Prof. MUDr. Petr Broulík, DrSc.
Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, III. interní klinika
Klíčová slova
bisfosfonáty • alendronát • BMD
Osteoporóza je progresívní systémové onemocnění skeletu charakterizované úbytkem kostní hmoty a poruchami mikroarchitektoniky kostní tkáně s následným zvýšením fragility kostí a tendencí ke zlomeninám
Pro léčení osteoporózy v současné době máme několik léků, které příznivě ovlivňují resorpci kosti. Jde o estrogeny, bisfosfonáty, selektivní modulátory estrogenových receptorů a kalcitonin.
Bisfosfonáty jsou syntetické látky strukturálně příbuzné pyrofosfátům. Ty, které se pyrofosfátům velice podobají, jako například etidronát nebo klodronát, mohou být metabolicky inkorporovány do nehydrolyzovatelných analogů ATP, jež mohou inhibovat ATP dependentní intracelulární enzymy. Daleko silnější aminokyseliny obsahující bisfosfonáty, jako je alendronát, risedronát a pamidronát, nejsou metabolizovány touto cestou, ale mohou inhibovat enzymy v mevalonátové metabolické cestě. Aminobisfosfonáty blokují tvorbu prenylovaných proteinů, a tím indukují apoptózu osteoklastů a brání přichycení osteoklastů na kostní povrch. V současné době máme na českém trhu tři generace bisfosfonátů. l. generaci představuje alkylbisfosfonát (etidronát), 2. generaci aminobisfosfonát (alendronát) a třetí generaci pyridinyl bisfosfonát (risedronát). Jednotlivé generace se liší antiresorpční účinností, která se vztahuje k účinnosti etidronátu.
Po perorálním podání se v žaludku a tenkém střevě resorbuje jen 1–10 % podaných bisfosfonátů. Resorpce bisfosfonátů je jednak v malé míře v žaludku a ve větším množství pak v horní části tenkého střeva. Resorpce se děje pasívní difúzí paracelulární cestou. Je výrazně zmenšena, je-li bisfosfonát podán s jídlem, výrazně pak v přítomnosti kalcia a železa, se kterými se spojuje v neabsorbovatelné sloučeniny.
Až 60 % resorbovaných bisfosfonátů je zabudováno do kostní tkáně, zbytek je rychle vyloučen močí. Vstup bisfosfonátu do kosti je velice rychlý, podobný vstupu kalcia a fosforu. Bisfosfonáty podány v terapeutické dávce se rychle dostávají do kosti, převážně pak do míst osteoresorpce. Retence bisfosfonátů v kostech je celoživotní. Systematický přehled a meta analýza placebem kontrolovaných randomizovaných klinických studiích s etidronátem, alendronátem a risedronátem prokázaly, že všechny tyto bisfosfonáty zvyšují BMD v páteři a krčku kosti stehenní a že tento účinek je závislý na dávce.
Bisfosfonáty mají velmi malou toxicitu. Akutní nežádoucí účinky jsou vyvolány hypokalcémií, jež je způsobena tvorbou komplexu s kalciem, a tím snížením koncentrace ionizovaného kalcia. Proto při hypokalcémii není vhodné bisfosfonát podávat. Bisfosfonáty by se neměly podávat během těhotenství a laktace. Renální insuficience představuje relativní kontraindikaci jejich podávání.
Jedna z největších randomizovaných kontrolovaných klinických prospektivních studií byla provedena s natrium alen dronátem. Jde o studii FIT (Fracture Intervention Trial) zaměřenou na sledování účinku alendronátu na četnost obratlových a mimoobratlových zlomenin u žen s nízkou kostní hmotou po menopauze, s kompresívní zlomeninou obratlového těla v anamnéze a bez této anamnézy. Ze studie FIT vyplývá, že léčba alendronátem u žen po menopauze s předchozími vertebrálními zlomeninami a nízkou kostní hmotou účinně snižuje riziko zlomeniny na všech důležitých místech. Alendronát výrazně zvyšuje kostní denzitu, a to jak v oblasti páteře, tedy převážně kosti trabekulární (o 8 % za 3 roky), tak i v krčku kosti stehenní, což je převážně kost kortikální (o 5,6 % za 3 roky). Léčba alendronátem se velmi rozšířila, v současné době je na celém světě předepisován více než 3 miliónům nemocných. V České republice je plně hrazena léčba alendronátem nemocným s denzitometricky prokázanou osteoporózou o hodnotě BMD (bone mineral density) menší než –2,5 SD vyjádřené v systému T skóre, nebo u nemocných s kompresívními frakturami, u kterých musíme předpokládat úbytek BMD o více než 30 %.
