Nové léky v onkologii

Klíčová slova

cílená léčba *monoklonální protilátky *inhibitory tyrozinkináz

Jedním z principů onkologické léčby,který se v současnosti dostává do popředí,je léčba cílená (targeted therapy). Nejedná se zatím o obecně akceptovaný název pro danou skupinu léčiv,, spíše jde o pojmenování protinádorových léků,jejichž mechanismus účinku je jiný než necílené poškozování nukleových kyselin. Pokroky,kterých bylo při studiu biologie a chování nádorových buněk dosaženo,umožnily identifikovat některé molekuly a procesy pro tyto buňky specifické a zaměřit tak účinek protinádorových léčiv na tato konkrétní místa.

Na rozdíl od chemoterapie,jejímž cílem je DNA společná všem buňkám,tedy i těm zdravým,je cílená terapie zaměřena na procesy typické pro nádorové buňky;vzniká tak nová generace léčiv,jejímž cílem je zasažení nádorové buňky na úrovni regulačních a signálních proteinů.(1)Tím se zvyšuje nejen efekt vlastního zásahu,ale současně se snižuje riziko výskytu závažných nežádoucích účinků, které léčbu chemoterapií bezesporu provázejí.

Ani tato biologická léčba však není zcela bez nežádoucích účinků,neboť do jisté míry dochází i k ovlivnění dalších buněčných typů;přesto ale představuje významný terapeutický potenciál.. I když vývoj nových léků ze skupiny cytostatik stále pokračuje,lze říci,že nově zaváděná cytostatika již v onkologické léčbě nepředstavují výrazný pokrok.. Zatím však nelze dosud užívanou chemoterapii zcela opustit. Společně totiž vytvářejí léčebný mechanismus,, který obecně významně zvyšuje přežití pacientů s nádorovým onemocněním.

Nové protinádorové léky lze rozdělit podle nejrůznějších kritérií. Pro zjednodušení a lepší orientaci jsme vytvořili jednotlivé skupiny jak podle mechanismu účinku,tak podle charakteru vlastní účinné látky. Je třeba podotknout,že jednotlivé molekuly mohou mít různé mechanismy účinku a jedna látka může být současně řazena do několika podskupin. Následující dělení je tedy zjednodušené. Pro snadnější zapamatování lze říci,že názvy inhibitorů enzymatických reakcí mají koncovku -ib (např.imatinib,bortezomib),zatímco monoklonální protilátky využívané v léčbě nádorových onemocnění mají koncovku -ab (rituximab,trastuzu mab aj.).(2)

Monoklonální protilátky

Představují zatím v praxi nejvíce užívanou terapeutickou skupinu a současně velkou množinu molekul,které mohou zasahovat na nejrůznějších buněčných úrovních. Nelze je tudíž vydělit jako samostatnou podskupinu. Při obranné reakci organismu vznikají v těle protilátky polyklonální,které jsou vytvořeny mnoha klony B-lymfocytů a směřovány proti různým epitopům. V případě,že je protilátka tvořena pouze jedním klonem B-lymfocytů a zaměřena na jeden konkrétní epitop,označujeme ji jako monoklonální. Nejčastěji jsou používány protilátky humanizované,u kterých je výrazně snížena reakce na jejich podání. Monoklonální protilátky mohou být rovněž nosiči toxinu,který po navázání a průniku do nitra nádorové buňky tuto buňku usmrtí,nebo radioaktivního izotopu,čehož lze využít v diagnostice i terapii.

Inhibitory receptorů pro růstové faktory

Jednou z nejlépe prozkoumaných receptorových skupin je rodina receptorů epidermálního růstového faktoru EGFR,která zahrnuje skupinu tyrozinkinázových receptorů. Jedná se o receptor pro epidermální růstový faktor EGFR (také HER 1, c-ErbB-1),HER 2/neu (c-erbB-2),HER 3 (c-ErbB-3)a HER 4 (c-ErbB-4)(Obr.1). Prostřednictvím monoklonálních protilátek proti těmto receptorům lze způsobit blokádu extracelulární vazebné domény receptoru,a tím zabránit přenosu signálu intracelulárně. Příkladem úspěšného uplatnění výsledků klinického výzkumu v klinické praxi jsou monoklonální protilátky proti EGFR a HER 2/neu,tedy trastuzumab a cetuximab,které jsou prokazatelně účinné v terapii karcinomu prsu a kolorektálního karcinomu.

Trastuzumab (Herceptin TM ) představuje jednu z nejrozšířenějších monoklonálních protilátek v onkologii. Její účinek je namířen proti receptoru HER 2/neu (c-ErbB-2),který se ve zvýšené míře nachází na povrchu maligních buněk. Jedná se o transmembránový glykoprotein s tyrozinkinázovou aktivitou.. Prostřednictvím tohoto receptoru dochází k přenosu informací do nitra buňky. Amplifikace genu pro HER 2/neu se vyskytuje asi u 25-30 % karcinomů prsu.

Trastuzumab je doporučován v léčbě metastatického karcinomu prsu,ale i v adjuvantním podání. Předem je však nutno vyšetřit expresi HER 2/neu pomocí imunohistochemie,případně určit amplifikaci genu HER 2/neu metodou FISH (fluorescenční hybridizace in situ). Nejzávažnějším nežádoucím účinkem je kardiotoxicita,a to zvláště u pacientek s již prokázanou srdeční chorobou. Z dalších nežádoucích účinků jsou to cytopenie nebo reakce na podání infúze v podobě zimnice,třesavky,teploty nebo myalgií. V ČR je registrován.

Cetuximab (Erbitux TM ) je chimérickou monoklonální protilátkou IgG1. Kompetitivně se váže na extracelulární doménu EGFR, a tím blokuje vazbu přirozených ligandů stimulačních růstových faktorů EGF a TGF-alfa. Navázáním protilátky na receptor dochází k internalizaci komplexu protilátky bez aktivace endogenní tyrozinkinázy. Blokuje se tak signální transdukce,což inhibuje růst nádoru a vede k apoptóze. Hlavní indikací je léčba pokročilého kolorektálního karcinomu,který exprimuje EGFR,,a to v kombinaci s chemoterapií.

Lze ho použít i v kombinaci s radiační terapií k léčbě pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku. Jeho účinek byl klinicky zkoušen i v terapii karcinomu pankreatu či nemalobuněčného karcinomu plic. Nežádoucí účinky cetuximabu jsou ve srovnání s cytostatiky poměrně nižší a méně závažné. Jde především o akneiformní exantém,který se vyskytuje u více než 80 %případů a jehož výskyt bývá spojen s lepší léčebnou odpovědí na podání cetuximabu. V ČR je registrován.

