktivaci mléčné žlázy.
Nové stanovení rozsahu
onemocnění po léčbě
(restaging)
Výrazem restaging se rozumí stanovení rozsahu onemocnění po provedené léčbě. Veškerá vyjmenovaná vyšetření se většinou neprovádějí jednorázově, ale jsou prostředkem dlouhodobého sledování pacienta, ať již za účelem včasného odkrytí možných recidiv, nebo sledování úspěšnosti léčby pacientů s původně diseminovanou chorobou.
===== Prognostické faktory nádorů varlete =====
Obecná prognostická pravidla ovlivňující léčebnou odpověď udávají jako prvořadý faktor rozhodující o prognóze zcela logicky rozsah onemocnění. Biologický charakter nádoru daný histologickou skladbou a přítomností biochemických markerů je z prognostického hlediska s rozsahem onemocnění velice úzce spjat (Tab. 8, 9).
Léčba
Primárním léčebným výkonem jakéhokoliv TGN je vysoká ingvinální orchiektomie. Jakékoliv probatorní či parciální výkony nebo orchiektomie cestou skrotální, jestliže bezprostředně nenásleduje uvedený radikální výkon, jsou nepřípustné.
===== a) Léčba seminomů =====
Stadium I
Radioterapie
V současné době je adjuvantní pooperační radioterapie uznávanou a běžně prováděnou léčebnou metodou na většině pracovišť. Použití megavoltáže je samozřejmostí. Léčba zářením se zaměřuje na oboustranné paraaortální uzliny a ipsilaterální uzliny ingvinopelvické ze dvou protilehlých polí (předního a zadního). Ozařuje se velkoobjemově vstupními poli tvaru hokejky („hocky stick field“ nebo „dogled field“). Ponechané varle není a nesmí být nikdy v přímém svazku záření. Přesto se může vyvinout oligospermie či azoospermie až u 50 % takto léčených nemocných.
V případě předchozího chirurgického výkonu (orchiopexe, operace tříselné kýly) se provádí ve stejnostranné tříselné oblasti ozáření oboustranné ingvinopelvické oblasti technikou dvou protilehlých polí typu obráceného „Y“. Ozáření hemiskrota není potřebné, nepředcházel-li nějaký neadekvátní výkon na šourku jako orchiektomie skrotální cestou nebo zavrženíhodná diagnostická punkce či excize, při nichž je možná nádorová kontaminace skrota a reálné nebezpečí lokální recidivy. Dávkové rozpětí při adjuvantní radioterapii je od 2000 cGy do 2500 cGy ve 20 až 25 frakcích při denní frakcionaci po 5 dní v týdnu. V současné době podle výsledku randomizovaných kontrolovaných studií se směřuje ke zmenšení ozařovacího objemu (neozařuje se ilická oblast), snížení dávky a event. náhradě monochemoterapií (karboplatina).
Taktika zvýšeného dohledu
Taktika zvýšeného dohledu (taktika „wait and watch“) znamená, že nemocní po orchiektomii zařazeni do I. klinického stadia nedostávají žádnou léčbu, ale podrobují se pečlivému sledování pomocí rtg plic, CT a biochemických markerů s cílem odhalit včas event. relapsy, aby mohli být nemocní ihned léčeni. Je však otázkou, zda u nádorové skupiny s tak vysokým léčebným úspěchem je oprávněná radikální změna v léčebném přístupu, když více než 95 % nemocných při léčbě adjuvantní radiací trvale přežívá.
Vzhledem k tomu, že seminom roste pomalu a nedává o sobě prakticky vědět prostřednictvím markerů, je pravděpodobné, že relaps, navzdory perfektní diagnostice, by byl odhalen relativně pozdě. Navíc je známo, že recidivy jsou u seminomů možné i po dlouhé době, a není proto jasné, jak dlouho by vlastně dohled měl být uplatňován. Z ekonomického hlediska je taktika zvýšeného dohledu nepochybně stejně nákladná, ne-li nákladnější než radiační léčba a následné běžné rutinní sledování.
