Klíčová slova
schizofrenní porucha * epidemiologie * etiopatogeneze * příznaky * diagnostika * léčba * antipsychotika
Epidemiologie
Celoživotní prevalence schizofrenie se pohybuje kolem 1 %. Incidence je stejná u obou pohlaví, tj. 2–4 případy na 10 000 ročně. Výskyt zůstává v průběhu času neměnný. Byla popsána variabilita v prevalenci a incidenci schizofrenie v různých geografických oblastech a různých kulturních podmínkách. Pokud však byla použita přísnější kritéria, variabilita se snížila. U mužů je začátek nejčastější v pozdní adolescenci, u žen začíná v průměru o několik roků později (nejčastěji mezi 25.-35. rokem, u mužů mezi 15.-25. rokem). Ženy mají také mírnější formu onemocnění, benignější průběh, lépe reagují na léčbu, jsou méně často hospitalizovány a lépe sociálně fungují než muži. Za toto zřejmě vděčí vlivu estrogenů na dopaminergní systém.
Etiopatogeneze
Starší genetické studie, mapující výskyt onemocnění u příbuzných včetně dvojčat, a studie s adoptivními jedinci ukázaly, že genetické faktory hrají u schizofrenní poruchy významnou roli. Děti rodičů s diagnózou schizofrenie mají až 10krát vyšší riziko, že onemocní poruchou ze schizofrenního spektra. Stabilně se nachází vyšší konkordance pro schizofrenní poruchu u jednovaječných dvojčat než u dvojvaječných. Dědičnost nesleduje mendelovský přenos dědičnosti, dnes je spíše akceptován polygenetický multifaktoriální model. Řada studií používá molekulárně genetické techniky. Již byla identifikována místa, kde se mohou nacházet geny vulnerability pro schizofrenii.
V současné době se domníváme, že jedinec, který onemocní schizofrenií, má specifickou biologickou náchylnost (zranitelnost, vulnerabilitu) pro tuto poruchu, která může být vrozená nebo získaná v časném vývojovém období jedince. Vlivem zátěže vyústí v manifestaci schizofrenních příznaků. Nejčastěji k tomu dochází v období puberty, která sama o sobě představuje rizikové období charakterizované bouřlivými změnami organismu. Častěji se schizofrenní porucha vyskytuje u jedinců s porodními komplikacemi nebo u jedinců, jejichž matka prodělala v těhotenství virové onemocnění. Zátěž (stres) může být různého rázu, od biologického až po psychosociální.
U schizofrenie nacházíme řadu strukturálních a do určité míry odpovídajících funkčních abnormit. Již pomocí pneumoencefalografie, později počítačové tomografie (CT) a magnetické rezonance (MR) byly u schizofrenie nacházeny strukturální abnormity (ventrikulomegalie, rozšíření sulků a snížení objemu některých mozkových struktur). Ukazuje se, že nedochází pouze k redukci šedé hmoty mozkové, ale byla popsána také redukce bílé hmoty mozkové. Z funkčních nálezů je častá „hypofrontalita“, tj. snížení krevního průtoku a metabolismu v prefrontální mozkové kůře, hlavně při zátěži.
Nacházíme narušení cytoarchitektury neuronů, dendritů, synapsí a oligodendrocytů v některých mozkových oblastech (zvláště hipokampu, prefrontálního kortexu a dorzálního talamu). Uvedené změny mohou být podkladem narušené „konektivity“ nebo také „rozpojení“ („disconnection“).(1) Všeobecně se předpokládá, že základní poruchou u schizofrenie je narušení procesu zpracování informací. Informace jsou přenášeny mezi nervovými elementy chemickými látkami – neurotransmitery (přenašeči nervového vzruchu).
Základní neurotransmitery patří do skupiny monoaminů, účinkují na příslušných receptorech a vedou k celé kaskádě změn v nitru buňky. U schizofrenní poruchy zjišťujeme více či méně konzistentně narušení různých neurotransmiterových systémů i poruchu vnitrobuněčného přenosu signálu. Dopamin je nejvíce zkoumaný neurotransmiter nejen z hlediska etiopatogenetických mechanismů u schizofrenní poruchy, ale také z hlediska léčebných možností.
Stále aktuální dopaminová teorie, postavená na základě účinku antipsychotik, předpokládá nedostatek dopaminu v korových oblastech a jeho nadbytek subkortikálně. Další neurotransmiter, který je intenzívně zkoumán, je glutamát. Rizikové geny pro schizofrenii se týkají hlavně glutamátové transmise. Vzhledem k tomu, že mozek je nejkomplexnější lidský orgán, je pravděpodobné, že nejde o narušení jednoho neurotransmiterového systému, ale o jejich interakci.(2)
Diagnostika
Psychiatrická diagnóza je založena na stanovení příznaků a jejich dynamice. Opírá se o klinické interview (subjektivní pohled nemocného), pozorování a konfrontaci údajů nemocného s údaji jeho nejbližších (relativně objektivní pohled, tj. objektivní anamnéza). Jejich pomocí hodnotíme základní psychické funkce a jejich poruchu. Umění diagnostiky v psychiatrii zatím spočívá převážně v umění naslouchat, ptát se a pozorovat.(3) Zatím nám chybí objektivní ukazatele nemoci.
