Doc. MUDr. Vladimír Vašků, CSc.
Masarykova univerzita v Brně, LF a FN u sv. Anny, I. dermatovenerologická klinika
Klíčová slova
psoriáza • genetika • imunitní systém
Úvod
Psoriáza se řadí mezi nejčastější kožní choroby. Středoevropská populace je postižena asi ve 2 %. Jedná se o primárně zánětlivou dermatózu na multigenním podkladě. Hyperproliferující epidermis u psoriázy vede ve většině případů k charakteristickému vzhledu postižené kůže, pro který je nemoc z čistě popisného hlediska řazena mezi choroby erytematoskvamózní. Manifestace onemocnění i stupeň postižení jsou závislé na mnoha faktorech nebo jejich kombinacích(1).
V širokém rozmezí obrazů a stavů se setkáváme s: 1. chronicko- -stacionární formou psoriázy, 2. chronickou formou palmoplantární oblasti, 3. chronickou formou v zapářkové oblasti – tzv. psoriasis inversa, 4. různými kombinacemi těchto chronických forem, 5. akutní výsevovou psoriázou, psoriasis guttata, punctata. V této podobě se onemocnění často projevuje jako první výsev nebo při recidivách nebo exacerbacích choroby, 6. psoriatickou erytrodermií – souvislým postižením kůže psoriatickým procesem s výrazným podílem zánětlivých změn a řadou důsledků ztráty bariérových funkcí kůže, 7. lokalizovanou pustulózní formou psoriázy, 8. generalizovanou pustulózní psoriázou, 9. psoriázou nehtů – formou postihující celou oblast nehtové jednotky, 10. artropatickou psoriázou, 11. jinými formami psoriázy(1).
Psoriáza je tedy onemocněním s různými klinickými obrazy. Přes mnohdy značné rozdíly v klinickém průběhu mezi jednotlivými typy je jejich patogenetický základ společný. V terénu určité genetické dispozice je psoriatický proces v kůži spuštěn především imunitními mechanismy.
Některé genetické aspekty psoriázy
Psoriáza je multifaktoriální choroba, jejíž klinická manifestace je spouštěna akcí mnoha genů iniciovanou výbavnými faktory, především vlivy prostředí. Některé z těchto genů mají pod kontrolou závažnost regulací zánětlivého procesu a imunitní odpovědi (geny závažnosti choroby), jiné jsou jedinečné pro psoriázu. V jedné rodině mohou nastat různé kombinace těchto genů, což dává chorobě značnou klinickou i genetickou šíři. Mnoho psoriázou nepostižených jedinců má jednu nebo více alel choroby, chybí jim však další genetické a environmentální faktory k její manifestaci, zejména traumata, stres a infekce. V psoriatických rodinách nelze zachytit jednoduché vzory dominantní nebo recesívní dědičnosti. Toto zjištění lze vysvětlit za předpokladu, že za rozvoj onemocnění jsou odpovědné alely choroby (= alternativní varianty genu na daném lokusu), kódované několika geny na různých místech genomu(2, 3).
V genetických studiích přitom musíme mít na zřeteli 2 typy psoriázy – podle nástupu manifestace choroby – typ I s typickými antigeny v hlavním histokompatibilním komplexu (MHC), především markerem HLA Cw6, pozitivní rodinnou anamnézou a časným nástupem (do 40 let), a typ II – vykazující pozdější nástup, často s negativní rodinnou anamnézou a jinými znaky v MHC. V populacích relativně malých a uzavřených („genetické izoláty“), jako např. na Faerských ostrovech, může být pravděpodobnost klinické manifestace psoriázy u příbuzných nemocných v první nebo druhé linii až 25 %. Jiné evropské studie, např. švédská, uvádějí prevalenci u příbuzných 1. stupně 7,8 % a u 2. stupně 2,9 %(4, 6).