V současnosti se považuje adjuvantní radioterapie za nejlepší způsob léčby mužů se seminomy I. klinického stadia. Radioterapie není příliš velkým zásahem do životního stylu, nepřináší významné vedlejší obtíže (až na možné poruchy fertility) a je rozhodně menší zátěží pro pacienta než 4 i více sérií chemoterapie na bázi cisplatiny v případě relapsu. Série radiační léčby je přijatelnější pro pacienta i klinika i proto, že odstraňuje úzkost a napětí z možného relapsu a z event. další náročnější léčby. Taktika zvýšeného dohledu vyžaduje časté snímky plic, CT i sledování biochemických markerů.
Adjuvantní chemoterapie
Adjuvantní chemoterapie na bázi karboplatiny je plnohodnotnou alternativou všude tam, kde není možné provést radioterapii. Provádějí se 3 cykly.
Stadium IIA a IIB
V názorech na léčbu nemocných stadia IIA a IIB vládne v současné době jednota. Po orchiektomii se nemocní podrobují léčebné radioterapii na oblast oboustranných paraaortálních a ipsilaterálních ingvinopelvických uzlin naprosto stejnou technikou jako u stadia I. Dávkové rozmezí se ustálilo na radiační dávce 3000–3500 cGy ve 3–4 týdnech. Někteří autoři doporučují ještě dosycení na oblast skutečného nálezu dávkou 500–1000 cGy (boost). Většina autorů se přiklání spíše k dolní hranici dávkového rozmezí.
Alternativní metodou je kombinovaná chemoterapie na bázi cisplatiny (BEP), a to 3–4 cykly. Profylaktické ozáření mediastina nezlepšuje přežití, které je stejné, ať byla radiace aplikována nebo ne. Skutečný efekt profylaktické radiace supradiafragmatické oblasti je minimální a většina relapsů v této lokalizaci se vyléčí radiací až v době, kdy vznikne. I v případě nutnosti aplikace kombinované chemoterapie na bázi cisplatiny u relabovaných pacientů je celková zátěž nižší, než kdyby celá populace nemocných stadia IIA a IIB byla podrobena radiační léčbě. Navíc přichází v úvahu zvýšená morbidita po ozáření mediastina a možnost pozdních poradiačních změn.
Stadium IIC
Před kliniky zabývajícími se léčbou nemocných se seminomy vyvstává několik závažných otázek, jejichž zodpovězení je důležité pro rozhodnutí o dalším terapeutickém postupu u stadia IIC a samozřejmě pro osud pacientů:
Má být zahajovací léčbou radioterapie, nebo chemoterapie?Je kombinace radioterapie a chemoterapie v různém sledu efektivní, nebo je vhodný ještě následný cytoredukční chirurgický výkon?
Jestliže se použije radiace jako počáteční a samostatná léčebná metoda, je nezbytné ozařovat profylakticky mediastinum a nadklíčkovou oblast?
V současné době se obecně přijímá způsob čistě individualizované léčby podle skutečného nálezu s použitím všech tří léčebných způsobů, a to jak chemoterapie a radioterapie, tak i chirurgických výkonů. V chemoterapii se dává přednost schématům na podkladě cisplatiny a vepesidu (BEP). Kompletní odpovědi je možné dosáhnout jak u nemocných s rozsáhlou nádorovou masou, tak u pacientů se zbytkovou chorobou po předchozím ozáření. U nemocných s velmi rozsáhlým onemocněním, které alteruje ledvinové funkce, je nejlépe použít ozáření břicha velkými poli v pěti trakcích. Tím se nejprve dosáhne částečného zmenšení obrovské nádorové masy a zlepšení renálních funkcí. Stejného výsledku, ale ještě efektivněji, lze dosáhnout chemickou léčbou na podkladě karboplatiny, která není nefrotoxická. Zastánci individualizované léčby se nevyhýbají cytoredukčním výkonům s cílem odstranit zbytkový nádor, který již dále na chemoterapii ani radiaci nereaguje a jehož velikost zůstává stejná. Obdobná indikace k cytoredukčnímu výkonu je u nezvětšujícího se zbytkového tumoru tam, kde další radiace nebo chemoterapie by znamenala překročení toleranční meze.
