Významným faktorem je věk při porodu
V úvodu svého sdělení „Gonadotoxicita protinádorové léčby a možnosti její prevence“ doc. MUDr. Michael Halaška, Ph. D., z Gynekologicko-porodnické kliniky 2. LF UK a FN Motol konstatoval, že věková struktura pacientek se z hlediska prvního objevení nádoru za posledních 25 let nezměnila. Co se ale z epidemiologického hlediska podle jeho slov výrazně mění, je věk při porodu. „V roce 1985 byl věk při porodu kolem 20 let, dnes se výrazně posunul přes 32 let. Tento faktor hraje velkou roli. Zachování fertility během protinádorové léčby je důležitou otázkou pro 29 procent premenopauzálních pacientek. Vliv na předčasnou ovariální insuficienci (POI) má operační léčba na adnexech, cytostatická léčba i radioterapie. Zatímco vliv adnexektomie je jasný, radioterapie vede ke sterilizaci ovarií při dávce 6 až 20 Gy v závislosti na věku pacientky. Nejsložitější je situace s použitím cytostatik. Gonadotoxická chemoterapie významně redukuje počet zbývajících oocytů, které mají schopnost dozrát. Existuje několik faktorů, které určují pravděpodobnost ovariálního poškození. Je to věk pacientky, typ chemoterapie a kumulativní dávka,“ konstatoval přednášející. Jak dále uvedl, k určení vlivu na ovariální funkce se zohledňuje výskyt menstruace, vyšetření folikulostimulačního hormonu (FSH), estradiolu a těhotenství. K určení ovariální funkčnosti se jako nejpřesnější ukázalo vyšetření antimülleriánského hormonu (AMH).
Možnosti ochrany ovariálních funkcí
Docent Halaška se dále zabýval možnostmi ochrany ovariálních funkcí. Uvedl, že k prevenci iradiace ovarií při radioterapii pánve je možné provést transpozici ovarií. Vysvětlil, že jde o operační výkon, kdy se užitím laparoskopické techniky ovaria dislokují mimo radiační pole a zafixují se v nové pozici.
Na prepubertální ovaria je negativní vliv chemoterapie značně snížený. Tato ovaria obsahují větší celkové množství folikulů a zároveň jsou oocyty zastaveny v profázi prvního meiotického dělení a jsou tak bez mitotické aktivity, a tedy méně přístupné účinkům chemoterapie.
Hormonální kontracepce v tomto směru neposkytovala konzistentní výsledky, zatímco použití analog GnRH se ukazuje v posledních publikacích jako slibná metoda. Další alternativou s pozitivními výsledky u pacientek s karcinomem prsu je použití LH-RH.
Kryoprezervace před léčbou
Na téma kryoprezervace oocytů, embryí a ovariální tkáně před léčbou hovořila MUDr. Kristýna Frühaufová, Ph. D., ze společnosti ISCARE, a. s., Praha. Popsala současné možnosti postupů, které mohou zachovat fertilitu u pacientek podstupujících onkologickou léčbu. Konstatovala, že současný stav poznání na poli protinádorové léčby a asistované reprodukce umožňuje nabídnout možnost zachování fertility téměř všem vhodným kandidátkám ve fertilním věku s diagnózou onkologického onemocnění. Pacientky by měly být o této možnosti informovány a odesílány do center, která se asistovanou reprodukcí zabývají.
„Stále častěji se setkáváme s trendem odkladu fertilních plánů pacientek do pozdějšího věku a stále častěji jsme konfrontováni s otázkou uchování fertility těchto pacientek,“ konstatovala MUDr. Frühaufová. „Pro správné fungování menstruačního cyklu je nezbytná souhra mezi hypotalamem, hypofýzou a ovarii s tím, že ovarium určuje délku menstruačního cyklu i jeho jednotlivých fází,“ uvedla autorka sdělení.
Možnosti uchování fertility shrnula do dvou skupin. Metodou první volby, jak uvedla, je kryoprezervace embryí či oocytů, která je vhodná pro pacientky, jež nemají stálého partnera. Druhou možností je kryoprezervace samotné ovariální tkáně. Zdůraznila, že kryoprezervace ovariální tkáně je stále považována za metodu experimentální, ale je jedinou možností jak uchovat fertilitu u prepubertálních dívek.