Henselerova a Christophersova hypotéza předpokládá, že jeden z psoriatických genů leží v oblasti MHC na krátkém raménku 6. chromosomu a že několik dalších genů pro psoriázu je roztroušeno po genomu. Některé z těchto genů mohou být obecnými regulátory zánětu a imunitní odpovědi, a proto mohou být kromě psoriázy účastny u řady zánětlivých a imunitní odpovědí podmíněných chorob. Jsou označovány jako geny závažnosti choroby („severity genes“). Jiné zřetelně přispívají k psoriatickému fenotypu a jsou označovány jako geny specifické.
Jak bylo uvedeno, existuje silná vazba psoriázy I. typu s MHC, především systémem HLA (human leukocyte antigen). Systém HLA obsahuje determinanty I. třídy (HLA-A, -B, -C), II. třídy (HLA-DP, -DQ a -DR) a determinanty III. třídy jako např. TNF („tumor necrosis factor“) a „heat shock protein“. Komplex HLA reguluje mnoho funkcí lidského imunitního systému. Antigeny I. třídy v HLA jsou součástí mechanismu prezentace antigenů zabíječským lymfocytům a antigeny II. třídy odpovídají za prezentaci antigenů T-helperům (pomocným lymfocytům). Některé tyto antigeny se také vyskytují častěji u určitých chorob. U psoriázy jsou to zejména antigeny HLA B 13, HLA B 57 a HLA Cw6. Antigen HLA Cw6 je spojen s psoriázou u všech etnik, 55–80 % bělochů s psoriázou vykazuje asociaci s tímto antigenem oproti 20 % u psoriázou nepostižených. HLA Cw6 sice není genem po psoriázu, ale jeho silná asociace s chorobou může odrážet kauzální roli blízkého genu na stejném chromosomu (oblast 6p21.3). Zdá se, že psoriatický gen v MHC nekóduje žádný ze známých HLA antigenů. Psoriáza se tak liší od některých poruch vázaných na MHC: ankylozující spondylitidy, Behćetovy choroby a diabetus mellitus I. typu(3, 4, 5) (Obr. 1).
Samotný psoriatický genotyp v HLA a faktory prostředí k rozvoji onemocnění nestačí. Vysoká heritabilita choroby a práce dokazující citlivé alely („susceptibility genes“), jež mohou být předány od rodičů bez osobní nebo rodinné anamnézy, svědčí pro přítomnost jednoho nebo více genů mimo HLA oblast. Alely těchto genů musejí být v celé populaci četné, což je dáno relativně vysokou frekvencí psoriázy v populaci. Kromě krátkého raménka 6. chromosomu lze výskyt citlivých genů očekávat na 1. chromosomu v oblasti 1q21, kde se vytváří z několika genů tzv. „komplex epidermální diferenciace“, či na chromosomu 12. a 17. v oblasti 12q a 17p kódující komplex keratinu, kromě toho na 20. chromosomu v oblasti 20p a v centrální oblasti 19. chromosomu(3, 4).
U spondyloartropatií se někdy vyskytují kožní psoriaziformní změny potvrzující určité společné genetické determinanty u obou chorob. Další zajímavou, potenciálně kandidátní oblastí je 16q, kde byl nalezen pro Crohnovu chorobu gen NOD2(„caspase recruitment domain-containing protein 15“). Riziko vzniku psoriázy u nemocných s Crohnovou chorobou je 7krát větší než v celé populaci. Zmíněné oblasti chromosomů jsou poněkud široké a nemáme žádný důkaz, že se u těchto rozdílných chorob účastní stejné geny. Nicméně je tu možnost, že některé geny přispívají k více než jedné chorobě, patrně řízením určitých aspektů zánětu a imunitní odpovědi.
===== Základní patogenetické děje u psoriázy =====
Psoriáza vykazuje 4 charakteristické rysy: imunopatologický proces – zánět, hyperproliferaci keratinocytů s jejich abnormální diferenciací, hyperproliferaci endotelií a inhibici apoptózy keratinocytů(7, 8).