Panitumumab (Vectibix8482],ABX-EGF) je monoklonální protilátka IgG2-proti EGFR. Prokázala klinický benefit u pacientů s me- 954] tastatickým kolorektálním karcinomem exprimujícím EGFR,a to po selhání předchozí chemoterapie. Z nežádoucích účinků se může objevit únava,nauzea,průjem,ale hlavně kožní příznaky v podobě vyrážky.(3)Od prosince 2007 je registrován v zemích EU v indikaci monoterapie metastazujícího kolorektálního karcinomu po selhání předchozí léčby fluoropyrimidiny,irinotekanem a oxaliplatinou,v ČR zatím není kategorizován.

Monoklonální protilátky proti CD antigenům

Jako CD antigeny (diferenciační antigeny - cluster of differentiation)označujeme membránové antigeny,které mají na povrchu stejnou antigenní determinantu - tzv..epitop. Tyto epitopy lze identifikovat stejnou monoklonální protilátkou.

Alemtuzumab (MabCampath TM ) - jedná se o humanizovanou monoklonální protilátku anti-CD52. Tento receptor se nachází na povrchu lymfocytů,nikoliv však kmenových buněk,z nichž lymfocyty vznikají. Je indikován u pacientů s chronickou lymfatickou leukémií a T-lymfomy,kteří byli léčeni alkylačními cytostatiky a u nichž selhala léčba cytostatikem fludarabinem. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou reaktivace cytomegalovirémie a častější riziko vzniku oportunních infekcí. V průběhu podání infúze může dojít k hypotenzi,bronchospazmu,teplotě,případně vzniku kožní reakce v podobě vyrážky.(4)V ČR je registrován.

Rituximab (Mabthera TM ) je chimerická IgG1-monoklonální protilátka anti-CD20. Antigen CD20 je exprimován na zralých B-lymfocytech a na více než 90 %B-buněk nehodgkinských lymfomů (NHL). Je indikována v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií v léčbě maligních B-lymfoproliferativních chorob. Nežádoucí účinky se vyskytují poměrně často,jsou však mírného stupně. Jedná se převážně o reakci na podání infúze,stejně jako u ostatních monoklonálních protilátek. Po přerušení či zpomalení infúze dojde k odeznění těchto příznaků a následně je možno léčbu dokončit. U menšího počtu pacientů se můžeme setkat s neutropenií či trombocytopenií. Tato látka zásadně změnila léčebné možnosti a prognózu u pacientů s NHL. V ČR je registrován.

Monoklonální protilátky s cytotoxickou podjednotkou

Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg TM ) je humanizovaná IgG4 anti-CD33 protilátka spojená s antitumorózním antibiotikem calicheamicinem. Calicheamicin je cytotoxickým antibiotikem,které působí inhibici syntézy DNA a indukuje apoptózu. Receptor CD33 se vyskytuje na většině leukemických buněk. Indikováni k této léčbě jsou pacienti s relabující akutní myeloblastickou leukémií (AML),kteří nejsou kandidáty pro chemoterapii a jejichž blasty exprimují antigen CD33.(1)Mezi nejzávažnější nežádoucí účinky patří jaterní postižení v podobě elevace bilirubinu a transamináz. U 2 %léčených nemocných je léčba komplikována venookluzívní chorobou jater. V ČR není registrován.

Monoklonální protilátky s radioaktivním izotopem

Ibritumomab tiuxetan (Zevalin TM ) je první konjugovanou protilátkou s radioaktivním izotopem. Jedná se o monoklonální protilátku IgG1-ibritumomab,který je konjugován s chelátorem tiu-xetanem,na nějž je navázán radioaktivní izotop (yttrium-90). Váže se na antigen CD20 na B-lymfocytech a beta záření izotopu pak navodí terapeutický efekt.. Indikován je u relabujících či refrakterních low grade a folikulárních B-nehodgkinských lymfomů. Nejčastějším a limitujícím nežádoucím účinkem je hematotoxicita,která se vyskytuje u většiny pacientů. V ČR je registrován.

Tositumomab (Bexxar TM ) je radioimunoterapeutická monoklonální protilátka IgG2-lambda anti-CD20 s navázaným izotopem 131-I. Je indikován u nemocných s CD20 pozitivními,folikulárními,nehodgkinskými lymfomy refrakterními na rituximab. Vlastní efekt farmaka spočívá v indukci apoptózy,cytotoxickém působení komplementu po aktivaci protilátkou (CDC),cytotoxickém účinku imunokompetentních buněk zprostředkovaných protilátkou (ADCC)a v neposlední řadě pak působením záření izotopu.(5) Z nežádoucích účinků se může objevit alergická reakce na podání preparátu,flu-like syndrom,neutropenie či trombocytopenie. V ČR není registrován.

Labetuzumab (IMMU-100) je humanizovaná monoklonální protilátka IgG1 proti karcinoembryonálnímu antigenu (CEA)s navázaným izotopem 131-I nebo 90-Y. Zkouší se u CEA exprimujících tumorů. Zvláště u pacientů s kolorektálním karcinomem s metastázami do jater dosahuje slibných výsledků.(6)Zatím však nepřekročil hranici klinických studií.

Monoklonální protilátky proti TRAILR

Mapatumumab (HGS-ETR1)je humanizovaná monoklonální protilátka proti TRAILR,což je receptor,který specificky váže li-gand TRAIL (Tumor necrosis factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand). Patří mezi receptory smrti (nebo-li „death“receptory) a po vazbě ligandu indukuje apoptózu v buněčných nádorových liniích,které ho exprimují. Je zkoušen hlavně u pacientů s pokročilým kolorektálním karcinomem,v současnosti probíhají studie fáze II.(7)Mapatumumab specificky inhibuje TRAILR 1, lexatumumab (ETR2-ST01) inhibuje TRAILR 2.

Inhibitory tyrozinkináz

Proto,aby buňka přežila,musí reagovat na nejrůznější signály. Jak na ty,které sama vytvořila,tak na přicházející z okolí. Děje se tak prostřednictvím receptorů na povrchu buňky. Tyrozinkináza je enzym katalyzující fosforylaci tyrozinových zbytků. Existují 2 druhy tyrozinkináz:receptorové tyrozinkinázy a nereceptorové (buněčné)tyrozinkinázy. Receptor má extracelulární (vazebnou), transmembránovou a intracelulární (katalytickou)doménu,která se nachází pod buněčným povrchem. Po vazbě ligandu na extracelulární doménu receptoru dojde k jeho dimerizaci a autofosforylaci tyrozinových zbytků intracelulární domény.

Tak dochází k její aktivaci a následné aktivaci proteinů jednotlivých signálních drah,které se podílejí na přenosu signálu do nitra buňky. Tímto jsou tyrozinkinázy odpovědné za regulaci buněčné proliferace,diferenciace a apoptózy. V současnosti známe 3 hlavní mechanismy inhibice tyrozinkinázy: 1.blokádou vazebného místa pro ATP;tyto preparáty jsou veskrze označovány jako „small drugs“, 2.vazbou na extracelulární doménu receptoru prostřednictvím monoklonálních protilátek - viz výše, 3.inhibicí stimulačních ligandů těchto drah (např.vyvázání VEGF bevacizumabem).

