Úspěchy v léčbě
Přes stoupající incidenci klesá mortalita karcinomu prsu. Důvodem je zavedení mamografického screeningu a také účinná systémová adjuvantní hormonoterapie, chemoterapie i cílená léčba. O léčebném plánu v každém individuálním případě rozhoduje multidispilinární tým. Zlepšují se možnosti chirurgické léčby. Rozšíření neoadjuvantní terapie znamená vyšší procento prs šetřících chirurgických výkonů spojených s lepší kvalitou života. Významným trendem chirurgických přístupů je i snížení radikality a invazivity zákroku, jehož příkladem je odstraňování sentinelové uzliny u klinicky a ultrazvukově negativních axilárních uzlin.
Podle oxfordské analýzy se však i přežití pacientek s generalizovaným nádorem za poslední dvě dekády zdvojnásobilo. U části nemocných jde díky moderní léčbě o chronicky léčitelné onemocnění s dobrou kvalitou života. Rostoucí poznání mechanismů procesu kancerogeneze, rezistence k léčbě a nacházení nových účinných látek přináší naději, že se šance nemocných na účinnou terapii ještě zlepší.
Obrovský rozvoj zaznamenala i systémová léčba. Velký přínos v léčbě karcinomu prsu jak paliativní, tak adjuvantní představovalo zavedení taxanů (paclitaxelu a docetaxelu) již v 90. letech a jejich lépe tolerované varianty nab-paclitaxelu v poslední době. Nové léky se díky systému klinického zkoušení nejprve objevují v léčbě metastatického onemocnění.
Hlavním cílem léčby metastatického onemocnění je prodloužení života pacientek, kontrola progrese onemocnění, zlepšení symptomů nemoci a kvality života.
Karcinom prsu je na základě molekulárně biologického vyšetření skupina různých nádorů s různou genezí, různou růstovou aktivitou, citlivostí k léčbě a také prognózou. Právě možnost přesného rozpoznání jednotlivých typů nádoru (luminal A, luminal B, HER2+, normal-like, basal-like) povede pravděpodobně k větší individualizaci léčby. Karcinom prsu je systémové onemocnění, které zakládá vzdálené metastázy často dříve, než je diagnostikován primární nádor. Proto je v případě karcinomu prsu tak významná systémová léčba.
Hormonální léčba a hormonální rezistence
Přibližně 65 % nádorů u premenopauzálních pacientek exprimuje hormonální receptory, u postmenopauzálních pacientek je to 80 % nádorů.
Nejčastějším důvodem ztráty účinku hormonální terapie u hormonálně dependentního karcinomu prsu je rezistence k hormonální léčbě, primární nebo získaná. Ta znemožňuje použití dosavadní hormonální léčby. Překonání této rezistence je možné změnou hormonální léčby s jiným mechanismem účinku nebo kombinací hormonální terapie s mTOR (mammalian target of rapamycin) – inhibitorem, který může obnovit citlivost nádoru k hormonální terapii, jak to prokázaly výsledky studie fáze III Bolero-2.
Stav hormonálních receptorů je prognostickým ukazatelem, ale i prediktivním faktorem odpovědi na hormonální léčbu. Všichni nemocní s hormonálně dependentním karcinomem prsu mohou z hormonální léčby profitovat.
Exemestan je steroidní inhibitor aromatázy a je v současné době indikován k adjuvantní léčbě hormonálně dependentního časného karcinomu prsu pomenopauzálních žen 5 let, nebo po 2 letech tamoxifenu (switch). Je určen též k léčbě generalizovaného karcinomu prsu s pozitivitou hormonálních receptorů.
Everolimus je inhibitorem proteinkinázy mTOR, multifunkční kinázy zprostředkující signální transdukci, jež se podílí na přenosu proliferačních stimulů a urychlení buněčného přechodu z fáze G1 do fáze S. Téměř 50 % pacientek s hormonálními receptory je primárně rezistentních k hormonální léčbě, v průběhu terapie pokročilého karcinomu prsu se pak téměř všechny nemocné dopracují k rezistenci získané.