V průběhu 19. století byla psoriáza považována buď za chorobu s abnormální regulací růstu keratinocytů, nebo za onemocnění zánětlivé podstaty. V 70. letech 20. století vstoupil do hry názor o autoimunitním původu choroby jako důsledku vazby protilátek proti stratum corneum s antigeny tam uloženými. Tyto autoantigeny byly považovány za důsledek působení lyzozymů z neutrofilů pronikajících do epidermis, tedy důsledek známých histopatologicky zachytitelných dějů u psoriázy. Nejnověji je zdůrazňován funkční potenciál T-lymfocytů v psoriatických projevech. Kromě lymfocytů jsou do psoriatického procesu zapojeny také keratinocyty, Langerhansovy buňky a dendritické buňky horní dermis, monocyty a makrofágy, buňky endoteliální, mastocyty a neurony. Abnormality na úrovni signální transdukce a uvolnění mediátorů přispívají u těchto buněk významnou měrou k patogenezi psoriázy.
Imunitní systém u psoriázy
Relativně recentní jsou důkazy o tom, že psoriázu navozují a udržují T-lymfocyty. Experimentálně bylo prokázáno, že patologickou reakci v kůži psoriatiků zahajují a udržují Th1 a Tc1 lymfocyty (pomocné a cytotoxické lymfocyty cytokinového profilu 1). Patologický potenciál zde má i populace přirozených zabíječů („natural killers“, NK). (Obr. 2).
Při aktivaci kožního imunitního systému probíhá několikastupňový proces v oblasti buněčných a molekulárních dějů. Úvodním krokem je aktivace Langerhansových buněk v epidermis navozená antigenem. Ta je spojena s migrací těchto buněk nesoucích antigen do příslušných lymfatických uzlin. Následuje fáze aktivace a diferenciace T-lymfocytů s expanzí příslušných T-buněčných klonů. Tyto T-lymfocyty se poté dostávají za pomoci adhezívních molekul na místa zánětu v kůži.
U chronicko-stacionární formy psoriázy může snad celý tento děj probíhat v kůži. Psoriáza by tedy mohla být chápána jako permanentní proces imunitní odpovědi v periferní lymfoidní tkáni (T-lymfocyty, dendritické buňky a cévy uspořádané podobně jako v T-dependentní oblasti lymfatických uzlin) formující se v projevech psoriázy(9).
Samotný proces aktivace T-lymfocytů ve spojení s buňkami prezentujícími antigen je dějem o několika stupních, který vyžaduje stimulaci receptoru T-lymfocytů (TCR) a několik dodatečných signálů mimo tyto receptory (signály přídatné, souběžné či kostimulační). Jde např. o glykoprotein CD28 na povrchu lymfocytů, který se váže na molekuly CD80 a CD86 na povrchu dendritických buněk. Touto vazbou je dále regulována transkripce několika cytokinů zúčastněných v aktivaci T-lymfocytů, jako je interleukin 2 (IL-2), „tumor necrosis factor a“ (TNF-a), interferon g (IFN-g) a „granulocyte macrophage colony stimulating factor“ (GM-CSF). Existuje řada dalších souběžných interakcí: mezi ICAM-1 (intercellular adhesion molecule 1) a LFA-1 (lymphocyte function antigen 1), mezi LFA-3 a CD2, mezi CD40 a CD40L aj.
Dendritické buňky diferencují během procesu aktivace. Jejich aktivitu dále ovlivňuje cytokin TRANCE („tumor necrosis factor activation-induced cytokine“). Jde o člena rodiny TNF. Vazbou na receptor na dendritických buňkách vede k inhibici apoptózy těchto buněk.
T-lymfocyty po klonální proliferaci diferencují do několika výkonných typů (podle profilu produkovaných cytokinů), tedy Th1 nebo Th2 se znakem CD4+, případně Tc1 nebo Tc2 se znakem CD8+.