Inhibitory tyrozinkináz (TKI)se kompetitivně váží na vazebné místo pro makroergní fosfát ATP na intracelulární doméně receptoru a zabrání tak fosforylaci a přenosu signálu do buňky. Tyto malé molekuly jsou určeny k perorálnímu podání a jsou velmi dobře snášeny. Obecně jsou tyrozinkinázy považovány za skvělý cíl pro vývoj dalších protinádorových léků. Zatím se jako nejlepší z těchto cílů jeví inhibitory tyrozinkinázové aktivity receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR).

Tyrozinkinázové inhibitory EGFR/HER 1 a HER 2/neu tyrozinkinázové inhibitory

EGFR (c-ErbB-1)je transmembránový glykoprotein s extracelu-lární vazebnou částí a intracelulární tyrozinkinázovou doménou. Jak bylo uvedeno výše,patří k rodině receptorů Erb-B neboli rodině receptorů pro epidermání růstový faktor (EGFR). Navázáním ligandu na receptor dochází k autofosforylaci tyrozinových zbytků intracelulární domény receptoru a k aktivaci dolní části signální dráhy,jako například Ras/Raf/MAP kináz. Tato signální dráha hraje zásadní roli v regulaci buněčného cyklu.(8) (Obr.2)

Gefitinib (ZD 1839,Iressa TM ) je tyrozinkinázovým inhibitorem EGFR. Jedná se o derivát chinazolinu s velmi dobrou biologickou dostupností při perorálním podání. Tento preparát dosahuje poměrně velké účinnosti i u pacientů s minimální expresí EGFR.(9)Mechanismus tohoto efektu je zatím nejasný. Zajímavostí je účinek gefitinibu v kombinaci s trastuzumabem i u trastuzumab-rezistentních buněk karcinomu prsu (10)a současně i u tamoxifen-rezistentních buněk u téhož nádoru.(11)

Hlavní indikací je lokálně pokročilý či metastatický nemalobuněčný karci-nom plic. Byl však zkoušen i u pacientů se zhoubnými nádory hlavy a krku. Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří akné,svědění,případně průjem,zvracení či nechutenství. Ojediněle se mohou vyskytnout oční příznaky v podobě konjunktivitidy či blefaritidy. Asi u 1 %pacientů může být léčba provázena plicní fibrózou,(12)výjimečně se při léčbě gefitinibem může objevit elevace jaterních testů.(13)V ČR není registrován.

Erlotinib (OSI 774,Tarceva TM ) je derivát chinazolinu,specifický, reverzibilní,ATP-kompetitivní inhibitor tyrozinkinázy EGFR s antitumorózním efektem u nemalobuněčného karcinomu plic,pankreatu či zhoubných nádorů hlavy a krku. Kompetitivně se váže na ATP a inhibicí tyrozinkinázy EGFR inhibuje signální dráhy PI3K/Akt a Ras/Raf/MAPK. To vede k akumulaci proteinu p27KIP1 (fyziologický inhibitor proteinkináz)),zástavě buněčného cyklu v G1 fázi a následné indukci apoptózy.(14)Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou kožní příznaky v podobě akné či vyrážky,průjem,nevolnost,výjimečně zvracení,bolesti hlavy,případně mukozitida,stejně jako u gefitinibu i intersticiální pneumonitida.(15)V ČR je registrován.

Lapatinib (GW 572016,Tyverb TM,Tykerb TM ) je duálním inhibitorem ATPázy tyrozinkináz EGFR a HER 2/neu. Hlavní indikací je trastuzumab refrakterní metastatický karcinom prsu v kombina-ci s chemoterapií. Podmínkou je však exprese HER 2/neu. Z nežádoucích účinků se vyskytuje kožní vyrážka,nauzea či průjem. Po zkušenostech s trastuzumabem,u kterého byla kardiotoxicita prokázána,byl i lapatinib podroben zkoumání,zda nemůže být příčinou snížení funkce levé komory. Perezová a její spolupracovníci analyzovali 18 studií fáze I-III se zaměřením na kardiální funkce pacientek léčených lapatinibem.

Symptomatické a asymptomatické snížení funkce levé komory bylo zjištěno u 1,3 %léčených pacientů,tedy nižší než výskyt dysfunkce levé komory v celé populaci (3-6 %).(16,17)V ČR zatím není registrován,vzhledem k pozitivnímu doporučení Evropské komise pro humánní léčiva (CHMP)se registrace očekává v průběhu roku 2008. Canertinib (CI-1033)je ireverzibilní tyrozinkinázový inhibitor,, který neselektivně inhibuje vššechny členy rodiny EGFR receptorů. Zkouší se v léčbě karcinomu prsu a nemalobuněčného karcinomu plic.(18)

c-Kit tyrozinkinázové inhibitory

Imatinib mesylát (STI 571,Glivec TM ) je derivátem 2-fenylaminopyrimidinu,působí jako reverzibilní inhibitor protein tyrozinkináz (v-Abl,BCR/Abl,a c-Abl),receptoru destičkového růstového faktoru (PDGFR )a receptoru c-Kit pro faktor kmenových buněk (SCF). Účinek tedy spočívá v inaktivaci bílkovin BCR/Abl, CD117/c-Kit a PDGFR . Blokádou tyrozinkinázy BCR/Abl,která se nachází v buňkách chronické myeloidní leukémie (CML) a Ph1 pozitivní akutní lymfoblastické leukémie (ALL),navozuje u více než 90 %pacientů kompletní hematologickou odpověď a u více než 60 %pacientů molekulární remisi.

Největšího efektu dosahuje zejména v chronické fázi CML,ale lze jej použít i ve fázi akcelerace či fázi blastického zvratu. Kromě CML je preparát podáván i u myeloproliferativních onemocnění s eozinofilií s mutacemi genů PDGFR anebo PFGFR .(1)Dále byl efekt prokázán i u gastrointestinálních stromálních tumorů (GIST),a to v buňkách s průkazem přítomnosti c-Kit nebo PDGFR. Pouze 5-10 %GIST nemá expresi c-Kit či PDGFR.(18)

Prostřednictvím inhibice tyrozinkinázy PDGFR byl zaznamenán efekt působení imatinibu i u dermatofibrosarcoma protuberans v případech, kdy nelze využít chirurgickou terapii.(13)Dermatofibrosarcoma protuberans je maligní kožní onemocnění typicky asociované s chromosomální translokací t(17;22),zahrnující i gen pro PDGF .(13) Jedná se o preparát s velmi dobrou tolerancí s minimem nežádoucích účinků v podobě nevolnosti,únavy,vyrážky,myalgií či otoků. U pacientů s CML se častěji setkáváme s myelosupresí.(19)V ČR je registrován.

