Pro úspěšnou léčbu sepse jsou nutné prevence, aplikace nejlepších léčebných algoritmů a rychlá korekce problémů. Pouze komplexní, organizačně náročný (ale v podstatě jednoduchý) přístup, individualizovaný pro konkrétního pacienta, zvyšuje šance nemocného na přežití a snížení morbidity.
KLÍČOVÁ SLOVA
sepse * iniciální léčba * fáze optimalizace * stabilizace * deeskalace
DEFINICE
Konsenzuální konference ACCP/SCCM, konaná v roce 1991, definovala sepsi jako aktivaci systémové zánětlivé odpovědi (SIRS) na přítomnost cizího (mikro)organismu a stratifikovala její tíži (sepse, těžká sepse a septický šok).(1) Konference konaná v roce 2001 upozornila na široké spektrum klinických i laboratorních známek sepse, doporučila pohlížet na proces šíření infekce jako na diseminaci rakoviny (PIRO koncept), základní stratifikaci sepse však nezměnila.(2) Třetí konference, konaná pod záštitou SCCM/ESICM v roce 2015, navrhuje zásadní změny: opustit koncept SIRS a sepsi v podmínkách ICU definovat jako změnu orgánové funkce (definovanou jako dSOFA > 2) způsobenou (suspektní) infekcí.(3) Septický šok pak definovat jako hypotenzi vyžadující ke korekci (MAP > 65 mmHg) vazopresory a zároveň přítomnost tkáňové hypoperfúze (laktát > 2 mmol/l).(4) Tyto navrhované změny, založené na rozsáhlé retrospektivní analýze dat, vzbudily kontroverzní reakce.(5) Částečně sdílím tyto obavy, které hlavně upozorňují na možné prodlení v iniciální resuscitaci nemocných např. čekáním na to, zda se SOFA změní, nebo ne. Na druhé straně se mi líbí koncept tzv. quick SOFA (qSOFA), navrhovaný k používání mimo ICU, který hodnotí základní tři systémy (oběh, plíce, mozek), predikuje riziko úmrtí v nemocnici u nemocných se suspektní sepsí (AUC 0,81) a podle mého soudu vhodně nahrazuje SIRS. Nevidím důvod, aby každý nemocný, který splní alespoň dvě kritéria ze tří (STK < 100 mmHg, tachypnea > 22 dechů/min a GCS < 13), nebyl jak v podmínkách standardního lůžka, tak i emergency či ICU považován za potenciálně septického a bylo takto k němu diagnosticky i terapeuticky přistupováno.
LÉČBA
V průlomové publikaci v NEJM v roce 2001 představil Emanuel Rivers úspěšný (redukce absolutní mortality o 16 %), agresivní (CŽK, měření ScvO2, RBC, dobutamin) koncept protokolizované šestihodinové resuscitace septického šoku a odstartoval éru EGDT v podmínkách emergency/ICU.(6) I když se záhy objevila kritika celého konceptu nebo jeho částí (viz níže), slavil tento přístup - jako součást tzv. sepsis bundles - klinické úspěchy(7, 8) a je propagován SSC.(9) Riversovým nesmírně důležitým vkladem i pro naše současné poznání zůstává, že obrátil pozornost k nutnosti intervenovat v případě vzniku septického šoku co nejdříve.
Nejčastější výtky k Riversově studii: * Populace nemocných - šlo o pozdní, vs. hypodynamický septický šok (nepojištění nemocní na předměstí Chicaga přicházejí do nemocnice pozdě). Tomu napovídaly i některé vstupní parametry (extrémně nízké ScvO2) a vysoká mortalita v kontrolní skupině (46,5 %) * Parametry protokolu - podle CVP nelze řídit volumovou resuscitaci; - kontinuální měření ScvO2 je drahé, jeho použití jako parametr resuscitace kontroverzní; - používání RBC k dosažení HCT 30 % v případě tkáňové hypoperfúze je kontroverzní; - dobutamin v případě tkáňové hypoperfúze by měl být použit jen při prokázané hypodynamické složce šoku (měření srdečního výdeje, ECHO).
Další nejasnosti - katétry k měření kontinuálního ScvO2 byly ke studii zadarmo poskytnuty firmou Edwards; - dr. Rivers léčil všechny nemocné v protokolizované skupině osobně? Ostatní nemocní byli léčeni blíže nedefinovanou skupinou lékařů emergency? (tzn. ne vždy konzultantem?).
„SEPSIS TRILOGY“ (PROCESS, ARISE, PROMISE)
V letech 2014-2015 byly publikovány tři multicentrické studie, provedené v USA, Austrálii & Novém Zélandu a Anglii), které srovnávaly Riversův protokol se standardní péčí. Americká studie měla i třetí větev, definovanou jako neinvazívní, fyziologický protokol (charakteristika studií viz níže). Všechny studie ukázaly, že standardní péče (definovaná jako časná identifikace problému, iniciální tekutinová resuscitace, včasné podání ATB a vedení léčby v prvních hodinách zkušeným lékařem) má stejné výsledky jako složitější algoritmy.(10-12) ProCESS (porovnání hospitalizační mortality v D60): n = 1351 nemocných, 31 center, mortalita 21 % (EGDT), 18,2 % (modifikovaný protokol), 18,9 % (standardní léčba).