Potenciálními kandidáty na objektivizaci diagnostiky jsou údaje získané pomocí zobrazovacích metod a sledování biochemických parametrů (psychoendokrinologických, psychoimunologických). V současné době je vyšetření pomocí zobrazovacích metod spíše experimentální záležitostí a rutinně se neprovádí. Psychologické vyšetření může přispět k diferenciální diagnóze a neuropsychologické potvrzení kognitivního deficitu posílí diagnostickou jistotu hlavně u první psychotické epizody.
Také se rutinně v realitě všedního dne neprovádí. K měření psychopatologie a její dynamiky se používají různé škály, nejznámější je škála Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) a Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS). Z našich originálních českých škál byla dříve používána škála pro hodnocení psychotických příznaků dle Vinaře (FKP). V současné době jsou platné dvě velké klasifikace duševních poruch – 10. revize Mezinárodní klasifikace nemocí (MKN 10) a Diagnostický a statistický manuál ve IV. vydání (DSM IV). Kritéria MKN 10 pro diagnostiku schizofrenní poruchy požadují přítomnost minimálně jednoho z příznaků ad a) až d), nebo dvou z příznaků ad e) až i) trvajících minimálně po dobu jednoho měsíce:(4)
a) manipulace s myšlenkami nemocného,b) bludy ovládání (kontrolovatelnosti), c) sluchové halucinace (komentující chování nemocného), d) jiné bludy, e) jiné halucinace, f) formální poruchy myšlení (zárazy, inkoherence), g) katatonní příznaky (poruchy psychomotoriky, negativismus, mutismus, stupor), h) negativní příznaky (apatie, ochuzení řeči, emočních reakcí), i) nápadné kvalitativní změny v chování (ztráta zájmů, bezcílnost, nečinnost, sociální stažení).
Každé psychiatrické vyšetření musí být doprovázeno kompletním tělesným vyšetřením včetně vyšetření neurologického. Biologická léčba včetně farmakoterapie je spojena s některými nežádoucími vedlejšími účinky, které při současném somatickém onemocnění mohou nemocného poškodit (kardiovaskulární vedlejší účinky u nemocného se srdeční chorobou, metabolické vedlejší účinky u nemocného s diabetem). Běžná laboratorní vyšetření (krevní obraz, moč, jaterní testy) a specializovaná vyšetření provádíme na základě anamnézy a somatického vyšetření.
Diferenciální diagnóza
Při časné diagnóze hrají důležitou roli lékaři prvního kontaktu, kteří mohou zachytit prodromální příznaky. Důležitým ukazatelem je změna chování a fungování. Lékař, pokud tyto příznaky pozná, by měl informovat rodinu a poslat nemocného k odborníkovi. Na psychiatrovi pak spočívají diferenciálně diagnostické úvahy.(3) Obraz schizofrenní poruchy mohou napodobit různé formy encefalitidy, traumatické poškození CNS, mozkový nádor, epilepsie a hormonální poruchy.
Odlišení je však obyčejně snadné na základě charakteristických somatických projevů nebo laboratorních abnormit. Týká se to hlavně temporální epilepsie a určité lokalizace mozkových tumorů (frontální a temporální lokalizace). Problematické mohou být jak stavy intoxikace, tak abstinenčních syndromů s deliriem i bez deliria, podstatné je toxikologické vyšetření a dynamika projevů.
Nejčastější diferenciální diagnóza bývá toxická psychóza. Amfetaminy, LSD a extáze mohou navodit pozitivní příznaky, fencyklidin (PCP) i negativní příznaky. Takto navozené psychotické poruchy jsou obyčejně krátké, ustoupí během několika dní abstinence příslušné drogy. U vulnerabilních jedinců lze někdy pozorovat přechod v klasickou schizofrenní poruchu. Odlišení ostatních poruch schizofrenního spektra a afektivních poruch s psychotickými rysy ukáže hlavně dynamika příznaků.
Z léčebného hlediska i zde jsou lékem volby antipsychotika. Z neurotických poruch by vzácně připadal v úvahu disociativní stupor, u kterého však nacházíme průkaz psychogenního působení (nedávná stresující událost, interpersonální a sociální problémy). Diferenciálně diagnostický problém mohou představovat poruchy osobnosti (hlavně paranoidní, schizoidní a emočně nestabilní porucha). Nejdůležitější pomůckou je pečlivá anamnéza zaměřená na dynamiku projevu. Kromě dekompenzací (zhoršení dominujících charakteristik) jde o trvalou poruchu. U schizofrenie obyčejně dochází v určité fázi ke změně osobnosti, u poruch osobnosti nikoliv.
Klinický obraz
Z hlediska terapie je vhodné rozlišovat pozitivní, negativní a afektivní příznaky a kognitivní deficit.
Pozitivní příznaky
Pozitivní (psychotické) příznaky jsou nejčastější příčinou hospitalizace. Do této kategorie řadíme halucinace (poruchy vnímání), bludy a dezorganizaci (poruchy myšlení) s dopadem na jednání nemocného.
Negativní příznaky
Představují ochuzení psychiky, nejvýrazněji v emotivitě a volní složce. Zahrnují apatii, ztrátu motivace a prožitku radosti, sociální stažení, ochuzení řeči a myšlení. Jsou zodpovědné za funkční neschopnost a špatnou kvalitu života. Jsou přítomny již u nemocných s první epizodou schizofrenní poruchy (tzv. primární negativní příznaky). Sekundární negativní symptomy souvisí s pozitivními příznaky (pokud nemocný halucinuje, není schopen přiměřené komunikace s okolím), depresí, extrapyramidovými vedlejšími účinky (snížená motorika) a institucionalismem (nedostatek sociálních stimulů). Přetrvávající negativní příznaky souvisí s funkční prognózou.