Tyrozinkinázové inhibitory BCR/Abl

Dasatinib (BMS 354825,Sprycel TM ) je inhibitor postihující několik tyrozinkináz (multi-targeted inhibitor). Je selektivním kompetitivním inhibitorem tyrozinkináz Abl,BCR/Abl,c-Kit,EPHA2, PDGFR a současně inhibitorem Src (SFK),jako jsou Src,Lck, Yes,Fyn,Hck,Lyn. Hlavní indikací je léčba chronické myeloidní leukémie pacientů rezistentních na imatinib. Je také účinný u nemocných s Ph-pozitivní akutní lymfoblastickou leukémií na dosavadní léčbu rezistentní. Z nežádoucích účinků se může objevit průjem,nevolnost,kožní projevy či retence tekutin v tělních dutinách. Poměrně závažná je myelotoxicita či krvácení do zažívacího traktu. Bylo popsáno i prodloužení intervalu QTc.(20) V ČR je registrován.

Nilotinib (AMN107,Tasigna TM ) je BCR/Abl tyrozinkinázový in-hibitor druhé generace. V současné době je klinicky zkoušen u pacientů s chronickou myeloidní leukémií rezistentních k léčbě imatinibem.(21)Zatím není v ČR registrován. Do této skupiny řadíme i imatinib mesylát. Ve fázi klinického zkoušení je bosutinib (SKI-606), který je inhibi-torem tyrozinkináz BCR/abl a Src. Na rozdíl od dasatinibu neinhibuje c-Kit či PDGFR. Vin vitrostudiích byla zjištěna protinádorová aktivita u imatinib-rezistentních buněk. Lastaurtinib (CEP 701)je inhibitor tyrozinkinázy Flt 3,jehož zvýšená exprese se vyskytuje u 25-30 %nemocných s akutní myeloidní leukémií.

Tyrozinkinázové inhibitory VEGFR

Rodina vaskulárních endoteliálních růstových faktorů zahrnuje destičkový růstový faktor (PDGF),rodinu vaskulárních endoteliálních růstových faktorů (VEGF-A,-B,-C,-D,-E)a placentární růstový faktor (PIGF). Hlavním a nejdůležitějším je VEGF-A,vaskulární růstový faktor,,který reguluje vaskulární proliferaci i per-meabilitu,působí jako endoteliální specifický mitogen a rovněž jako anti-apoptotický faktor v endoteliálních buňkách novotvořených cév.(22)

VEGF se uplatňuje ve všech procesech angiogeneze. Jeho exprese je potencována mnoha faktory,mezi nejsilnější patří hypoxie. Při zvýšené produkci VEGF je zvýšena permeabilita cév,což vede k úniku plazmatických proteinů a vytvoření tzv.extravaskulárního fibrinového gelu,který je substrátem pro růst endoteliálních i nádorových buněk. Biologická účinnost VEGF je zprostředkována pomocí tyrozinkinázových receptorů. Známé jsou čtyři typy:VEGFR 1 (Ftl1),VEGFR 2 (Flk1/KDR), NP1 a VEGFR 3.

Průkopníkem této skupiny léčiv byl první VEGFR tyrozinkinázový inhibitor semaxinib (Sugen TM,SU 5416), inhibitor tyrozinkinázy VEGFR 1 a 2,jehož vývoj byl však z důvodu neuspokojivých výsledků zastaven.

Sunitinib (Sutent TM,SU11248), se specificky váže na tyrozinkinázové domény receptorů pro vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGFR)typu 1-3,receptorů pro destičkový růstový faktor (PDGFR),čímž dochází k blokádě angiogeneze a dalších tyrozinkináz (c-Kit,RET,Flt3). Je indikován u pacientů s metastatickým karcinomem ledviny po selhání léčby interferonem nebo interleukinem 2,případně kombinací. Probíhají studie III.fáze s podáním tohoto preparátu u karcinomu ledviny v adjuvantní indikaci,testuje se však účinnost i u jiných nádorů.

Důležitou indikací je skupina gastrointestinálních stromálních tumorů (GIST). Tyto nádory jsou charakteristické zvýšenou expresí c-Kit/CD 117,což je gen kódující transmembránovou tyrozinkinázu homologní s PDGFR (platelet derivated growth factor receptor), k jejíž aktivaci dochází po vazbě ligandu SCF (stem cell factor). Produkt tohoto genu hraje zásadní roli ve vývoji mastocytů,germinálních buněk,hematopoetických kmenových buněk a v neposlední řadě i buněk

Cajalových,které jsou přítomny v gastrointestinálním traktu. Sunitinib je u těchto pacientů indikován po selhání léčby imatinibem,a i když se váží na stejnou doménu Kit,mají zřejmě jiný biologický účinek..(23)Sunitinib je velmi dobře snášen,z nežádoucích účinků se nejčastěji objevují únava,nevolnost,hypertenze,hand and foot syndrom (kožní změny na dlaních rukou a ploskách nohou),mukozitida,artralgie,myalgie či hematologická toxicita. Výjimečně se může objevit i hypotyreóza či insuficience pankreatu. Většina nežádoucích účinků má však pouze přechodný charakter.. V ČR je registrován.

Vandetanib (ZD 6474,Zactima TM ) je tyrozinkinázový inhibitor receptorů pro VEGF 2 (VEGFR 2),EGFR a RET. Preparát je určen k léčbě nemalobuněčného karcinomu plic. Klinický efekt byl prokázán i u pacientů s hereditárním medulárním karcinomem štítné žlázy. Mezi nežádoucí účinky patří průjem,hypertenze, trombocytopenie a prodloužení QT intervalu.(24)V ČR není registrován.

Vatalanib (PTK787/ZK 222584) patří také mezi tyrozinkinázové inhibitory VEGFR 1,VEGFR 2,PDGFR a c-Kit ze skupiny aminoftalazinů. Antitumorózní efekt prokázal v pokročilých stadiích kolorektálního karcinomu,karcinomu prsu,ledviny či glioblastoma multiforme.(25)Je velmi dobře tolerován,nežádoucí účinky jako nauzea,únava nebo závratě jsou sice časté,ale lehkého stupně. Může se však vyskytnout i hypertenze,elevace transamináz,bolesti hlavy,případně ataxie. Byl zkoušen i u hematologických malignit - akutní myeloidní leukémie či myelodysplas-tického syndromu.(31)Zatím je však součástí klinických studií.

Inhibitory tyrozinkinázy PDGFR (receptoru pro destičkový růstový faktor)

Leflunomid (SU101,Arava TM ) je inhibitorem tyrozinkinázy PDGFR, EGFR a FGFR (fibroblast growth factor receptor). Jedná se o imunomodulační agens,které je indikováno v léčbě aktivní revmatoidní artritidy a také je nyní v této indikaci v ČR registrován. Jeho imunosupresivní efekt jej předurčuje k použití v transplantační medicíně. V onkologii byl zkoušen v léčbě hormonorezistentního karcinomu prostaty či glioblastomu. Mezi nežádoucí účinky patří anorexie,nauzea a anémie.(26) Z výše uvedených preparátů můžeme do této skupiny řadit i imatinib,sunitinib či níže uvedený sorafenib..