V názorech na profylaktické ozáření mediastina a nadklíčkové oblasti u stadia IIC je jednota. Většina autorů nepovažuje ozáření uvedených lokalizací za účelné. V prvé řadě, jak bylo již uvedeno, profylaktické nadbrániční ozáření nezlepšuje dlouhodobé přežití. Radiace je navíc výkonem regionálním a v případě již založených vzdálených okultních metastáz může znamenat zbytečné zdržení, neboť chemoterapií lze zvládnout jak zjevný mediastinální nález, tak skryté metastázy. Konečně v mnoha případech u nemocných s mediastinálním nálezem je při dalším rozvoji choroby chemoterapie indikována. Kombinace záření a následné kombinované chemoterapie má za následek chronické plicní fibrózy.
Je známo, že radiace je spojena s rizikem vývoje indukovaného druhého primárního nádoru po době 5–15 i více let. Je pravděpodobné, že kombinace záření s chemoterapií zvýší riziko poléčebných nádorů. S tímto faktem je nutné počítat při další péči o úspěšně léčené a vyléčené nemocné.
===== Stadium III =====
Toto stadium znamená lymfogenní metastázy nad bránicí nebo jiné vzdálené metastázy. Radioterapie má i přes vysokou radiosenzitivitu seminomu v tomto stadiu omezený význam a používá se jako doplňková. Léčebně je stadium III doménou kombinované chemoterapie, diskutován je význam cytoredukčních chirurgických výkonů.
Chirurgické cytoredukční výkony se považují za léčebnou metodu volby, i když nejsou léčbou rutinní. Nemocní s relabujícím seminomem v retroperitoneu po definitivní radiační léčbě a nemocní se zbytkovým retroperitoneálním nádorem po chemické a radiační léčbě jsou kandidáty k chirurgickému výkonu v retroperitoneu. Stejně tak nemocní s izolovanou plicní metastázou by měli být indikováni k jejímu chirurgickému odstranění, jestliže metastáza perzistuje po ukončené chemoterapii.
Ve všech těchto případech se uplatňuje PET před plánovaným výkonem. Pokud se neprokážou viabilní struktury, doporučuje se pacienta dále jen pečlivě sledovat.
V literatuře je diskutován případ seminomů, které secernují markery. S „čistým“ seminomem, secernujícím AFP nebo HCG, je třeba zacházet jako s germinálním nádorem neseminomového typu. Otázka tzv. trofoblastického seminomu není dosud zcela uzavřena. Podle většiny autorů se léčba ani prognóza neliší od seminomů klasických.
b) Léčba GNNST
Stadium I
Radioterapie je považována již od sedmdesátých let za neúčinnou v léčbě GNNST. V současné době se používají tři léčebné metody, které mají zcela stejné konečné výsledky. Je to taktika „wait and watch“ (surveillance), retroperitoneální lymfadenektomie (RPLND) a adjuvantní chemoterapie.
Faktory spojené s vysokým rizikem okultních vzdálených metastáz zahrnují přítomnost vaskulární invaze (krevní i lymfatické), přítomnost komponent embryonálního karcinomu a rozsah (prorůstání) primárního nádoru. Tyto faktory jsou prediktory relapsu. Četné studie prokázaly 30 % relapsů u nemocných pouze sledovaných, přičemž progrese je v 95 % zaznamenána do 1 roku od diagnózy. 60 % všech relapsů se zjišťuje v retroperitoneu, další obvyklou lokalizací metastáz jsou plíce. Část pacientů má pouze zvýšené markery.
Taktika „wait and watch“ se nedoporučuje, jsou-li přítomny prediktory relapsu.
Kritickými faktory v taktice „wait and watch“ je pravidelné zobrazování retroperitonea pomocí CT (každé 2–3 měsíce v 1. roce sledování, každé 3–4 měsíce v 2. roce sledování), pravidelné kontroly sérových hodnot markerů (každé 2 měsíce) a pravidelné snímky plic (každé 3–4 měsíce). Jelikož relapsy po více než dvou letech od diagnózy jsou vzácné, program sledování může být po této době podstatně zmírněn. V případě progrese jsou nemocní léčeni chemicky. Celkové procento vyléčení je 95 %.
RPLND se považuje za alternativní metodu léčby u tohoto stadia. Provádí se modifikovaná unilaterální, infrahilární RPLND, technikou šetřící nervové pleteně (nerve-sparing) tak, aby byla zachována ejakulace. Relapsy po RPLND činí kolem 10 %. V případě relapsu jsou nemocní stejně jako u relapsů skupiny surveillance léčeni chemicky. Jde vlastně o stagingovou RPLND.