Kognitivní dysfunkce
Je považována za jádrový příznak, přítomný před manifestací psychózy, a hlavní příčinu sociální maladaptace po odeznění pozitivních příznaků. Je nacházeno spojení s negativními příznaky a určitými strukturálními a funkčními abnormitami centrálního nervového systému (CNS). Kognitivní dysfunkce spočívá v narušení poznávacích schopností. Skládá se z řady jednotlivých komponent, které lze měřit. U schizofrenie bývá nejvíce postižena paměť včetně pracovní paměti (schopnost uchovat informace „on line“ a použít je pro zpracování), exekutivní funkce (schopnost iniciovat, plánovat a řešit úkoly) a pozornost jako komplexní komponenta ovlivňující ostatní.
Afektivní příznaky
Z afektivních příznaků bývá často přítomna deprese, hlavně v iniciální fázi onemocnění. Někdy se depresivní komponenta dostává více do popředí po odeznění psychotické symptomatologie (tzv. postpsychotická deprese). Kolem 5–10 % nemocných se schizofrenní poruchou spáchá suicidium. Klinické formy schizofrenie Na základě převažující psychopatologie se schizofrenní poruchy dělí na několik klinických forem.(4)
Paranoidní schizofrenie (F 20.0) Je nejběžnějším typem schizofrenie, relativně snadno diagnostikovatelným. V klinickém obraze dominují bludy (relativně stálé, nejčastěji paranoidní), obvykle provázené halucinacemi (nejčastěji sluchovými – hlasy, které pacientovi hrozí nebo dávají příkazy).
Hebefrenní schizofrenie (F 20.1) Začíná nejčastěji v dospívání a časné dospělosti. Karikuje pubertální projevy, charakteristické je nepřiléhavé chování (chování je neodpovědné a nepředvídatelné, časté bývá manýrování) a emoce, inkoherentní verbální projev.
Katatonní schizofrenie (F 20.2) V popředí jsou poruchy motoriky. Mohou být ve smyslu zvýšené až bezcílné motorické aktivity, grimasování, manýrování, stereotypií ve verbálním projevu i chování (produktivní forma), nebo naopak ve smyslu nástav (setrvávání v nepřirozené poloze), voskové ohebnosti, mutismu a stuporu, tj. neproduktivní forma.
Nediferencovaná schizofrenie (F 20.3) Zahrnuje příznaky více forem a nelze rozhodnout, která je v popředí.
Reziduální schizofrenie (F 20.5) Představuje chronický stav přetrvávající po odeznění a dezaktualizaci akutních příznaků schizofrenní ataky. Projevuje se podivínstvím, zanedbáváním sebe i okolí.
Simplexní forma (F 20.6) Je charakterizována postupným stažením, redukcí volní složky, oploštěním emotivity.
Průběh, prognóza
Onemocnění má sklon k chronickému průběhu a často vede k trvalé invaliditě. Nemocní se schizofrenií nejčastěji prožívají opakované psychotické epizody (tj. relapsy, charakterizované exacerbací psychotických příznaků) nebo mohou mít dlouhodobě trvající psychotické příznaky. Relapsy mohou mít zhoubný vliv na průběh choroby, protože snižují lékovou odpověď, vedou k rezistenci na léčbu. Každá psychotická epizoda predisponuje k další epizodě. Příčinou relapsu může být přirozený průběh nemoci, který se nám nepodaří léčebně ovlivnit, nespolupráce, psychosociální faktory a nedostatky zdravotního systému (není povinnost dispenzarizace psychóz).
Přibližně třetina nemocných se po jedné, dvou či po několika málo atakách dokáže vrátit k normálnímu životu, nemoc u nich ustoupí. U další třetiny se celý život střídají epizody schizofrenie s remisemi, v nichž však obvykle nemocní nejsou schopni se vrátit ke svému předchozímu zaměstnání, někdy jim musí být přiznán invalidní důchod. Poslední třetina se ani přes léčbu nezbaví příznaků psychózy, tito nemocní nejsou schopni samostatného života a jsou celý život odkázáni na pomoc rodiny, popř. zdravotnického zařízení.
S dobrou prognózou bývá spojeno ženské pohlaví, premorbidní manželský život nebo alespoň stabilní partnerský vztah, dobré premorbidní sociální fungování, akutní začátek onemocnění, převaha pozitivních příznaků nad negativními, přítomnost afektivní komponenty a lepší socioekonomické zázemí. K nepříznivým prognostickým faktorům patří mužské pohlaví, nízký věk začátku onemocnění, nenápadný začátek, nepřítomnost spouštěcích faktorů, premorbidní život bez partnera, špatné sociální fungování, schizofrenie v rodinné anamnéze, převaha negativních příznaků, abúzus drog a život v dysfunkční rodině s vysokým stupněm emoční atmosféry.
Nemocní se schizofrenní poruchou mají o 50 % vyšší riziko smrti na tělesná onemocnění a o 20 % kratší délku života.(5) Přes snahu o návrat do pracovního a vzdělávacího procesu bývá častým jevem invalidizace (méně než 10 % nemocných pracuje na celý úvazek a žije samostatně). Ta umožňuje ekonomické zajištění, avšak při nedostupnosti psychosociální intervence vede k sociální izolaci. Řada nemocných je schopna žít různě dlouhou dobu mimo psychiatrická zařízení a vyžaduje komplexní péči.