Inhibitory kinázy Raf

Sorafenib (BAY 43 9006,Nexavar TM ) je perorálně podávaný účinný inhibitor jak tyrozinkináz,,které fungují v horní části (upstream)signálních drah,tak serin/treoninových kináz v dolní části (downstream)signálních drah. Je současně inhibitorem signální dráhy Ras/Raf/MAPK na úrovni kinázy Raf,která hraje zásadní roli v kontrole růstu nádorové buňky.(27)Byl u něj prokázán i antiangiogenní efekt inhibicí receptorových kináz PDGFR a VEGFR. Proto je též označován jako „multi-target kinase inhibitor“. Je indikován u pacientů s pokročilým renálním karcinomem po selhání léčby interferonem alfa či interleukinem 2. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou průjem,nauzea,anorexie, hypertenze,vyrážka,alopecie a hand and foot syndrom. Mohou se vyskytnout krvácivé projevy z důvodu prodloužení INR. Pacienti užívající warfarin by měli mít častější kontroly INR. Výjimečně může dojít k hypofosfatémii či elevaci amylázy a lipázy v séru. Jedná se o vůbec první lék,který prokázal ve studii fáze III signifikantní zlepšení přežívání pacientů s inoperabilním hepatocelulárním karcinomem. V ČR je registrován.

Inhibitory endotelinů

Jako endoteliny označujeme vazoaktivní peptidy,které inhibují apoptózu,mají angiogenní účinky,působí vazokonstrikci a potenciaci mitogenní aktivity jiných růstových faktorů. Společně s aktivací proliferace tak vedou k růstu nádorových buněk. Atrasentan (ABT 627,Xinaly TM ) je antagonistou receptoru pro endotelin 1 (ET1),čímž inhibuje endotelinem aktivovanou angiogenezi a buněčnou proliferaci. Dobrých výsledků dosáhl u pacientů s hormonálně rezistentním metastatickým karcinomem prostaty. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou bolest hlavy,rinitida a otoky. Není v ČR registrován.

Inhibitory proteazomu

Jako proteazom,resp.komplex ubikvitin-proteazom,označujeme enzymový komplex odpovědný za degradaci intracelulár-ních proteinů. Při jeho inhibici nedochází ke zničení signálních molekul,které již splnily svou úlohu. Může se tak stát,že není odstraněn signál,který stimuluje buněčnou proliferaci,,tedy,že buňky přežívají a proliferují i tehdy,kdy by za fyziologických okolností nepřežily a/nebo neproliferovaly. Jedním z proteinů,které jsou degradovány tímto komplexem,je transkripční regulátor B. Degradace I B vede k aktivaci NF -B,který hraje zásadní roli v přežití buňky,adhezi,metastazování a angiogenezi.(28) Bortezomid (PS 341,Velcade TM ) je nejvýznamnějším ze skupiny inhibitorů proteazomu.

Působí selektivně inhibičně na chymotrypsin-like aktivitu podjednotky 5 proteazomu 20S. Tato blokáda vede k nahromadění cyklinů A a B a k zástavě buněčného cyklu ve fázi S a G2/M. Vlastní toxické působení na buňku je vázáno na akumulaci proteinu p21WAF1/CIP1 a funkčního p53,následované nukleární fragmentací a apoptózou.(29)Byl u něj prokázán i antiangiogenní efekt. Hlavní indikací je mnohočetný myelom,zatím je indikován v léčbě relapsu,kde byla prokázána výrazně vyšší léčebná účinnost oproti standardní léčbě.

Zajímavých výsledků však dosahuje i u jiných lymfoproliferativních onemocnění. Z nežádoucích účinků je to především hematologická toxicita v podobě přechodné trombocytopenie a kumulativní neurotoxicita jako bolestivá senzorická neuropatie,která se může vyskytnout až u 35 %léčených pacientů. Léčbu bortezomidem může provázet i ortostatická hypotenze. Nemocní jsou také více ohroženi virem herpes zoster. V ČR je registrován.

Antiangiogenní léčba

Jako angiogenezi označujeme novotvorbu cév,která má za fyziologických okolností význam při hojení ran či embryonálním vývoji. Za patologických okolností však k její aktivaci dochází při růstu a invazi maligních nádorů. Rostoucí nádorové ložisko může bez cévního zásobování dosáhnout velikosti maximálně 1-2 mm 3 . Při jeho dalším zvětšování nemají buňky uvnitř nádoru dostatek kyslíku a živin. Pro další vývoj nádoru je nezbytná indukce procesu angiogeneze označovaná jako tzv.angiogenní switch.

Objevuje se nový fenotyp buňky se zvýšenou produkcí angiogenních faktorů (Obr.3). Jedná se o složitý proces,,v němž dochází ke vzájemnému působení angiogenních a antiangiogenních faktorů. Jak již bylo uvedeno,mezi hlavní iniciátory angiogeneze patří vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), který reguluje vaskulární proliferaci a permeabilitu.. Antiangiogenní terapie je tedy zaměřena přímo na nádorové cévy. Cílem ale může být i VEGF a tyto léky pak označujeme jako inhibitory VEGF.

Prvním lékem této skupiny,který je již zaveden do klinické pra-xe,je bevacizumab (RhuMab-VEGF,Avastin TM ). Jedná se o rekombinantní humanizovanou monoklonální protilátku anti-VEGF. Jeho efekt byl prokázán u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem společně s chemoterapií,u pacientů s metastatickým karcinomem prsu,ale i u jiných nádorů,jako jsou nemalobuněčný karcinom plic nebo karcinom ledviny.. Bevacizumab je velmi dobře tolerován,mohou se však vyskytnout nežádoucí účinky - např.hypertenze,tromboembolická nemoc, krvácení,zhoršené hojení ran,proteinurie,velmi vzácně perforace střeva či reverzibilní syndrom zadní leukoencefalopatie.(30) V ČR je registrován.

Do skupiny antiangiogenní terapie můžeme přiřadit i lék,který již není tak novým lékem a nepatří do skupiny tzv.small drugs neboli malých molekul,jak jsou nové preparáty pojmenovány. Pro úplnost jej však uvádíme. Thalidomid (Myrin TM ) ,preparát,který se do popředí v současné době dostává po několika desítkách let,kdy byl zcela vyřazen z užívání kvůli svým nežádoucím účinkům. Jako preparát Contergan indikovaný jako hypnotikum pro těhotné ženy byl příčinou malformací plodu (fokomelie)v 70.letech. Vzhledem křadě dalších nežádoucích účinků probíhají v současné době zkoušky u jeho derivátů (Actimid,Revlimid). Prokázal účinnost u nemocných s mnohočetným myelomem. Z nežádoucích účinků se mohou objevit únava,sedace,hluboká žilní trombóza či periferní neuropatie.