Další léčebnou alternativou, uplatňovanou v řadě center, je adjuvantní chemoterapie ihned po orchiektomii. Tato metoda je dnes nejpoužívanějším léčebným způsobem většiny evropských pracovišť, zejména u nemocných s vysokým rizikem relapsu. Protože uvedené alternativy mají stejné konečné výsledky, upouští se od RPLND, neboť jde o metodu invazívní s řadou rizik. Kombinují se proto způsoby zvýšeného dohledu a adjuvantní chemoterapie.
===== Stadium IIA a IIB =====
Léčebné způsoby zahrnují RPLND, chemoterapii a kombinaci obou uvedených způsobů. Na rozdíl od stadia I je zde objektivně prokazatelný nález v retroperitoneu. Stále ještě existují pracoviště (spíše v USA), která preferují RPLND jako léčbu první volby, a to zejména tam, kde nález byl menší než 3 cm v průměru. Většina evropských pracovišť se přiklání k primární chemoterapii tím spíše, že chemoterapie se stejně indikuje po RPLND ve většině případů, zejména tam, kde v odebraném materiálu byla některá z postižených uzlin velikosti 2 cm nebo více. Pro primární chemoterapii svědčí fakt, že může navodit kompletní remisi. Tím se stává RPLND zbytečnou. Další péče o tyto nemocné znamená monitorování pomocí CT (každé 3 měsíce v prvním roce, každé 4 měsíce v druhém roce sledování) biochemických markerů (každé 3 měsíce) a rtg plic (2krát ročně).
RPLND má nesporný význam tam, kde po předchozí chemoterapii nedošlo ke kompletní remisi. V případech pouhého zvýšení markerů bez objektivně nalezeného nádorového zdroje je chemoterapie jedinou možnou léčebnou metodou. Před RPLND po předchozí chemoterapii je nanejvýš vhodné provést PET (ozřejmění viabilních struktur).
Stadium IIC a III
V těchto stadiích je buď velká retroperitoneální masa (větší než 5 cm), nebo vzdálené metastázy. Ve všech těchto případech se uznává jako jediná možná léčebná metoda kombinovaná chemoterapie.
U nemocných stadia IIC a generalizovaných nemocných nízkého rizika se po 3–4 sériích kombinace BEP dosahuje kompletní remise v 90 %. U nemocných se zbytkovým nebo perzistujícím nálezem se indikuje buď chemoterapie další řady, nebo chirurgická resekce zbylé nádorové hmoty. Histologickým ověřením se obvykle zjišťuje ve 45 % nekrotická fibrózní tkáň, benigní vyzrálý (maturovaný) teratom v dalších 45 % a živá tkáň původního maligního nádoru pouze v 10–15 %. V prvních dvou případech není nutná další léčba, v třetím případě se indikuje chemoterapie další řady. Prakticky stejný léčebný způsob se uplatňuje u nemocných skupiny středně dobré prognózy.
U stadia III je důležité zařazení do prognostických skupin (Tab. 10).
Nemocní zařazeni do prognosticky nejnepříznivější skupiny stadia III vykazují nejvýše 50 % vyléčitelnosti po standardní léčbě na bázi cisplatiny. V základní chemoterapii byly vyzkoušeny další režimy jako vysokodávkovaná cisplatina nebo kombinace VIP. Žádná z nich nebyla podstatně účinnější než standardní režim BEP v první linii. Zbytkový inoperabilní nádor je vhodný k event. další záchranné chemoterapii (Tab. 11, 12, 13). Může se uplatnit i lokální doplňková radioterapie. Aplikovaná dávka by neměla být nižší než 40–50 Gy. Radiace má jednoznačné uplatnění v léčbě mozkových metastáz. Při trvající normalizaci markerů se u neprogredující operabilní zbytkové nádorové masy indikují chirurgické resekční výkony, a to jak v retroperitoneu, tak v plicích. Nemocní s odstraněným živým nádorem se léčí dále chemicky většinou 2–3 léčebnými cykly.
Vzhledem k vysokému procentu vyléčení nižších klinických stadií a velkému nebezpečí infaustního zakončení pokročilých prognosticky nepříznivých případů nemocných se klinici snaží chránit před přeléčeností (overtreatment) nemocné nižších stadií. Jednou z možností je snížení toxicity chemoterapie (Tab. 11, 12).