Tato péče je rozvíjena v rámci komunitní psychiatrie. Komunitní psychiatrie je systém léčby, pomoci a podpory, umožňující nemocným žít v podmínkách běžného života co nejuspokojivějším způsobem. Specifické komunitní služby zahrnují krizové služby, domácí léčení, denní centra a stacionáře, podporu v práci a zaměstnání. Těchto služeb je v současných podmínkách v ČR velmi málo a poskytují je většinou nestátní zařízení.
Léčba
Léčba farmakologická – antipsychotika
Nástup moderní farmakoterapie počátkem 60. let byl nesmírným přínosem pro léčbu. Psychiatrická zařízení se přiblížila svou atmosférou klasickým nemocničním oddělením, bylo možné zredukovat omezovací prostředky, snížit počet dlouhodobě institucionalizovaných, vrátit nemocné alespoň na určitou dobu zpět do života. Dále dal podnět k formulování nových nosných teorií a hypotéz o vzniku psychických poruch. Zpočátku byl v léčbě kladen důraz na pozitivní příznaky, které dokázala klasická antipsychotika (AP) dobře ovlivnit. Snaha najít účinnější léčbu s menším výskytem vedlejších účinků a méně závažnými vedlejšími účinky vedla k vývoji atypických AP.
Ta jsou nyní považována za psychofarmaka první volby v léčbě schizofrenní poruchy. 90. léta byla ve znamení nástupu AP II. generace, která dokázala kromě pozitivních příznaků také významněji ovlivnit negativní příznaky. V současnosti se soustředíme na ovlivnění kognitivní dysfunkce a snažíme se dosáhnout remise, tj. dlouhodobé redukce základních příznaků – viz Obr. 1. AP jsou základem léčby schizofrenní poruchy.
Dělení antipsychotik
AP dělíme na starší, klasická (AP I. generace, typická, konvenční) a nová, atypická (AP II. generace). Průměrná účinnost obou generací AP je přibližně stejná (u 70 % významný ústup akutních psychotických příznaků). Obě skupiny se však liší v profilu vedlejších účinků, tedy ve snášenlivosti.(6) Klasická antipsychotika (AP I. generace) Klasická lze dále dělit dle chemické struktury (fenothiaziny, thioxanteny, butyrofenony) a podle klinického aspektu (bazální, sedativní a incizívní).
Bazální AP jsou charakterizována relativně nižší blokádou dopaminových receptorů typu D2 a blokádou dalších receptorů (histaminových, cholinergních a alfa-adrenergních). Mají hypnosedativní účinek, malou miligramovou účinnost a dávkují se většinou ve stovkách miligramů. Klasickým zástupcem je chlorpromazin, často je pro svůj výrazný hypnosedativní účinek užíván levomepromazin. Incizívní AP jsou charakterizována silnou blokádou D2 receptorů a minimální blokádou dalších receptorů. Klinicky se projevují výraznou extrapyramidovou symptomatologií (parkinsonoid, protože připomíná Parkinsonovu chorobu). Dávkují se v jednotkách miligramů, klasickým představitelem je haloperidol.
Dostupnost klasických antipsychotik se relativně rychle mění. Důvody jsou nerentabilnost výroby a některé nebezpečné, zřídka se vyskytující komplikace. V současné době například byla zastavena výroba perfenazinu, staženy byly thioridazin a pimozid pro spojení s výskytem prolongace QT intervalu a maligní ventrikulární arytmie typu torsade de pointes. Klasická AP, hlavně incizívní, jsou spojena s vysokou incidencí neurologických vedlejších účinků. K neurologickým vedlejším účinkům patří: akutní dystonie, akatize a parkinsonoid v rámci akutní léčby a tardivní dyskineze u dlouhodobé léčby. Často vyžadují přídatnou léčbu antiparkinsoniky. Tyto potíže, pokud jsou výrazné, jsou zřejmé na první pohled a postiženého handicapují.
Atypická AP, také nazývaná AP II. generace Na rozdíl od klasických, typických AP mají širší spektrum účinku (ovlivnění afektivních příznaků, lépe ovlivňují negativní příznaky a kognitivní dysfunkce). Z hlediska vedlejších účinků jsou charakterizována nižším výskytem neurologických vedlejších účinků, avšak častěji jsou spojována s metabolickými vedlejšími účinky. Dnes je tato skupina preferována.
Celou skupinu atypických AP lze rozdělit do 4 skupin, které se liší svým receptorovým profilem a z toho odvozenými vedlejšími účinky: * specifičtí D2 a D3 antagonisté – amisulprid, sulpirid, * antagonisté serotoninu a dopaminu (SDA) – risperidon, ziprasidon, sertindol, * multireceptoroví antagonisté (MARTA) – klozapin, olanzapin, quetiapin, zotepin, * dopaminové a serotoninové stabilizátory – aripiprazol.
Celková účinnost nových antipsychotik je podobná, díky rozdílnému farmakologickému profilu se však liší ve vedlejších účincích. Všechna mají menší riziko extrapyramidových příznaků, ale jsou více zatížena jinými vedlejšími účinky (metabolické vedlejší účinky). Vedlejší účinky atypických antipsychotik uvádí Tab. 1.