Inhibitory farnesyltransferázy

Onkogen ras hraje zásadní roli v rozvoji nádorového onemocnění. Jeho mutace byla nalezena u více než 30 %zhoubných nádorů. Produkty tohoto onkogenu mají význam v transdukci růstových stimulačních signálů buňky. V případě jeho mutace dochází k jeho trvalé aktivitě a v důsledku toho k nekontrolovanému buněčnému dělení. Ras je součástí signální dráhy Ras/ Raf/MAPK,která aktivuje jaderné proteiny stimulující buněčnou proliferaci. Aktivita Ras závisí na lipidaci (farnesylaci nebo geranylgeranylaci)tohoto proteinu,která je zajištěna působením farnesyltransferázy (případně geranylgeranyltransferázy).(2)

Mechanismus účinku inhibitorů farnesyltransferázy spočívá v kompetici s fyziologickým substrátem,tedy cílovým proteinem farnesyltransferázy. Inhibicí farnesylace dochází k inhibici aktivity proteinu Ras (i aktivovaného v důsledku mutace)a přerušení počátečních stadií signálních aktivačních kaskád. Původně byly inhibitory farnesyltransferázy považovány za specifické inhibitory onkoproteinu Ras a jeho signální kaskády,dokáží však vyvolat inhibici i těch nádorů,ve kterých nebyl Ras mutován.(1)Tyto látky hrají důležitou roli v léčbě hematologických malignit.

Tipifarnib (R115777,Zarnestra TM ) je jedním z prvních testovaných inhibitorů farnesyltransferázy se slibnými výsledky v léčbě akutní myeloidní leukémie či myelodysplastického syndromu zvláště u starších pacientů. V současnosti probíhá zkoušení u pacientů s karcinomem prsu či v léčbě polycythaemia vera. Nežádoucím účinkem je převážně nauzea,může se vyskytnout i průjem,zvracení,neuropatie či trombocytopenie.(32)

Lonafarnib (SCH66336,Sarasar TM,) je nepeptidový tricyklický inhibitor farnesyltransferázy. Jeho efekt je potencován v kombinaci s chemoterapeutiky,především paklitaxelem (i u taxan rezistentních onemocnění)či cisplatinou. Je zkoušen u řady nádorových onemocnění.

Inhibitory matrixmetaloproteinázy

Maligní tumory jsou charakterizovány invazívním růstem a metastazováním. Nezbytným předpokladem tohoto invazívního růstu je narušení extacelulární matrix,které se děje enzymaticky právě prostřednictvím matrixmetaloproteináz. Inhibitory těchto enzymů (TIMPs - tissue inhibitors of matrix metalloproteinases)) tak mohou zablokovat destrukci bazální membrány,a tím zabránit invazívnímu růstu tumoru. V současnosti jsou ve fázi klinického zkoušení preparáty marimastat,prinomastatči metastat, zatím však s rozporuplnými výsledky. Mechanismem jejich účinku je vytvoření komplexu se zinkem,který se podílí na aktivaci matrixmetaloproteináz.

Inhibitory cyklin-dependetních kináz

Jako cyklin-dependentní kinázy (CDKs)označujeme enzymy, které se podílí na regulaci průchodu buňky jednotlivými fázemi buněčného cyklu. Na tento průběh dohlíží 2 typy proteinů:vedle cyklin-dependentních kináz také cykliny,které se váží na CDKs,a tím je aktivují a určují jejich specifitu. Komplexy CDKs-cykliny aktivují specifické regulační proteiny. CDKs se mohou vázat s různými typy cyklinů a hrát tak specifickou roli v průběhu regulace buněčného cyklu. Inhibitory CDKs jsou pak schopny zastavit buněčný cyklus a indukovat apoptózu..

Alvocidib (flavopiridol) je semisyntetický flavon derivovaný z rohitukinu,což je alkaloid izolovaný z indické rostliny Dysoxylum binectarieferum. Flavopiridol zastavuje buněčný cyklus ve fázi G2/M a G1/S,inhibuje CDK 1,2 a 4. Kromě toho má inhibiční vliv i na proteinkinázu A,proteinkinázu C a tyrozinkinázu EGFR. Prokázal i antiangiogenní efekt. Z nežádoucích účinků se mohou objevit průjmy,myalgie,artralgie či mukozitidy. Při podávání flavopiridolu byly zaznamenány i trombotické komplikace. Byl zkoušen u CLL,nehodgkinských lymfomů,karcinomu prsu, střeva či nemalobuněčného karcinomu plic. Stejně jako většina látek z této skupiny je i flavopiridol zatím spíše předmětem klinického zkoušení.

Inhibitory proteinkinázy C

Rodina enzymů proteinkinázy C (PKC)umožňuje signální přenos z buněčného povrchu do nitra buňky prostřednictvím fosforylace tyrozinových zbytků určitých proteinů. Enzastaurin (LY317615)je orálně podávaný inhibitor PKC a signální dráhy PI3KAkt,současně blokuje angiogenezi,buněčnou proliferaci a indukuje apoptózu. Byl zkoušen u řady tumorů a prozatím jsou jeho výsledky ve studiích fáze I a II slibné.(33)

Inhibitory histondeacetylázy

Jako histony označujeme skupinu bázických bílkovin,které vytvářejí reverzibilní komplexy s DNA označované jako chromatin a podílejí se tak na jejím uspořádání;současně mají vliv na genovou regulaci. Histondeacetylázy (HDACs)a histonacetyltransferázy (HATs)jsou enzymy regulující úroveň acetylace histonů, a tím i chromatinovou strukturu a funkci (Obr.4). Úroveň acetylace hraje zásadní regulační roli v expresi řady genů.(34) Inhibitory histondeacetyláz aktivují geny,které mohou vést k inhibici proliferace,diferenciaci,apoptóze nádorových buněk. Ve stadiu výzkumu jsou následující látky: vorinostat (SAHA),romidepsin (depsipeptide,FK-228),belinostat (PXD101)a LAQ824/ LBH589,z nichž pouze vorinostat (Zolinza TM )byl zatím U. S. Food and Drug Administration schválen pro léčbu kožní manifestace kožních T-lymfomů u pacientů s progredujícím či rekurentním onemocněním.(35)

Inhibitory glutathion-S-transferázy

Glutathion-S-transferáza představuje velkou skupinu detoxifikačních enzymů. Zvýšená exprese byla zaznamenána u řady nádorových onemocnění,jako jsou např.karcinomy hlavy a krku,prsu,gastrointestinální tumory či nádory plic. Tato vysoká exprese hraje zásadní roli ve vzniku rezistence k chemoterapii a je spojena se špatnou prognózou. Svým účinkem se tato enzymová skupina podílí na detoxikaci řady substancí. Zástupcem této skupiny je Telcyta TM (TLK286),modifikovaný glutathionový analog,který je z prodrug aktivován glutathion–S-transferázou P1-1 a následně vede k apoptóze buňky. V současné době probíhá klinické zkoušení fáze III u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic a ovariálním karcinomem.(36)