Výsledky studií
V randomizované studii fáze 2 byl porovnáván neoadjuvantně podaný everolimus s letrozolem proti letrozolu samotnému u pacientů s nově diagnostikovaným ER pozitivním karcinomem prsu. Odpověď na kombinaci byla vyšší než na letrozol samotný. Studie fáze III The Breast Cancer Trials of Oral Everolimus-2 (Bolero-2) měla posoudit účinnost a bezpečnost kombinace everolimu a exemestanu u pacientů s ER pozitivním karcinomem prsu, který již nebyl citlivý k léčbě nesteroidními inhibitory aromatázy. Everolimus a exemestan versus placebo a exemestan v poměru 2 : 1 byly podávány 724 pacientkám s hormonálně dependentním pokročilým karcinomem prsu, které progredovaly nebo recidivovaly při léčbě nesteroidními inhibitory aromatázy v adjuvanci či pro pokročilý karcinom prsu.
V rámci interim analýzy byl medián PFS hodnocen lokálními investigátory jako 7,8 měsíce ve skupině léčené everolimem a exemestanem a 3,2 měsíce ve skupině léčené exemestanem a placebem, HR = 0,45 (95% CI: 0,38–0,54) p < 0,0001. Medián PFS byl 11 měsíců a 4,1 měsíce, podle centrálního hodnocení (HR = 0,38 [95% CI: 0,31–0,48], p < 0,0001). Kombinovaná léčba tedy snižovala riziko progrese o 55 %. Přínos léčby byl nezávislý na přítomnosti viscerálních metastáz a na předléčení pacientek chemoterapií nebo hormonální léčbou. Celkové přežití (OS) hodnocené po 39 měsících studie Bolero2 v rámci sekundárního cíle studie nedosáhlo statistické významnosti. Rozdíl OS 4,4 měsíce (30,98 vs. 26,55 měsíce, HR = 0,89 [95% CI: 0,73 to 1,10]; p = 0,1426) je však v absolutním výsledku velmi uspokojivý, protože se jedná o nejdelší celkové přežití u paliativní hormonální léčby předléčených pacientek s karcinomem prsu. Nejčastějšími nežádoucími účinky léčby inhibitory mTOR jsou stomatitida, vyrážka, únava a průjem. K nejčastěji pozorovaným nežádoucím účinkům stupně 3 a 4 patřila stomatitida, hyperglykemie a slabost.
Kombinace hormonální léčby a inhibitoru mTOR je standardem léčby pacientek s metastatickým HER2 negativním karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory.
Cílená terapie HER2 karcinomu prsu
Významný rozvoj zaznamenala cílená léčba karcinomu prsu především u podskupiny nemocných s overexpresí HER2 neu antigenu na povrchu nádorových buněk. Podle literárních údajů lze přibližně u 15–20 % karcinomů prsu prokázat overexpresi proteinu HER2 nebo amplifikaci genu HER2, který je současně prognostickým, ale i prediktivním markerem v léčbě karcinomu prsu. Pacientky s HER2 pozitivním karcinomem prsu mají horší prognózu s kratším přežíváním bez známek onemocnění, ale i s kratším celkovým přežíváním.
Trastuzumab prokázal svůj přínos v rámci prodloužení života nejen v paliativních, ale i adjuvantních a neoadjuvantních indikacích s významnou redukcí recidivy nemoci. Pacientky, které dostávaly v první linii paliativní léčby trastuzumab, měly signifikantně lepší prognózu (o 44 % nižší riziko úmrtí).
V paliativní léčbě se osvědčil i lapatinib, malá tyrosinkinázová molekula s dobrou průchodností přes hematoencefalickou bariéru, v poslední době využívaný i v nové indikaci v kombinaci s trastuzumabem. Hlavním problémem účinnosti cílené léčby je heterogenita nádoru, proto se kombinuje s chemoterapií, a rezistence k léčbě trastuzumabem. Proto byly vyvinuty nové molekuly s originálním způsobem účinku.
Pertuzumab je společně s trastuzumabem a docetaxelem standardem první linie léčby HER2+ MBC na základě randomizované, dvojitě zaslepené studie fáze III Cleopatra, která byla určena pacientkám s HER2 pozitivním metastatickým karcinomem prsu. Nemocné byly randomizovány do dvou ramen k léčbě trastuzumabem a pertuzumabem s docetaxelem a nebo pouze docetaxelem, trastuzumabem a placebem. Při první analýze v roce 2011 bylo zaznamenáno prodloužení PFS o 6,1 měsíce. Při další analýze v roce 2014 byl rozdíl v celkovém přežití obou ramen 15,7 měsíce (56,5 vs. 40,8 měsíce). PFS se v současném hodnocení mezi oběma rameny liší o 6,3 měsíce. Přidání pertuzumabu nezvyšovalo kardiální toxicitu. Dopad kombinované léčby na celkové přežití je pozoruhodný o to více, že je mnohem významnější než prodloužení PFS, což je v klinických studiích u metastatického karcinomu prsu velmi neobvyklé. Předpokládá se, že kombinace pertuzumabu s trastuzumabem navodí dlouhodobou imunologickou kontrolu onemocnění. Delší sledování nezměnilo současné poznatky o bezpečnosti podávání pertuzumabu v kombinaci s trastuzumabem.