Extrapyramidové vedlejší účinky
Mohou se vyskytovat i u některých atypických AP v závislosti na dávce. Relativně častěji ve srovnání s dalšími atypickými AP je pozorujeme při podávání amisulpridu, sulpiridu a risperidonu. Ke skupině nemocných rizikových z hlediska rozvoje extrapyramidové symptomatologie nepochybně patří extrémní věkové kategorie (starší nemocní, děti a adolescenti), pacienti s první epizodou schizofrenie, nemocní s afektivní psychózou, Parkinsonovou chorobou a organickým postižením CNS.
Po kliknutí se obrázek zvětší !
Metabolické vedlejší účinky
Často se vyskytují v rámci metabolického syndromu. Metabolický syndrom je definován jako soubor klinických a laboratorních abnormalit včetně abdominální obezity, inzulínové rezistence, hypertenze, nízké hladiny vysoce denzitního lipoproteinu cholesterolu a vysokých hladin triglyceridů. Přítomnost metabolického syndromu zvyšuje 2–3krát kardiovaskulární mortalitu a 2krát mortalitu z jakýchkoliv příčin. Výskyt metabolického syndromu u nemocných se schizofrenní poruchou je dle současných epidemiologických studií přinejmenším 2krát častější než ve věkově shodné psychicky zdravé populaci.(7)
Nutno vzít v úvahu, že i u neléčených nemocných se schizofrenní poruchou v časné fázi onemocnění nacházíme některé metabolické abnormity (vyšší výskyt alterace glukózového metabolismu včetně diabetu, inzulínovou rezistenci a zvýšení intraabdominální tuku). Nabízí se tedy úvahy o některých společných patofyziologických mechanismech. Na zvýšené morbiditě a mortalitě se nepochybně podílí léčba, chování a životní styl nemocných a v neposlední řadě systém lékařské péče. Velmi podstatnou roli samozřejmě hraje individuální vulnerabilita nemocného.
Metabolický syndrom je znám řadu let a byl různě nazýván a definován. V definici navržené International Diabetes Federation je centrální (viscerální) obezita základním kritériem. Měříme ji pomocí obvodu pasu. Pro přítomnost metabolického syndromu se vyžaduje přítomnost 3 položek z uvedených – viz Tab. 2.
Přírůstek hmotnosti
Obezita je důležitým obecně medicínským problémem, který vede ke zdravotním důsledkům (častější výskyt diabetu typu 2, cévních mozkových příhod, koronárního srdečního onemocnění a další). P II. generace způsobují vyšší váhový přírůstek než AP I. generace, nejvíce je spojován s podáváním olanzapinu a klozapinu; na druhé straně ziprasidon vede k minimálnímu přírůstku hmotnosti, aripiprazol je váhově neutrální. Pro základní orientaci – po 10 týdnech léčby se průměrný přírůstek hmotnosti pohybuje kolem 2 kg u amisulpridu a risperidonu, kolem 4 kg u olanzapinu a klozapinu.(8) K přírůstku hmotnosti s následným negativním vlivem na celkový zdravotní stav jsou zvláště náchylní jedinci s pozitivní osobní a rodinnou anamnézou obezity, hypertenze, diabetu a hyperlipidémie.
Glukózová intolerance a dyslipidémie
S obezitou do určité míry souvisí i abnormality v glukózovém metabolismu a dyslipidémie. Je popisováno narušení glukózové tolerance, exacerbace preexistujího diabetu, rozvoj diabetu. Multireceptorová AP, hlavně klozapin a olanzapin, jsou z tohoto hlediska nejrizikovější. Střední riziko nacházíme u quetiapinu, nízké u risperidonu, velmi nízké u ziprasidonu, aripiprazolu a amisulpridu.
Nejčastěji je s dyslipidémií spojován olanzapin a klozapin. Dochází k významnému zvýšení lipidů (hlavně cholesterolu a triglycerolů) oproti výchozím hodnotám i ve srovnání s typickými AP a některými atypickými AP (risperidon, ziprasidon). Extrémní elevace triacylglycerolů byla pozorována u klozapinu, olanzapinu a quetiapinu. Zvýšení lipidů souvisí se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních příhod (infarktu myokardu a cévní mozkové příhody).
Opět je nutné si uvědomit, že nemocní se schizofrenií mají ještě další rizikové faktory pro rozvoj kardiovaskulárních poruch (kouření, sedavý způsob života, přírůstek hmotnosti, diabetes mellitus). Risperidon a ziprasidon mají minimální vliv na hladiny lipidů. Náchylní k rozvoji diabetu typu 2 a dyslipidémii jsou nemocní s pozitivní osobní a rodinnou anamnézou z hlediska výskytu diabetu, vysokého cholesterolu nebo triglyceridů, event. metabolického syndromu.
Možnosti léčby metabolických vedlejších účinků
Nejlepší léčbou je prevence, která spočívá ve správné volbě AP. Při léčbě je nutné pravidelné klinické a laboratorní sledování (krevní tlak, hmotnost, BMI, obvod pasu, glykémie, lipidémie), hlavně při podávání rizikových AP (klozapin, olanzapin) a u rizikových nemocných (pozitivní rodinná a osobní anamnéza, obezita, hypertenze), optimální je však provádět monitorování u všech nemocných léčených atypickými AP. Frekvence sledování je závislá na úrovni rizika u jednotlivce, častější by měla být na začátku léčby. Při rozvoji nežádoucích metabolických účinků máme několik možností.