Diferenciační léčba

Maligní zvrat nádorové buňky souvisí s poruchou vyzrávání a diferenciace. Tato skupina léčiv tedy není zaměřena přímo na zničení nádorové buňky,ale umožní její vyzrávání do stadia s malou nebo žádnou proliferační aktivitou. Tyto schopnosti mají retinoidy,skupina léčiv,která indukují buněčnou diferenciaci a brzdí proliferaci nádorových buněk. Tretinoin (Vesanoid TM,ATRA - kyselina all–trans retinová) je přirozeným metabolitem retinolu. Byl schválen k léčbě u pacientů s akutní promyelocytární leukémií,u nichž často navozuje remisi. U akutní promyelocytární leukémie se setkáváme s translokací t(15;17)vedoucí k fúzi genu pro receptor alfa kyseliny retinové (RAR )s genem pro promyelocytární leukémii (PML).

RAR funguje jako transkripční faktor a aktivuje expresi genů nutných k diferenciaci myeloidních buněk. Fúzní gen PML/RAR diferenciaci myeloidních buněk zabraňuje.(37)Vysoké dávky ATRA mohou proces diferenciace opět navodit. Z nežádoucích účinků při podávání tretinoinu je nejzávažnější syndrom kyseliny retinové,který je charakterizován vysokou teplotou,,dušností,plicními infiltráty na rtg snímku či výpotky v tělních dutinách. Může vyústit až v hepatální,renální a multiorgánové selhání. Léčba spočívá v podání kortikoidů. V ČR je registrován.

Dalším preparátem z této skupiny je bexaroten (Targretin TM ). Jedná se o syntetickou sloučeninu ze skupiny retinoidů,která selektivně aktivuje receptory retinoidů X (RXR).(38) Svou selektivní vazbou vede k aktivaci receptorů RXR,,a, 947] 946] 945] majících charakter transkripčních faktorů. Fungují jako součást heterodimerů (například s RAR )a regulují buněčnou diferen945] ciaci,proliferaci a apoptózu. Bexaroten je indikován v léčbě pokročilých stadií kožního T-lymfomu progredujícího na systémové terapii. Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří hyperlipidémie, bolesti hlavy,hypotyreóza,leukopenie,pruritus či kožní exantémy. Vzhledem ke své selektivitě k receptorům RXR má bexaroten odlišný charakter nežádoucích účinků oproti dalšším retinoidům.(39)V ČR je registrován.

Léky se zvláštním mechanismem účinku

Do této skupiny můžeme zařadit arsenic trioxid (Trisenox TM ). Ten působí degradaci fúzního proteinu PML/RAR a indukuje apoptózu. Hlavní indikací je akutní promyelocytární leukémie. Denileukin diftitox (Ontak TM ) je preparát,který působí na podobném principu jako monoklonální protilátka. Jde o rekombinantní fúzní protein složený z difterického toxinu a interleukinu 2 (IL-2),který se váže na buňky exprimující receptor pro IL–2. Hlavní indikací jsou CD25+kožní T-lymfomy,v ČR však není registrován.

V závěru nelze nezmínit i zatím vysoce experimentální léčbu v podobě genové terapie. Jejím cílem je oprava chybné genetické informace,která se podílí na maligní transformaci buňky. Hlavním technickým problémem je však nalezení bezpečného vektoru pro genový transfer..

Závěr

Autoři si nekladou za cíl obsáhnout v článku veškerá nová léčiva,která jsou vyvíjena pro léčbu nádorových onemocnění. Spíše je naší snahou nastínit celou šíři směrů,kterými se vývoj ve výzkumu protinádorových léků v současné době ubírá. Je pravděpodobné,že všechny vyvíjené preparáty se nakonec do běžné praxe nedostanou,zůstanou pouze ty,které jsou schopny významně prodloužit život pacientům s nádorovým onemocněním či zlepšit jeho kvalitu. Otázkou však zůstává,zda bude možno tuto nákladnou léčbu v budoucnu poskytnout všem pacientům. Odpověď na ni by však neměla být diskutována jen v medicínských kruzích,ale hlavně v celé společnosti.

1 MUDr. Jana Halámková,2 doc. RNDr. Jana Šmardová,CSc.,3 MUDr. Luděk Pour, 1 MUDr. Jiří Tomášek,4 MUDr. Jan Novotný,Ph. D.,5 MUDr. Regina Demlová, 6 Mgr. Jana Koptíková,Ph. D.,1 MUDr. Igor Kiss,Ph. D.,3 prof. MUDr. Zdeněk Adam,CSc. 1 Masarykova univerzita,Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno,Oddělení klinické onkologie 2 Masarykova univerzita,Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno,Ústav patologie 3 Masarykova univerzita,Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno,Interní hematoonkologická klinika 4 Oblastní nemocnice Příbram,a.s.,Onkologické centrum 5 Masarykův onkologický ústav,,Brno,Oddělení klinických hodnocení 6 Masarykova univerzita,Lékařská fakulta a Přírodovědecká fakulta,Institut biostatistiky a analýz e-mail: jmarkova@seznam.cz

—-

Literatura

1. ADAM,Z.,POUR,L.,VORLÍČEK,J.,et al. Cílená léčba v onkologii. Remedia, 2005,15,č.4-5,s.390-404.

2. KLENER,P. Klinická onkologie. Praha :Galén,2002,s.686.

3. CUTSEM,EV.,PEETERS,M.,SIENA,S.,et al. Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer. Journal of Clinical Oncology,2007,25,p.1658-1664.

4. MONTILLO,M.,TADESCHI,A.,MIQUELEIZ,S.,et al. Alemtuzumab as consolidation after a response to fludarabine is effective in purging residual disease in patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol,2006,24,p.2337-2342.

5. CARDARELLI,PM.,QUINN,M.,BUCKMAN,D.,et al. Binding to CD20 by anti-B1 antibody or F(ab’)(2)is sufficient for induction of apoptosis in B-cell lines. Cancer Immunol Immunother,2002,51,p.15-24.

6. LIERSCH,T.,MELLER,J.,KULLE,B.,et al. Phase II Trial of Carcinoembryonic Antigen Radioimmunotherapy With 131I-Labetuzumab After Salvage Resection of Colorectal Metastases in the Liver:Five-Year Safety and Efficacy Results. J Clin Oncol, 2005,27,p.6763-6770.

7. PUKAC,L.,KANAKARAJ,P.,HUMPHREYS,R.,et al. HGS-ETR1,a fully human TRAIL-receptor 1 monoclonal antibody,induces cell death in multiple tumour types in vitro and in vivo. Br J Cancer,2005,92,p.1430-1441.

8. ELSAYED,YA.,SAUSVILLE,EA. Selected Novel Anticancer Treatments Targeting Cell Signaling Proteins. The Oncologist,2001,6,p.517-537.