Psoriáza je považována za chorobu Th1 a Tc1, tyto lymfocyty produkují především IL-2, IFN-g a TNF-b. T-lymfocyty během maturace exprimují nové proteiny buněčného povrchu, které jim umožní přesun z krevních cév a migraci do kůže. Z těchto je velmi důležitý glykoprotein CLA („cutaneous lymphocyte antigen“), zajišťující přilnutí cirkulujících T-lymfocytů k endotelu kožních postkapilárních venul, jejich zpomalení a následnou extravazaci do kůže. Dalším působkem uvolňovaným v kůži je CTACK („cutaneous T-cell-attracting chemokine“) umožňující T-lymfocytům vstoupit i do kůže bez zánětlivých změn.
Rozvoj psoriatického fenotypu začíná tedy povoláním Th1 a Tc1 lymfocytů z dermální cirkulace do dermis. A tyto T-lymfocyty u psoriázy spouštějí hyperproliferaci v epidermis. Průběžné uvolňování prozánětlivých cytokinů aktivovanými T-lymfocyty a jejich účinky v epidermis jsou tady zřejmě zásadním momentem. IL-8 produkovaný následně keratinocyty vede k chemotaxi neutrofilů z krevních cév do epidermis. Důsledkem je stálé poškozování oblasti zóny bazální membrány a spojů mezi keratinocyty těmito neutrofily(7, 9).
V rámci spuštění procesu aktivace T-lymfocytů hrají významnou roli superantigeny. Termín „superantigen“ přísluší skupině mikrobiálních antigenů – především u Staphylococcus aureus a streptokoků. Oproti klasickým antigenům se vážou na T-buněčný receptor jiným způsobem a jejich aktivační potenciál je mnohem větší. Takto aktivované lymfocyty se dělí, exprimují CLA a pronikají do kůže. Kromě toho mohou superantigeny vyvolat masívní uvolnění cytokinů a ovlivnit zánětlivé autoimunitní děje aktivací B-lymfocytů. Nejvýznamnější jsou v tomto směru stafylokokové enterotoxiny (SE), streptokokový pyrogenní exotoxin (SPE), streptokokový superantigen a streptokokový mitogenní faktor. Klinicky je nejvýznamnější efekt superantigenů u psoriasis guttata. Zde je SPE považován za zásadní spouštěcí faktor. U pacientů s psoriázou chronickou se uplatňují superantigeny stafylokoků, ale jsou zde jen jedním z možných patogenních faktorů(10, 11, 12) (Obr. 3).
V patogenezi lupénky nelze opomenout ani faktory neuroimunologické. Imunologické děje samotné nevysvětlují všechny charakteristické rysy psoriázy. Psoriáza se například často manifestuje v místech traumat. U psoriázy byla popsána hyperproliferace kožních nervů, zvýšené hladiny neuropeptidů jako substance P, peptidu ve vztahu ke genu kalcitoninu („calcitonin gene related peptide“, CGRP) a vazoaktivního intestinálního peptidu (VIP). Tyto peptidy indukují proliferaci keratinocytů a endoteliálních buněk, jsou chemotaktické pro neutrofily a degranulované mastocyty, některé z nich jako substance P aktivují lymfocyty. Keratinocyty v postižené i nepostižené psoriatické kůži exprimují ve srovnání s kůží nepsoriatických jedinců vysoké hladiny NGF („nerve growth factor“). Tento faktor rovněž aktivuje T-lymfocyty, je mitogenní pro keratinocyty a zabraňuje jejich apoptóze, má chemotaktické působení pro neutrofily a indukuje expresi silného chemokinu RANTES („regulated upon activation, normal T-cell expressed, and presumably secreted“). RANTES působí chemotakticky pro CD4+ paměťové T-lymfocyty a aktivuje je(13, 14).