Při změně na ziprasidon a aripiprazol bylo pozorováno snížení nárůstu hmotnosti, ke kterému došlo při podávání typických AP nebo olanzapinu, event. risperidonu. Současně také došlo ke snížení cholesterolu a triglyceridů.
Hyperprolaktinémie
Sérové hladiny prolaktinu (PRL) se udávají v mezinárodních jednotkách (mU/l) nebo v ng/ml (ng/ml x 21 = mU/l). V konzervativnějším pojetí se udává rozmezí normálních hladin PRL 5–25 ng/ml. Hyperprolaktinémie nebývá často diagnostikována. Ke klinickým projevům dochází obyčejně při hladinách > 30 ng/ml, je však velká interindividuální variabilita. Klinické účinky hyperprolaktinémie je možno hodnotit observací oblasti prsou (gynekomastie, galaktorea), cílenými dotazy u žen na menstruaci (anovulace, oligomenorea a amenorea), u obou pohlaví na sexuální funkce. Diagnóza je dána časovým vztahem mezi podáním nebo zvýšením dávky AP a objevením příznaků. Diagnózu potvrdíme stanovením PRL, eventuálně pohlavních hormonů.
Klasická AP vedou k signifikantnímu zvýšení sérových hladin PRL, u žen významnějšímu než u mužů. Atypická AP lze rozdělit na PRL zvyšující a PRL šetřící. Výrazné a trvalejší zvýšení PRL je časté u risperidonu a amisulpridu. Olanzapin a ziprasidon jsou spojeny pouze s mírným a tranzitorním zvýšením. Klozapin a quetiapin nevedou ke zvýšení nebo jenom k přechodnému zvýšení v rozmezí normy.(9)
Sexuální dysfunkce
Schizofrenie je sama spojena se snížením libida a sexuálních aktivit ve srovnání se zdravou populací (27 % nemocných neudává žádnou chtěnou sexuální aktivitu, 70 % nemá žádného partnera). Pacienti se často uchylují k autoerotické aktivitě. AP navozené zvýšení PRL může k problémům v této oblasti přispívat. Sexuální problémy spojované s medikací mohou být některými nemocnými vnímány velmi negativně a mohou hrát roli při noncompliance. Mezi rizikové nemocné z hlediska sexuální dysfunkce při vysoké prolaktinémii patří adolescenti s gynekomastií, galaktoreou a dívky s poruchami menses, ženy ve fertilním věku se sníženým libidem, amenoreou a mladí muži s poruchami erekce a ejakulace.
Prodloužení QT intervalu
K prodloužení QT intervalu a rozvoji maligní arytmie při podávání psychotropních látek je obyčejně potřebná kombinace více rizikových faktorů. Prodloužení QT intervalu (vysoce rizikové je hodnota vyšší než 500 milisekund) je spojováno s rozvojem ventrikulární tachyarytmie typu torsades de pointes (TdP), která může vést k synkopě, kardiální zástavě nebo náhlé srdeční smrti.
Malé, respektive žádné riziko prolongace QT a vzniku maligní arytmie nacházíme u haloperidolu (perorální podávání), olanzapinu, risperidonu, klozapinu a quetiapinu. Mírné riziko nese haloperidol (parenterálně podaný), chlorpromazin, sulpirid. Z atypických AP relativně nejvíce prodlužuje QT interval ziprasidon. V literatuře nejsou uvedeny žádné případy TdP spojené s podáním olanzapinu, quetiapinu, risperidonu a ziprasidonu v terapeutických dávkách. AP s vysokým rizikem byla stažena z výroby a zrušena registrace (thioridazin, pimozid). Z AP s vyšším rizikem je nyní v ČR registrován a dostupný pouze sertindol. Při jeho podávání je nutno dodržovat určitá doporučení.
Z dalších skupin léků jsou riziková některá antibiotika (klaritromycin, erytromycin), antidysrytmika (amiodaron), prokinetika (cisaprid), antimalarika a další (diuretika, sympatomimetika, opiátoví agonisté, antimigrenika). Před podáním léku prodlužujícího QT je nutná pečlivá anamnéza, somatické vyšetření, event. EKG vyšetření. Náchylní k výskytu TdP jsou nemocní se srdeční chorobou, nízkými hladinami některých elektrolytů (kalia, kalcia a magnézia), s pozitivní rodinnou anamnézou výskytu kongenitálního syndromu dlouhého QT intervalu a náhlé smrti v dětství nebo adolescenci a nemocní, kteří berou léky prodlužující QT interval.(10, 11)
Fáze léčby
Schizofrenní porucha je proces, který prochází různými fázemi, které vyžadují poněkud odlišnou strategii a taktiku. Ve všech fázích léčby je zdůrazňováno, že základní léčba psychofarmaky by měla být doplňována psychosociální intervencí.
Akutní léčba Cílem je odstranění pozitivních příznaků pokud možno bez rozvoje extrapyramidové symptomatologie a/nebo eliminace těchto příznaků podáním antiparkinsonik. Zlepšení lze dosáhnout v průběhu několika dní. Psychosociální intervence spočívá hlavně v toleranci a podpoře, včetně blízkých rodinných příslušníků. AP podáváme v adekvátní dávce minimálně 3–6 týdnů; když po této době nedojde k žádnému léčebnému efektu, měníme nejčastěji za další AP, nejlépe z jiné skupiny.