ARISE (porovnání „all cause“ mortality v D90): n = 1600 nemocných, 51 center, mortalita 18,6 % (EGDT) a 18, 8% (standard). ProMISe (porovnání „all cause“ mortality v D90): n = 1260 nemocných, 56 center, mortalita 29,5 % (EGDT) a 29,2 % (standard). Shrnující metaanalýza konstatuje, že EGDT není lepší než standardní péče o nemocné se septickým šokem v podmínkách emergency a je spojena se zvýšenou konzumací zdrojů.(13) * Co si lze vzít pro praxi ze „Sepsis Trilogy“: - standardní léčba neznamená opožděnou hyporesuscitaci nemocných v septickém šoku; - v iniciální resuscitaci je vhodné podat minimálně jeden litr nebo 20-30 ml/kg (= přibližně 2 litry) tekutin; - tekutinová bilance během prvních šesti hodin: ve všech studiích se pohybovala mezi 4-5 litry tekutin jak v protokolizované, tak ve standardní větvi; - včasné podání (paralelní s tekutinovou resuscitací?) vazopresorů (noradrenalinu) je vhodné a často používané (> 50 %); - i septický šok lze dobře zaléčit bez CŽK. Do periferní žíly (zvláště je-li zavedena proximálně), lze (krátkodobě) podávat vazopresory; - podání dobutaminu je v iniciální fázi v běžné praxi výjimečné (1,1-3,8 % ve standardních větvích „Sepsis Trilogy“); - restriktivní politika podání RBC (trigr Hb 70 g/l) vede k poklesu podání krve o cca 50 %; - včasné podání antibiotik (referováno pouze ve studii ProCESS) se stalo všeobecnou rutinou (> 97 % případů).
DALŠÍ ZAJÍMAVÉ/PRAKTICKÉ VÝSTUPY DALŠÍCH RECENTNÍCH STUDIÍ
- Antibiotika (ATB): recentní metaanalýza nepotvrdila efekt časně podaných ATB.(14) Nejen podle mého soudu by to nemělo měnit naši současnou praxi: širokospektrá ATB podat co nejdříve.
- Tekutinová bilance: vyšší tekutinová bilance v pozdějších hodinách resuscitace septického šoku(15, 16) je spojena s horší prognózou. Naopak nízký objem podaných tekutin, konkrétně < 0,5 litru v první hodině a < 1 litr v dalších pěti hodinách, je také spojen s vyšší mortalitou.(17) Je třeba zdůraznit, že ve všech těchto studiích jde o retrospektivní analýzu dat.
- Výše MAP: v prospektivní studii septického šoku nenašel Asfar P. rozdíl v D28 mortalitě ve skupinách randomizovaných na MAP = 65-70 mmHg vs. MAP = 80- 85 mmHg. Nemocní s vyšším MAP dostávali vyšší dávky katecholaminů a měli více arytmií. U skupiny nemocných s anamnézou arteriální hypertenze měli nemocní s vyšším MAP nižší potřebu CRRT. Právě tato studie ukazuje, jak je důležitá stratifikace a priori intervenovaných skupin nemocných se septickým šokem, chceme-li najít konkrétní odpovědi pro jejich léčbu.(18) - Krevní transfúze (RBC): restriktivní politika v podání RBC je u nemocných se septickým šokem možná (Hb = 70 vs. 90 g/l).(19)
VÝHLEDY DO BUDOUCNOSTI
Diskutuje se o mnoha aspektech, všechny níže uvedené postupy musí být validovány v prospektivních studiích: - lepší stratifikace nemocných v odhadu rizika (např. genový screening), - hledání nových biomarkerů sepse, - dynamické sledování odpovědi na tekutinu (passive leg raising, echo srdce), - sledování mikrocirkulace během resuscitace sepse.
ZÁVĚR
Pro dobré výsledky našeho boje se sepsí jsou nutné tři atributy: prevence (avoidance), aplikace nejlepších algoritmů k její léčbě (attention) a rychlá korekce problémů (speed). Zkušený intenzivista si je vědom, že v případě septického šoku stojí před nemocným, jenž je ohrožen na životě (mortalita 20- 30 %), že jeho iniciální léčba (salvage = rescue) je následována dalšímu fázemi optimalizace, stabilizace a deeskalace (SOS-D akronym).(20) Jen tento komplexní, organizačně náročný (ale v podstatě jednoduchý) přístup, individualizovaný pro konkrétního nemocného, zvyšuje šance nemocného na přežití a snížení morbidity.
Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nemá střet zájmů.
**
Literatura
1. BONE, RC., BALK, RA., CERRA, FB., et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. Chest, 1992, 101, p. 1644-1655.
2. LEVY, MM., FINK, MP., MARSHALL, JC., et aL. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/ SIS International Sepsis Definitions Conference. Intensive Care Med, 2003, 29, p. 530-538. Epub 2003, Mar 28.