9. SIROTNAK,FM.,ZAKOWSKI,MF.,MILLER,VA.,et al. Efficacy of cytotoxic agents against human tumor xenografts is markedly enhanced by coadministration of ZD1839 (Iressa),an inhibitor of EGFR tyrosine kinase. Clin Cancer Res,2000,6, p.4885-4892.

10. MOULDER,SL.,YAKES,M.,BIANCO,R.,et al. Small molecule EGF receptor tyrosine kinase inhibitor ZD1839 (IRESSA)inhibits HER2/Neu (erb-2)overexpressing breast tumor cells. Proc Am Soc Clin Oncol,2001,20,p.8a.

11. GEE,JM.,HUTCHESON,IR.,KNOWLDEN,JM.,et al. The EGFR-selective tyrosine kinase inhibitor ZD1839 (‘Iressa’)is an effective inhibitor of tamoxifen-resistant breast cancer growth. Proc Am Soc Clin Oncol,2001,20,p.282a.

12. NAGARIA,NC.,COGSWELL,J.,CHOE,JK.,et al. Side effects and good effects from new chemotherapeutic agents. Case 1. Gefitinib-induced interstitial fibrosis. J Clin Oncol,2005,23,p.2423-2424.

13. STEEGHS,N.,NORTIER,JW.,GELDERBLOM,H. Small molecule tyrosine kinase inhibitors in the treatment of solid tumors:an update of recent developments. Ann Surg Oncol,2007,14,p.942-53.

14. MILLER,VA.,JOHNSON,D.,HEELAN,RT.,et al. A pilot trial demonstrates the safety of ZD1839 (,Iressa‘),an oral epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI),in combination with carboplatin (C)and paclitaxel (P)in previously untreated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Proc Am Soc Clin Oncol, 2001,20,p.1301a.

15. U. S. Food and Drug Administration. Tarceva (2004). Washington,DC :US Government Printing Office,p.1-21.

16. PEREZ,EA.,BYRNE,JA.,HAMMOND,IW.,et al. Results of an analysis of cardiac function in 2812 patients treated with lapatinib. J Clin Oncol ASCO Annual Meeting Proceedings (24),18S,Part I,p.583.

17. MOY,B.,GOSS,PE. Lapatinib:Current Status and Future Directions in Breast Cancer. The Oncologist,2006,10,p.1047-1057.

18. ARORA,A.,SCHOLAR,EM. Role of tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy. J Pharmacol Exp Ther,2005,315,p.971-979.

19. GUILHOT,F. Indications for Imatinib Mesylate therapy and clinical management. Oncologist,2004,3,p.271-281.

20. TALPAZ,M.,SHAH,NP.,KANTARJIAN,H. Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemias. NEJM,2006,354,p.2531-2541.

21. KANTARJIAN,H.,GILES,F.,WUNDERLE,L.,et al. Nilotinib in imatinib-resistant CML and Philadelphia chromosome-positive ALL. NEJM,354,p.2542-2551.

22. CARMELIET,P.,JAIN,RK. Angiogenesis in cancer and other diseases. Nature, 2000,407,p.249-257.

23. DEMETRI,GD.,van OOSTEROM,AT.,GARRETT,CR.,et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib:a randomized controlled trial. Lancet,2006,369,p.1329-1338.

24. HERBST,RS.,HEYMACH,JV.,O’REILLY,MS.,et al. Vandetanib (ZD6474):an orally available receptor tyrosine kinase inhibitor that selectively targets pathways critical for tumor growth and angiogenesis. Expert Opin Investig Drugs,2007,16,p.239249.

25. WOOD,JM.,BOLD,G.,BUCHDUNGER,E.,et al. PTK787/ZK 222584,a novel and potent inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinases,impairs vascular endothelial growth factor-induced responses and tumor growth after oral administration. Cancer Res,2000,60,p.2178-2189.

26. KO,YJ.,SMALL,EJ.,KABBINAVAR,FA. Multi-institutional phase II study of SU101,a platelet-derived growth factor receptor inhibitor,for patients with hormone-refractory prostate cancer. Clin Cancer Res,2001,7,p.800-805.

27. WILHELM,SM.,CARTER,C.,TANG,L.,et al. BAY 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis. Cancer Res,2004, 64,p.7099-7109.

28. PALOMBELLA,VJ.,RANDO,OJ.,GOLDBERG,AL.,et al. The ubiquitin-proteasome pathway is required for processing the NF-kappa B1 precursor protein and the activation of NF-kappa B. Cell,1994,78,p.773-785.

29. AN,WG.,HWANG,SG.,TREPEL,JB.,et al. Protease inhibitor-induced apoptosis:accumulation of wt p53,p21WAF1/CIP1,and induction of apoptosis are independent markers of proteasome inhibition. Leukemia,2000,14,p.1276-1283.

30. FERRARA,N.,HILLAN,KJ.,GERBER,HP.,et al. Discovery and development of bevacizumab. An anti-VEGF antibody for treating cancer. Nature Rev Drug Discov, 2004,3,p.391-400.

31. ROBOZ,GJ.,GILDA,FJ.,LIST,AF.,et al. Phase I trial PTK787/ZK 222584 (PTK/ZK),an inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinases, in acute myelogenous leukemia (AML)and myelodysplastic syndrome (MDS). Proc Am Soc Clin Oncol,2003,22,p.568 (abstract 2284).

32. ARMAND,JP.,BURNETT,AK.,DRACH,J.,et al. The Emerging Role of Targeted Therapy for Hematologic Malignancies:Update on Bortezomib and Tipifarnib. The Oncologist,2007,3,p.281-290.

33. WATKINS,V.,HONG,S.,LIN,B. Enzastaurin safety review:Data from phase I and phase II trials. JCO,2006,p.18.

34. MEHNERT,JM.,KELLY,WK. Histone deacetylase inhibitors:biology and mechanism of action. Cancer J,2007,1,p.23-29.

35. GLASER,KB. HDAC inhibitors:Clinical update and mechanism-based potential. Biochem Pharmacol,2007,7.

36. TEW,KD. TLK-286:a novel glutathione S-transferase-activated prodrug. Expert Opin Investig Drugs,2005,14,p.1047-1054.

37. WAREL,RP.,FRANKEL,SR.,MILLER,WH.,et al. Differentiation therapy of acute promyelocytic leukemia with tretinoin (all-trans-retinoic acid). N Engl J Med,1991, 324,p.1385-1393.

38. CHAMBON,P. The molecular and genetic dissection of retinoid signaling pathway. Rec Prog Horm Res,1995,50,p.317-332.

39. DUVIC,M.,HYNES,K.,HEALD,P.,et al. Bexarotene is effective and safe for treatment of refractory advanced-stage cutaneous T-cell lymphoma:multinational phase II-III trial results. J Clin Oncol,2001,19,p.2456-2471.