Pri relapsu onemocnění se snažíme nejprve zjistit jeho příčiny. Pokud nemocný medikaci užíval, obyčejně zvyšujeme dávku, pokud nemocný medikaci vysadil, opět zahájíme dříve úspěšnou léčbu. Dávkování jednotlivých atypických AP je uvedeno v Tab. 3.
Fáze stabilizace Cílem je udržet získané zlepšení a obnovit fungování. Obyčejně ještě přetrvávají negativní příznaky a kognitivní deficit, které ustupují pomalu (6–12 měsíců). V této době, kdy je nemocný vysoce náchylný k relapsu, ho obyčejně propouštíme z hospitalizace. Psychosociální intervence je nadále podpůrná, snažíme se o edukaci ohledně průběhu, prognózy, compliance. Pokračujeme v léčbě AP ve stejných dávkách jako při akutní léčbě.
Fáze stabilní Cílem je prevence relapsu (tj. exacerbace psychotické symptomatologie), dosažení remise a její udržení.(12) Dlouhodobá remise dává prostor pro další zlepšení a možnost úzdravy – viz Obr. 2. Farmakoterapie spočívá v dlouhodobé, udržovací léčbě minimálními účinnými dávkami AP. Psychosociální intervence je cílena na zapojení nemocného do normálního života (nácvik dovedností a kognitivní rehabilitace, chráněné bydlení a zaměstnání). U nemocných, kteří léčbu vysadí, je relaps třikrát častější (20 % versus 60–70 %). I když je prokázáno, že dlouhodobá léčba snižuje výskyt relapsů, stále relabuje kolem 20–30 % nemocných ročně i při udržovací medikaci.
Compliance Compliance je rozsah, v jakém je chování nemocného (užívání medikace, dietní opatření, změna životního stylu) v souhlasu s radou lékaře nebo zdravotnického profesionála. Adherence je užší pojem a týká se určitého typu léčby. Compliance se může projevit různými způsoby: nemocný se nedostaví ke kontrole, nenechá si vystavit předpis, nevyzvedne si recept, nedodržuje frekvenci dávkování, dávku omylem nebo úmyslně vynechá nebo lék vysadí zcela. Obecně je shoda v tom, že compliance je hodnocena jako velmi dobrá, pokud nemocný bere více než 75 % doporučené dávky.
Měření compliance je možné provádět jednoduchými metodami (přímý dotaz, kontrola preskripce, počítání tablet), tyto však nejsou spolehlivé. Nejsnazší je pravidelný kontakt s nemocnými a rodinnými příslušníky, kdy se cíleně ptáme, jak nemocný dodržuje léčebný režim včetně užívání medikace. Spolehlivější metody (měření plazmatických hladin, sofistikované monitorovací systémy) jsou drahé a nedostupné. Atraktivní, zatím v běžné klinické praxi nedostupnou metodou je možnost měření obsazení dopaminových receptorů typu D2, jež významně koreluje s terapeutickým efektem a nabízí „vizualizaci“ působení AP v CNS.
Z řady faktorů, které jsou spojovány s noncompliance, lze nejvíce ovlivnit faktory, které souvisí s léčbou.(13) Compliance je také v centru pozornosti z ekonomických důvodů – nejdražší je ten lék, který nemocný nebere. Jednou z možností, jak zvýšit compliance, je podávání injekční formy AP s dlouhým působením. Tyto tzv. depotní formy lze aplikovat v intervalech 2–6 týdnů, zajišťují podání léku, mají výhodné farmakokinetické parametry.
Potenciální nevýhodou je nemožnost rychlého vysazení při výskytu vedlejších účinků, kdy je nutno vyčkat, až se lék z organismu vyloučí. Z klasických AP je v depotní formě k dispozici flufenazin dekanoát, flupentixoldekanoát, haloperidol dekanoát a zuklopenthixol dekanoát. Nyní máme již k dispozici i atypické dlouhodobě působící AP (risperidon). Tento preparát splňuje výhody klasických depotních AP (prevence relapsu a zajištění compliance) a výhody atypických AP (nižší výskyt neurologických vedlejších účinků, lepší kvalita života a spokojenost pacienta, nižší spotřeba zdravotní péče).(14)
Po kliknutí se obrázek zvětší !
Léčba nefarmakologická
Kromě zmíněných psychosociálních intervencí je vyvíjena cílená snaha ovlivnit kognitivní deficit. U nemocných s výrazným kognitivním deficitem se jeví nadějná kognitivní rehabilitace a nácvik sociálních dovedností. V poslední době se do popředí zájmu terapeutů zabývajících se kognitivní rehabilitací dostávají počítačové programy. Jejich výhodou je komplexnost administrovaných úloh, přesná a okamžitá zpětná vazba, často vyšší motivace pacienta k výkonu, flexibilita v reakci na výkony a chyby a možnost uchovávat a zpracovávat data.