Standardem léčby po selhání trastuzumabu a taxanu je nyní T-DM1-trastuzumab-emtansin. Trastuzumab-emtansin je konjugátem protilátky trastuzumabu a cytostatika (derivátu maytansinu). Mezinárodní, multicentrická, randomizovaná studie Emilia prokázala superioritu T-DM1 ve srovnání s lapatinibem a capecitabinem ve druhé linii HER2+ lokálně pokročilého nebo metastatického onemocnění progredujícího na léčbě trastuzumabem. Léčba T-DM1 prokázala statisticky významné zlepšení v mediánu doby do progrese (9,6 měsíce vs. 6,4 měsíce) a celkového přežití (HR 0,62). Významná toxicita grade 3 a 4 byla častější v rameni s lapatinibem a capecitabinem. T-DM-1 je také nejvýhodnější variantou systémové léčby nemocných s generalizací v CNS.
Na studii Emilia navázala studie TH3RESA, kam vstupovaly již značně předléčené pacientky s HER2+ karcinomem prsu. Zde byl T-DM1 porovnáván s terapií podle výběru investigátora (nejvíce lékařů pokračovalo v režimu s trastuzumabem, někteří využili lapatinib, další možnosti bez cílené terapie byly ojedinělé). Tato studie také prokázala benefit plynoucí z léčby T-DM1 v mediánu PFS (3,3 vs. 6,2 měsíce). Po ukončení léčby ale následoval cross-over po progresi, což ztěžuje hodnocení celkového přežití.
Po selhání této terapie není indikace k další léčbě jednoznačná, nicméně platí, že pacientka profituje z anti-HER2 terapie po celou dobu léčby metastatického karcinomu prsu, proto je možné volit cytostatika v kombinaci s trastuzumabem, kapecitabin s lapatinibem či kombinaci lapatinibu a trastuzumabu.
Mozkové metastázy
Významným problémem je také častá fatální komplikace karcinomu prsu s HER2 pozitivitou, totiž vznik mozkových metastáz. Léčebné možnosti zůstávají v případě metastáz v mozku omezené. Velkou překážkou pokroku je vyloučení těchto pacientek z mnoha klinických studií. Nemáme ani vhodné zvířecí modely pro studium mozkových metastáz. Přitom v průběhu metastazujícího HER2+ karcinomu prsu postihnou metastázy v CNS polovinu nemocných. Vyšetření CNS pomocí CT nebo MRI je doporučováno v případě centrálních symptomů, jako je bolest hlavy, problémy s pamětí, slabost, pohybové potíže atp. Medián celkového přežití u nemocných s CNS metastázami se pohybuje kolem 2 let. I u těchto nemocných ale došlo vlivem cílené léčby ke zlepšení. Výsledky klinických studií popřely mýtus, že trastuzumab vzhledem k velikosti své molekuly neprochází přes hematoencefalickou bariéru. Do mozkomíšního moku proniká také malá molekula lapatinibu nebo T-DM1. Lapatinib bariéru překračuje, v monoterapii je ale jeho účinnost velmi malá. Větší význam má jeho kombinace s kapecitabinem, jak ukazuje například práce prof. Bachelota z roku 2011. Ta prokázala poměrně vysokou úspěšnost tohoto režimu u nemocných, které dosud nepodstoupily radioterapii CNS. Je to tedy léčebná možnost pro část pacientek s generalizací v CNS. V současné době je ale standardem terapie takových nemocných T-DM1. Léčba mozkových metastáz je tedy obvykle kombinací lokální terapie – chirurgického odstranění metastázy nebo radioterapie v podobě stereotaktického ozáření gama-nožem nebo teleterapie mozku a systémové léčby, nejlépe v podobě T-DM1. Medián celkového přežití nemocných s metastatickým karcinomem, léčených trastuzumabem je nyní 4 roky. To znamená, že polovina pacientek žije déle než čtyři roky. Všichni dnes máme ve svých ambulancích nemocné s metastatickým HER2 pozitivním karcinomem prsu přežívající mnoho let.