Na tyto děje navazuje hyperproliferace keratinocytů, základní buněčné populace v epidermis. Stimulované keratinocyty mohou iniciovat zánětlivé procesy sekrecí různých modulátorů schopných indukovat expresi adhezívních molekul na endoteliích a přitahovat cirkulující imunocyty. Tento fenomén vede k interakci mezi keratinocyty a aktivovanými T-lymfocyty, která vyúsťuje ve zvýšenou proliferaci geneticky predisponovaných keratinocytů. Psoriáza získává svůj charakteristický klinický obraz a typickou histopatologii.
===== Závěr =====
V tomto stručném přehledu jsem se snažil postihnout hlavní procesy v psoriatické kůži se zdůrazněním zásadní účasti imunitního systému a genetického základu v této složité patogenezi(15). Moderní terapie psoriázy se snaží na různé úrovni tyto děje ovlivnit(16, 17). Zaváděné prostředky vyvinuté za pomoci biotechnologií jsou v léčbě zaměřeny na modifikaci a normalizaci imunitní odpovědi.
Literatura
1. KLABER, M. The Nature of Psoriasis. Rev Contemp Pharmacother, 1992, 3, p. 329–337.
2. BURDEN, AD., JAVED, S., BAILEY, M., et al. Genetics of psoriasis: paternal inheritance and a locus on chromozome 6p. J Invest Dermatol, 1998, 110, p. 958–960.
3. ELDER, JT., NAIR, RP., HENSELER, T., et al. The Genetics of Psoriasis 2001, The Odyssey Continues. Arch Dermatol, 2001, 137, p.1447–1454.
4. HENSELER, T. The genetics of psoriasis. Supplement to J Am Acad Dermatol, 1997, 37, no. 2, p. 1–17.
5. BALENDRAN, A., CLOUGH, RL., ARGUELLO, JR., et al. Characterisation of the major susceptibility region for psoriasis at chromozome 6p21.3. J Invest Dermatol, 1999, 113, p. 322–328.
6. SWANBECK, G., INEDIT, A., MARTINSSON, T., et al. A population genetic study of psoriasis. Brit J Derm, 1994, 131, p. 32–39.
7. BOS, JD., De RIE, MA. The pathogenesis of psoriasis: immunological facts and speculations. Immunology Today, 1999, 20, no. 1, p. 40–46.
8. BARKER, JN. Immune pathogenesis of psoriasis. Dermatology Today and Tomorrow, 1992, 27, p. 8–11.
9. KRUEGER, JG. The immunologic basis for treatment of psoriasis with new biologic agents. J Am Acad Dermatol, 2002, 46, no. 1, p. 1–23.
10. LEUNG, DYM., NORRIS, DA. The Role of Bacterial Superantigens in Psoriasis and Atopic Dermatitis. Dermatology Foundation, 1997, 31, no. 1, p. 1–14.
11. MANDERS, SM. Toxin mediated streptococcal and staphylococcal disease. J Am Acad Dermatol, 1998, 39, no. 3, p. 383–398.
12. FRASER, J., ARCUS, V., KONG, P., et al. Superantigens – powerful modifiers of the immune system. Molecular Medicine Today, 2000, 6, p. 126–132.
13. ROENIGK, HH. Skin Manifestations of Psoriasis. In ROENIGK, HH., MAIBACH, HI. (Eds), Psoriasis. Martin Dekker, Inc., 1991, p. 3–7.
14. FARBER, EM., RAYCHAUDHURI, SB. Is psoriasis a neuroimmunologic disease? International Journal of Dermatology, 1999, 38, no. 1, p. 12–15.
15. VASKU, V., VASKU, A., IZAKOVICOVA HOLLA L. Polymorphisms in inflammation genes (angiotensinogen, TAP1 and TNF-beta) in psoriasis. Arch Dermatol Res, 2000, 292, p. 531–534.
16. BENÁKOVÁ, N. Léčba psoriázy v ordinaci praktického lékaře. Causa subita, 1998, 1, s. 31–34.
17. ETTLER, K. Fototerapie v dermatologické léčbě. Derma 3. tisícročia, 2001, 2, s. 28–32.
Y
§