Výsledky výzkumů sledujících účinnost počítačové rehabilitace jsou sice stále značně nekonzistentní, ale zdá se, že určitá míra efektivity je průkazná. Rehabilitaci kognitivních funkcí je zatím věnována poměrně malá pozornost. Nezodpovězena je otázka trvání efektu léčby a jejího vlivu na běžné denní aktivity pacientů. Ideální cestou k nápravě neuropsychologického deficitu se zdá být kombinace farmakoterapie, edukace, tréninku kognitivních funkcí a nácviku sociálních dovedností.(15)
Závěry pro klinikou praxi
Psychiatr má dnes k dispozici řadu účinných psychofarmak. Přístup k nemocnému by měl být komplexní a individualizovaný. Lékař musí zvažovat nejen psychické příznaky, ale i příznaky tělesné. V současné době jsou jednoznačně preferována atypická AP, která zlepšují kvalitu života a resocializaci nemocných se schizofrenní poruchou. Dnes již známe profil vedlejších účinků jednotlivých léků a jsme schopni identifikovat rizikové skupiny nemocných z hlediska jednotlivých vedlejších účinků. Všechny tyto znalosti je nutno zohlednit při volbě AP. Volbu je vhodné provádět dohromady s nemocným (pokud to jeho stav dovolí) a příbuznými na základě informací o nemoci, průběhu a léčbě, které jim poskytneme.
Při léčbě by měl lékař věnovat pozornost řadě faktorů, které s ní souvisí – symptomatologii, adherenci k léčbě, subjektivní reakci na léčbu, vedlejším účinkům a také zdraví tělesnému. Měl by sledovat tělesné parametry, které mohou být medikací ovlivněny, monitorovat je pomocí dostupných laboratorních testů. Měl by cíleně pátrat po vedlejších účincích, které ve svém důsledku mohou ohrozit nemocného zvýšenou tělesnou morbiditou, k níž i neléčení nemocní inklinují.
Psychiatr musí znát zdravotní rizika atypických AP a umět jim předcházet. Správná psychiatrická léčba není lacinou záležitostí a naší povinností je razantnější prosazování zájmů našich nemocných. Dnešním cílem léčby je minimalizace příznaků a stabilizace, tj. udržení remise, její dosažení. Našim budoucím cílem je úzdrava. Tuto perspektivu otvírá dlouhodobá remise. Úzdrava navíc zahrnuje i funkční komponentu – nezávislost na druhých, možnost pracovního zapojení, kvalitní společenský život.
Prof. MUDr. Eva Češková, CSc. Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, Psychiatrická klinika e-mail: eceskova@fnbrno.cz
Literatura
1. Mc GLASHAN, TH., HOFFMAN, RE. Schizophrenia as a disorder of developmentally reduced synaptic connectivity. Arch Gen Psychiatry, 2000, 57, p. 637–648.
2. STAHL, SM. Beyond the dopamine hypothesis to the NMDAs receptor hypofunction hypothesis of schizophrenia. CNS Spectr, 2007, 12, p. 265–268.
3. ČEŠKOVÁ, E. Schizofrenie a její léčba. 2. vydání, Praha : Maxdorf, 2007, 104 s.
4. SMOLÍK, P. Duševní a behaviorální poruchy. 2. vydání, Praha : Maxdorf, 2002, 504 s.
5. DEMBLING, BP., CHEN DT., VACHON, L. Life expectancy and cause of death in a population treated for serious mental illness. Psychatric Services, 1999, 50, p. 1036–1042.
6. ŠVESTKA, J. Antipsychotika. In HÖSCHL, C., LIBIGER, J., ŠVESTKA, J. Psychiatrie. 2. vydání, Praha : Tigis, 2002, s. 696–708.
7. CASEY, DE., HAUPT, DW., NEWCOMER, JW., et al. Antipsychotic-induced weight gain and metabolic abnormalities: implications for increased mortality in patients with schizophrenia. J Clin Psych, 2004, 65, Suppl. 7, p. 4–20.
8. ALLISON, DB., CASEY, DE. Antipsychotic-induced weight gain: a review of the literature. J Clin Psychiatry, 2001, 62, Suppl. 7, p. 22–31.
9. ČEŠKOVÁ, E. Problematika prolaktinemie (Přehledová práce). Čes a slov Psychiat, 2003, 99, s. 366–372.
10. ČEŠKOVÁ, E., NOVOTNÝ, T., FLORIÁNOVÁ, A., PÁLENSKÝ, V. Snášenlivost a bezpečnost antipsychotik druhé a třetí generace. Čes a slov Psychiat, 2005, 101, s. 92–97.
11. NOVOTNÝ, T., FLORIÁNOVÁ, A., SEMRÁD, B., et al. The monitoring of proarrhythmic effects of non-cardiovascular drugs – a pilot study. Cor Vasa, 2003, 45, s. 513–515.
12. ANDREASEN, NC., CARPENTER, WT., Jr., KANE, JM., et al. Remission in schizophrenia: proposed criteria and rationale for consensus. Am J Psychiatry, 2005, 162, p. 441–449.
13. FLEISCHHACKER, WW., OEHL, MA., HUMMER, M. Factors influencing compliance in schizophrenia patients. J Clin Psychiatry, 2003, 64, Suppl. 16, p. 10–13.
14. CHUE, P., EMSLEY, R. Long-acting formulations of atypical antipsychotics. Time to reconsider when to introduce depot antipsychotics. CNS Drugs, 2007, 21, p. 441–448.
15. KUČEROVÁ, H. Schizofrenie, schizofrenní poruchy a poruchy s bludy. Léčba nafarmakologická. In SVOBODA, M. (Ed.), ČEŠKOVÁ, E., KUČEROVÁ, H. Psychopatologie a psychiatrie. 1. vydání, Praha : Portál, 2006, s. 200–201.