Cytostatická léčba
Další nová cytostatika se do léčby karcinomu prsu zavádějí už jen zřídka. Takovou výjimkou je eribulin, který blokuje růst mikrotubulů, čímž znemožňuje dělení nádorových buněk. Na základě výsledků registrační studie je určen k léčbě pokročilého metastatického karcinomu prsu, předléčeného chemoterapií s kapecitabinem. Eribulin mesylát je inhibitor mikrotubulů netaxanového typu. Jedná se o syntetický analog halichondrinu B, což je přirozený produkt, který byl izolován z mořské houby Halichondria okadai. V roce 2011 byly publikovány překvapivé výsledky III. fáze klinické studie Embrace. Studie srovnává léčbu eribulinem s léčbou zvolenou ošetřujícím lékařem u těžce předléčených pacientek s metastatickým karcinomem prsu. Pacientky byly předléčeny v mediánu 4 cykly chemoterapie. Objektivní léčebná odpověď byla 12 % u pacientek léčených eribulinem oproti 5% odpovědi u pacientek s léčbou zvolenou ošetřujícím lékařem (p = 0,002). Překvapivé byly výsledky v parametru celkového přežívání, které bylo i primárním cílem studie. Medián celkového přežívání byl 13,1 měsíce pro pacientky léčené eribulinem versus 10,6 měsíce (HR = 0,81; 95% CI: 0,66– 0,99; p = 0,041). Přínos léčby byl zaznamenán ve všech podskupinách pacientek. Studie Embrace je tak první velkou randomizovanou klinickou studií, která prokázala přínos studiové léčby v parametru celkového přežívání u skupiny těžce předléčených pacientek s metastatickým karcinomem prsu. Na základě těchto výsledků byl eribulin v ČR registrován pro léčbu metastatického karcinomu prsu. Nadějnou systémovou léčbou pro úzkou skupinu nemocných s BRCA1/2 mutací byly PARP inhibitory (Poly ADP ribozo-polymeráza), které ve studiích fáze I a II vykazovaly slibné výsledky. Ty ale zatím studie dalších fází nepotvrdily. V současné době probíhají studie fáze III s olaparibem a veliparibem, které by mohly významně rozšířit léčebné spektrum hereditárních nádorů.
Zlepšení podpůrné terapie
Velký pokrok zaznamenala i podpůrná léčba u nemocných s kostními metastázami. Bisfosfonáty, používané u generalizovaného karcinomu prsu, zpevňují skelet a snižují komplikace kostního postižení. Diskutuje se i o jejich protinádorovém účinku, jak naznačují některé studie v adjuvantní indikaci. Další novou, hojně indikovanou molekulou je protilátka proti RANKL (receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand) denosumab, která účinně blokuje destrukci kostí nádorem. Na základě klinických studií se zdá, že nejen pro kostní zdraví, ale snad i pro prognózu nemocných je významná dostatečná hladina vitaminu D a tedy jeho suplementace.
Karcinom prsu je systémové onemocnění, to znamená, že nádor není ohraničen jen na prs, ale postihuje velmi časně i další orgány. Tato charakteristika ale platí ještě v širším slova smyslu, karcinom prsu totiž nenapadá jen tělo, ale také duši nemocné. Postihuje její děti, sociální vazby a narušuje partnerské vztahy. Za posledních deset let se zlepšila diagnostika, operativa, zlepšily se i možnosti systémové a podpůrné léčby. V tomto směru je karcinom prsu „šťastná“ diagnóza. Ale stále platí, že pro zvýšení pravděpodobnosti na uzdravení je klíčový časný záchyt nemoci, a to se v nejbližších 10 letech asi nezmění.
Karcinom prsu je modelovým příkladem, na kterém lze dokumentovat, jaký posun onkologie v poslední době zaznamenala, ať už jde o rozvoj cílené léčby, vývoj v molekulárněpatologické diagnostice nebo přínos organizovaného screeningového programu. V neposlední řadě se zvýšil důraz na podpůrnou léčbu. To vše se pozitivně zobrazuje v poklesu úmrtnosti přes stoupající incidenci nádoru.