V poslední době se s úspěchem užívá jednotýdenní dávka 70 mg alendronátu (sedminásobek dávky podávané při každodenním užívání), která má stejné výsledky jako každodenní podávání alendronátu v dávce 10 mg díky dlouhodobému účinku na kost. Průměrné zvýšení BMD bederních obratlů po 12 měsících léčby bylo 5,1 % ve skupině léčené 70 mg alendronátu jednou týdně, 5,2 % ve skupině léčené 35 mg alendronátu dvakrát týdně a 5,4 % ve skupině léčené 10 mg alendronátu jednou denně. Zvýšení BMD celého proximálního femuru, krčku femuru, trochanteru a celotělové BMD byly u všech tři způsobů dávkování podobné. Ve všech třech léčebných skupinách také došlo k podobnému snížení biochemických markerů kostní resorpce (N-telopeptidy kolagenu I typu v moči) a kostní formace (kostní frakce alkalické fosfatázy) do středu referenčního rozmezí pro ženy před menopauzou. Účinky alendronátu na biochemické markery obratu kostního metabolismu jsou v souladu s mechanismem působení léku, který má specificky bránit kostní resorpci. Všechny léky, které brání resorpci, způsobují sekundární snížení kostní novotvorby, neboť resorpce během přestavby předchází novotvorbě kosti. Výsledným účinkem alendronátu je však menší pokles novotvorby než resorpce, jak dokazují pozorované progresívní nárůsty v BMD.
Všechny způsoby léčby byly dobře snášeny s podobnou četností výskytu nežádoucích příhod v horním trávicím ústrojí. Ve skupině s užíváním léku jednou týdně bylo pozorováno méně závažných nežádoucích účinků v oblasti horního trávicího ústrojí a trend k nižšímu výskytu příhod jícnu než ve skupině léčené alendronátem jednou denně. Nový způsob dávkování poskytuje nemocným větší pohodlí, a proto umožňuje vyšší stupeň dodržování léčebného režimu a odstraňuje možnosti trávicích potíží.
Literatura
Fleisch, H. Bisphosphonates: Mechanisms of action. Endocrine Reviews, 1998, 19, p. 80–100.
Cummings, SR., Black, DM.,Thomson, DE., et al. Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures. Results from fracture Intervention Trial. JAMA, 1998, 280, 2077–2089.
Tonino, RP., Meunier, PJ., Emkey, R., et al. Skeletal benefits of alendronate, 7-year treatment of postmenopausal osteoporotic women. J Clin Endocrinol Metab, 2000, 85, p. 3109–3115.
Harris, ST., Watts, NB.,Genant, HK., et al. Effects of risedronate tretament on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis. JAMA, 1999, 282, 1344–1352.
Karpf, DB., Shapiro, DR., Seeman, E., et al. Prevention of nonvertebral fractures by alendronate. JAMA, 1997, 277, p. 1159–1164.
Ensrud, KE., Black, DM., Palermo, L., et al. Treatment with alendronate prevents fracture in women at highest risk, results from the fracture intervention trial. Arch Intern Med, 1997, 157, p. 2617–2624.
Black, DM., Cummings, SR, Karpf, DB., et al. Randomized trial effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. The Lancet, 1996, 348, p. 1535–1541.
Schintzer, T., Bone, HG., Crepaldi, G., et al. Therapeutic equivalence of alendronate 70 mg once-weekly and alendronate 10 mg daily in the treatment of osteoporosis. Aging Clin Exp Res, 2000, l2, p. 1–12.
McClung, MR., Geusens, P., Miller, PD., et al. Effect of risedronate on the rise of hip fracture in elderly women. N Engl J Med, 2001, 344, p. 333–341.
Reginster, JY., Minne, HW., Sorensen, OH., et al. Randomized trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. Osteoporosis Int, 2000, 11, p. 83–91.
e-mail: petr.broulik@lf1.cuni.cz