Ovariální stimulace
„Chemoterapie podobně jako ionizační záření vede k destrukci ovariální rezervy a může způsobit amenoreu a předčasné ovariální selhání. U pacientek ve fertilním věku s diagnózou malignity je před započetím onkologické léčby vhodná konzultace s centrem, které se zabývá léčbou neplodnosti. Vždy je třeba postupovat v souladu s onkologem, zvážit stupeň onemocnění, navrhovanou léčbu a zároveň ovariální rezervu, věk pacientky a její fertilní plány do budoucna. Ovariální rezervu můžeme posoudit ultrazvukovým vyšetřením, počtem takzvaných antrálních folikulů, které stanovujeme na obou vaječnících. Jsou to právě ty folikuly, od nichž očekáváme reakci na hormonální stimulaci v rámci cyklu in vitro fertilizace (IVF). Dalším pomocným vyšetřením je bazální hladina folikulostimulačního luteinizačního hormonu estradiolu, která se stanovuje mezi 2. a 4. dnem menstruace. A dále vyšetření antimülleriánského hormonu, který také dobře koreluje s ovariální rezervou a s počtem antrálních folikulů,“ popsala autorka přednášky.
Jak MUDr. Frühaufová uvedla dále, v současné době je u pacientek, u nichž není nutnost okamžitého započetí onkologické léčby, zlatým standardem ovariální stimulace v rámci metod asistované reprodukce s kryoprezervací embryí či oocytů. Stimulační protokoly se volí podle laboratorních parametrů a ovariální rezervy. Nejčastěji používaným protokolem je tzv. protokol s antagonistou GnRH (gonadoliberin), který zkracuje nutnost podání FSH na minimum a snižuje riziko ovariálního hyperstimulačního syndromu (OHSS). Zahájení ovariální stimulace nevede k signifikantnímu oddálení onkologické léčby (dle publikovaných studií dosahuje medián 32 dní). Odběr oocytů se provádí ambulantně v krátkodobé anestezii. V případě karcinomu prsu, kdy by elevace hladiny estradiolu během ovariální stimulace mohla vést k progresi onemocnění, byly navrženy alternativní protokoly. Jednou z možností je tzv. nativní cyklus bez hormonální stimulace, dále možnost odběru nezralých oocytů s jejich následnou in vitro maturací (IVM) či současné podání inhibitorů aromatázy nebo tamoxifenu v rámci hormonální stimulace k redukci sérových hladin estradiolu. V současné době se podání inhibitorů aromatázy doporučuje i u žen, u nichž nebyla prokázána pozitivita hormonálních receptorů u karcinomu prsu.
Maturace oocytů in vitro Dále přednášející vysvětlila metodu in vitro maturace oocytů. Jak uvedla, jde o relativně novou metodu, která spočívá v odběru nezralých oocytů z antrálních folikulů. Výhodou je, že se dá použít kdykoli v průběhu menstruačního cyklu. Nevýhodou tohoto přístupu je jednak jeho technická obtížnost ve srovnání se standardní IVF a také omezené zkušenosti. Podle studie z roku 2012 porovnávající perinatologické výsledky dětí narozených ze standardních cyklů IVF s novorozenci z in vitro maturovaných oocytů nebyla ve skupině in vitro maturace zaznamenána vyšší frekvence vrozených vývojových vad nebo perinatologických komplikací. Závěrem MUDr. Frühaufová znovu zopakovala, že kryoprezervace ovariální tkáně je metodou experimentální. „Je jedinou možností uchování gamet u prepubertálních dívek či u pacientek s onkologickým onemocněním, které neumožňuje odklad protinádorové léčby, například u akutní leukemie. V případě této metody stále panují obavy stran možné přítomnosti maligních buněk v ovariální tkáni a rizika rekurence onemocnění po její reimplantaci. Dle současných doporučení je odběr ovariální tkáně u hematologických malignit prováděn po indukčním cyklu chemoterapie,“ popsala dále a upozornila, že odebraný vzorek by měl být vyšetřen nejenom histologicky, ale i metodou RT-PCR (reserve transcription polymerase chain reaction) na přítomnost molekulárních markerů leukemických buněk. V případě negativity je reimplantace považována za bezpečnou.
Kryoprezervaci ovariální tkáně lze kombinovat s in vitro maturací oocytů. Tato metoda by se podle jejích slov neměla používat u pacientek, které podstoupily chemoterapii méně než šest měsíců před plánovaným odběrem oocytů. Podotkla také, že k této problematice existuje řada kontroverzí. Jednou z nich je nutnost dalšího výkonu, tedy další anestezie při odběru ovariální tkáně. Dále existuje riziko reimplantace nádorových buněk po zpětné transplantaci ovarií, které se jako nejvyšší jeví u pacientek s akutní leukemií, kde je v akutní fázi přítomno značné množství nádorových buněk v oběhu. Zde se doporučuje podat indukční cyklus chemoterapie a následně provést odběr ovariální tkáně s jejím uchováním.