V nejposlednější době se jako vyšetřovací metoda před zamýšleným resekčním výkonem u všech původně pokročilých TGN indikuje vyšetření PET, které rozliší mezi živou nádorovou tkání (viable tumour) a fibrózou. Jestliže se význam PET potvrdí, odpadla by řada operací a nemocní s perzistující fibrotickou tkání, která nahradila původní nádor, by mohli být pouze sledováni.
Po základní standardní léčbě pokročilých GNNST se přibližně 80 % nemocných dostane do dlouhodobé kompletní remise. Zbývajících 20 % podstupuje záchrannou léčbu standardní (chemoterapie II. řady) a v individuálně indikovaných případech i vysokodávkovanou chemoterapii s podporou periferních progenitorových buněk (záchranná léčba vysokodávkovaná). Tato léčba může navodit déle trvající kompletní remisi ještě u čtvrtiny nemocných. Zůstává asi 15 % nemocných s germinálními testikulárními nádory s perzistencí nemoci i po záchranné léčbě II. řady. Léčba těchto nemocných je individuální, závislá na celkovém stavu nemocného, odpovědi na předchozí léčbu a prognostických faktorech (Tab. 10).
Autologní transplantace periferních progenitorových buněk u nemocných s germinálními nádory varlat s perzistencí onemocnění je slibná a prospěšná metoda záchranné léčby v individuálních indikacích. K přesnému zhodnocení a posouzení jsou nezbytné výsledky multicentrické randomizované studie IT 94 vedené skupinou pro solidní nádory při EBMT.
===== Negerminální =====
===== nádory varlete =====
Mezi negerminální nádory varlat patří nádory z Leydigových buněk, nádory ze Sertoliho buněk, adenokarcinom rete testis a nehodgkinský lymfom.
Nádory z Leydigových buněk
Nádory z Leydigových buněk tvoří 1, 2–3 % všech testikulárních nádorů. Primárním sekrečním produktem Leydigových buněk je testosteron, ačkoliv mohou produkovat i estrogeny. Nádory vycházející z těchto buněk bývají někdy asociovány s výraznou produkcí jmenovaných steroidů, ale klinické symptomy z hormonální dysbalance (např. feminizace) se pozorují méně často.
Pouze 7–10 % nádorů z Leydigových buněk metastazuje a metastatické varianty se vyskytují takřka výhradně v dospělosti. Tyto tumory se vyskytují většinou nad 50 let věku. Prvním příznakem bývá nebolestivý otok varlete, přičemž levé i pravé varle je postihováno stejně často. Nejobvyklejšími metastázami jsou lymfogenní regionální metastázy. Hematogenní metastázy plicní, jaterní a kostní jsou méně časté. Zvýšené hodnoty steroidů se popisují u více než poloviny nemocných, a to elevace hodnot urinárních 17-ketosteroidů v 64 %, zvýšené hodnoty sérových nebo urinárních androgenů v 54 % a zvýšení sérových či urinárních estrogenů v 50 %. Klinické symptomy způsobené vysokými hodnotami však jsou podstatně méně časté, než by se dalo očekávat, např. gynekomastie se popisuje jen asi u 19 % nemocných. Tam, kde se zjistí zvýšené sérové či močové koncentrace hormonů, slouží dynamické sledování změn těchto hodnot k monitorování průběhu onemocnění a úspěšnosti léčby.
Primárním diagnosticko-léčebným výkonem je vysoká ingvinální orchiektomie. U pacientů s benigním morfologickým nálezem a normálním hormonálním profilem je to výkon jediný. Nemocní s histologickým nálezem maligního nádoru z Leydigových buněk se podrobují pečlivým vyšetřením a v případě neprokázaných metastáz jsou pouze pečlivě sledováni. Lymfadenektomie se provádí jen tam, kde se prokázaly lymfogenní metastázy, ať již v době diagnózy nebo v dalším průběhu onemocnění. Cytoredukční výkony u původně inoperabilního retroperitoneálního metastatického nálezu nebo ve smyslu odstranění solitární plicní metastázy mají rovněž své místo v komplexním léčebném procesu.