3. SINGER, M., DEUTSCHMAN, CS., SEYMOUR, CW., et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA, 2016, 315, p. 801-810. doi: 10.1001/jama.2016.0287.
4. SHANKAR-HARI, M., PHILLIPS, GS., LEVY, ML., et al. Developing a New Definition and Assessing New Clinical Criteria for Septic Shock: For the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA, 2016, 5, p. 775-778. doi: 10.1001/jama.2016.0289.
5. SIMPSON, SQ. New Sepsis Criteria: A Change We Should Not Make. Chest, 2016, 149, p. 1117-1118. doi: 10.1016/j.chest.2016.02.653. Epub 2016, Feb 27.
6. RIVERS, E., NGUYEN, B., HAVSTAD, S., et al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med, 2001, 345, p. 1368-1377. 7. SHAPIRO, NI., HOWELL, MD., TALMOR, D., et al. Implementation and outcomes of the Multiple Urgent Sepsis Therapies (MUST) protocol. Crit Care Med, 2006, 34, p. 1025-1032.
8. MICEK, ST., ROUBINIAN, N., HEURING, T., et al. Before-after study of a standardized hospital order set for the management of septic shock. Crit Care Med, 2006, 34, p. 2707-2713.
9. DELLINGER, RP., LEVY, MM., RHODES, A,. et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock, 2012. Intensive Care Med, 2013, 39, p. 165-228. doi: 10.1007/s00134-012-2769-8. Epub 2013, Jan 30.
10. Investigators TP. A randomised trial of protocolised care for early septic shock. N Engl J Med, 2014, 370, p. 1683-1693.
11. ARISE Investigators. Goal-directed resuscitation for patients with early septic shock. N Engl J Med, 2014, 371, p. 1496-1506. doi: 10.1056/NEJMoa1404380. Epub 2014, Oct 1.
12. MOUNCEY, PR., OSBORN, TM., POWER, GS., et al. Trial of early, goal-directed resuscitation for septic shock. N Engl J Med, 2015, 372, p. 1301-1311. doi: 10.1056/ NEJMoa1500896. Epub 2015, Mar 17.
13. ANGUS, DC., BARNATO, AE., BELL, D., ET AL. A systematic review and meta-analysis of early goal-directed therapy for septic shock: the ARISE, ProCESS and ProMISe Investigators. Intensive Care Med, 2015, 41, p. 1549-1560. doi: 10.1007/ s00134-015-3822-1. Epub 2015, May 8.
14. STERLING, SA., MILLER, WR., PRYOR, J., et al. The Impact of Timing of Antibiotics on Outcomes in Severe Sepsis and Septic Shock: A Systematic Review and Meta-Analysis. Crit Care Med, 2015, 43, p. 1907-1915. doi: 10.1097/ CCM.0000000000001142.
15. BOYD, JH., FORBES, J., NAKADA, TA., et al. Fluid resuscitation in septic shock: a positive fluid balance and elevated central venous pressure are associated
with increased mortality. Crit Care Med, 2011, 39, p. 259-265. doi: 10.1097/ CCM.0b013e3181feeb15.
16. MICEK, ST., MCEVOY, C., MCKENZIE, M., et al. Fluid balance and cardiac function in septic shock as predictors of hospital mortality. Crit Care Med, 2013, 17, R246. doi: 10.1186/cc13072.
17. WAECHTER, J., KUMAR, A., LAPINSKY, SE., et al. Interaction between fluids and vasoactive agents on mortality in septic shock: a multicenter, observational study. Crit Care Med, 2014, 42, p. 2158-2168. doi: 10.1097/CCM.0000000000000520. 18. ASFAR, P., MEZIANI, F., HAMEL, JF., et al. High versus low blood-pressure target in patients with septic shock. N Engl J Med, 2014, 370, p. 1583-1593. doi: 10.1056/NEJMoa1312173. Epub 2014, Mar 18.
19. HOLST, LB., HAASE, N., WETTERSLEV, J., et al. Lower versus higher hemoglobin threshold for transfusion in septic shock. N Engl J Med. 2014 Oct 9;371(15):1381-91. doi: 10.1056/NEJMoa1406617. Epub 2014, Oct 1.
20. VINCENT, JL., DE BACKER, D. Circulatory shock. N Engl J Med, 2013, 369, p. 1726- 1734. doi: 10.1056/NEJMra1208943.
SUMMARY Sramek, V. News in treatment of septic shock To successfully treat sepsis, it is necessary to combine preventive measures, best possible therapeutic algorithms and quick problem correction. Only complex, complicated to organise (but essentially simple) approach, individualised for the specific patient, enhances the patient’s chances for survival and lowered morbidity. KEY WORDS sepsis * initial treatment * optimisation phase * stabilisation * de-escalation
O autorovi| Doc. MUDr. Vladimír Šrámek, Ph. D. Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně, Anesteziologicko-resuscitační klinika e-mail: sramek@fnusa.cz