Radioterapie má u těchto onemocnění význam omezený pro jejich refrakternost k radiaci. Jelikož maligní nádory z Leydigových buněk jsou vzácné, počty pacientů v jednotlivých souborech jsou malé a srovnávací studie nejsou možné, nebyla dosud navržena obecně platná standardní chemická léčba. Vzhledem ke společnému embryonálnímu základu Leydigových buněk a buněk kůry nadledvin používá se v chemoterapii tohoto onemocnění mitotan (o, p‘ DDD), běžně užívaný při karcinomu kůry nadledvin.
===== Nádory ze Sertoliho buněk =====
Tyto nádory jsou extrémně vzácné a jen asi 10 % z nich je maligních. Typickým primárním projevem je nebolestivé zvětšení varlete. Někdy bývá patrná hormonální produkce androgenů nebo estrogenů, i když klinické projevy hormonální dysbalance jsou vzácné. V řídkých případech se popisuje gynekomastie či ztráta libida. Nádory ze Sertoliho buněk se mohou vyskytovat jako čisté či v kombinaci s germinálními nádory nebo ostatními nádory gonadálního stromatu.
Vzhledem k vzácnému výskytu a malému počtu maligních případů neexistuje žádné standardní léčebné schéma. Primárním diagnosticko-léčebným výkonem je vysoká ingvinální orchiektomie. U nemocných s benigním nádorem je tato operace jediným léčebným výkonem. U pacientů s morfologickými známkami malignity, kteří jsou po podrobném vyšetření bez známek metastáz a jejichž hormonální profil je normální, se provádí dlouhodobé (longitudinální) sledování. Lymfadenektomie se provádí jen v případě metastatického postižení regionálních uzlin.
Chemoterapie se používá většinou stejně jako u germinálních nádorů neseminomového typu, ale vzhledem k malým počtům léčených nemocných se k její efektivnosti nelze spolehlivě vyjádřit.
Adenokarcinom rete testis
Je to velice vzácné nádorové onemocnění. Nejobvyklejším nálezem, který vede pacienta k lékaři, je intraskrotální rezistence. Současná přítomnost hydrokély je poměrně častá. Nezřídka bývá tento nádor sdružen s kryptorchismem, chronickým zánětem nadvarlete či traumatem. Primárním chirurgickým výkonem je vysoká ingvinální orchiektomie. Nádor se šíří lokálně a může velice rychle infiltrovat okolí. V těchto případech se provádí hemiskrotektomie. Šíření lymfogenní i hematogenní je obvyklé a nádor metastazuje velmi časně.
===== Maligní lymfomy varlete =====
Maligní lymfomy varlete (nehodgkinské lymfomy) jsou vzácné a tvoří 1–7 % všech testikulárních nádorů. Termínem primární lymfom varlete se míní primární testikulární lokalizace lymfomu bez jakýchkoliv klinických známek onemocnění v jiných uzlinových lokalizacích v době diagnózy. V mnoha případech však jde o přítomnost lymfomu ve varleti současně s okultním subklinickým uzlinovým onemocněním. Asi u 53 % nemocných se zjišťuje diseminace choroby v době diagnózy, 25 % testikulárních lymfomů diseminuje brzy po diagnóze.
Mohou se vyskytnout v kterémkoliv věku, ale nejčastější jsou po 50. roce. Prvním příznakem, který přivede nemocného k lékaři, je stejně jako u většiny ostatních testikulárních nádorů postupné zvětšování varlete, někdy spojené s bolestivostí. Primárním výkonem, který je především diagnostický, je vysoká ingvinální orchiektomie. Způsoby vyšetření a další komplexní léčba radiační a chemická se řídí zákonitostmi platnými u nehodgkinských lymfomů jiných lokalizací. Výběr komplexního léčebného schématu záleží na histologickém typu, rozsahu onemocnění, věku pacienta, jeho celkovém stavu.
V této souvislosti zmiňuji ještě leukemické infiltráty varlat, které mohou být jednostranné nebo oboustranné. Náznakem je rychle se zvětšující, někdy bolestivé varle. Vzácně může dojít k záměně s testikulárním germinálním nádorem, a to buď tehdy, je-li leukemická infiltrace prvním příznakem choroby, nebo dojde-li k leukemické infiltraci po dlouhodobé remisi. Leukemická infiltrace varlat jako první příznak relapsu je relativně častá obzvláště u lymfoblastických leukémií u dětí. Léčba této afekce se řídí léčebnými schématy platnými u leukémií.
Maligní extragonadální
germinální nádory – klinika,
léčba a léčebné výsledky
Maligní extragonadální germinální nádory dospělých jsou histologicky identické s maligními germinálními nádory testikulárními. Mohou se vyskytnout v předním mediastinu, retroperitoneu, pineální oblasti a i v jiných méně obvyklých lokalizacích, jako je krční oblast, žaludek, thymus aj. Dřívější autoři měli za to, že extragonadální germinální nádory (EGGN) vznikají výhradně buď z primárního nehmatného okultního testikulárního nádoru, nebo jsou metastázou testikulárního GN, který spontánně regredoval. Průkaz reziduálního nádoru či jizvy je v současné éře kombinované chemoterapie obtížnější než dříve, neboť léčba působící na vzdálené metastázy působí i na primární testikulární nádor a ten může regredovat beze zbytku.
Přestože mnohé nálezy nasvědčují tomu, že některé EGGN jsou vlastně metastázami, není pochyb o tom, že skutečné primární EGGN vzniklé mimo varle existují. Předpokládá se, že EGGN vznikají z germinálních buněk, které se v době ontogeneze dostaly na nesprávné místo tím, že zůstaly zadrženy neznámým mechanismem během své normální migrace z endodermu žloutkového váčku podél střední osy těla. Je nemožné odhadnout, u kolika lidí se vyskytují takovéto ektopické germinální buňky, u nichž pravděpodobně existuje vysoké riziko nádorové transformace. Podobné spektrum histologických typů testikulárních i extragonadálních germinálních nádorů podporuje uvedenou hypotézu. Konečně ektopická germinální tkáň byla např. v retroperitoneu skutečně nalezena. Značná převaha mužů a vzácnost žen v populaci nemocných s extragonadální lokalizací zůstává nevysvětlena.
Extragonadální původ retroperitoneálních GN vyvolává dosud velké pochybnosti a má se za to, že v populaci extragonadálních retroperitoneálních nádorů je velký podíl nerozpoznaných GN testikulárního původu.
Pochybnosti stejného charakteru zcela logicky napadají každého klinika i ve vztahu k ostatním extragonadálním GN, a to mediastinálním i pineálním. Průkaz skutečného extragonadálního původu těchto GN je založen na nekroptických studiích. Bylo prokázáno, že mediastinum není místem primárního metastatického rozsevu z testikulárního GN a je metastaticky postiženo jen v případě přítomnosti regionálních lymfatických metastáz pod bránicí. Rovněž pineální metastázy nejsou primárním místem vzdálených metastáz a TGN.
EGGN se vyskytují u mladých dospělých jedinců a jelikož histologicky jsou identické s TGN, můžeme je analogicky dělit na seminomy a germinální nádory neseminomového typu (GNNST). U části nemocných s EGGN se pozoruje produkce biochemických markerů stejných jako u nádorů gonadálních. Proto longitudinální sledování těchto markerů je stejně důležité. Seminomy se vyskytují v extragonadální lokalizaci nejčastěji ve čtvrtém deceniu a GNNST v deceniu druhém a třetím a jsou podobně jako gonadální maligní GN podstatně častější u mužů než u žen, jak již bylo uvedeno.
EGGN se relativně často sdružují s vrozenými anomáliemi, nejčastěji se popisuje koincidence s Klinefelterovým syndromem. Klinefelterův syndrom popisuje řada autorů v souvislosti s mediastinální lokalizací EGGN, méně často s lokalizací pineální.
**V mediastinální a pineální oblasti se nacházejí některé histologické typy GN, které jsou v téže věkové kategorii pro GN testikulární lokalizace zcela netypické. Nádory ze žloutkového váčku se v čisté formě v testikulární lokalizaci u dospělých prakticky nevyskytují, ale výskyt tohoto nádoru v předním mediastinu dospělých je znám. V oblasti intrakraniální není výskyt častý. Choriokarcinom, který je v čisté formě v testikulární oblasti vzácný, se vyskytuje rovněž vzácně v lokalizaci mediastinální či pineální. Naproti tomu u retroperitoneálních EGGN se nepopisují rozdíly ve výskytu čistých a smíšených forem. Morfologické nálezy, biologické chování a odpověď na léčbu jsou zcela analogické s TGN a retroperitoneální GN ve všem př