Nyní je u nás k dispozici zatím nejnovější léčebný postup s použitím zolendronátu v jedné krátkodobé infúzi jedenkrát ročně. Ve studii HORIZON-TOP byl porovnáván efekt zatím nejužívanějšího referenčního risedronátu podávaného per os v dávce 30 mg denně po dobu dvou měsíců s patnáctiminutovou infúzí 5 mg zolendronátu podanou jednou ročně. Studie prokázala, že po půl roce dosáhlo terapeutické odpovědi 96 % pacientů na zolendronátu proti 74,3 % pacientů na risedronátu (p = 0,001).
K normalizaci alkalické fosfatázy (ALP) došlo u 88,6 % pacientů na zolendronátu, ale pouze u 57,9 % pacientů na risedronátu. Zolendronát navíc měl podstatně kratší medián času k terapeutické odpovědi 64 vs. 79 dní (p = 0,001). V rámci prodloužení studie (medián 190 dní) bylo prokázáno, že terapeutickou odpověď ztratilo 26 % osob léčených risedronátem, ale pouze 1 % osob léčených zolendronátem. Jednoroční podání intravenózního bisfosfonátu zajišťuje nejen 100% compliance k terapii, ale i podstatně lepší kvalitu života pacientů s Pagetovou chorobou.
Klíčová slova
Pagetova choroba * bisfosfonáty * zolendronát
Summary
Jenšovský, J. Paget’s disease of the bone and advances in its treatment Paget’s disease of the bone is the second most common metabolic disease of the skeleton, chronic disease that requires long-term, often lifelong treatment. Due to primary failure of osteoclasts clones drugs that suppress their activity or limit there number are used in treatment. So far in the treatment of Paget’s disease both oral bisphosphonates in multiple daily doses compared to these used to treat osteoporosis or intravenous bisphosphonates with the need for repeated infusions always within a few months were used.
Now we have the option of the newest treatment approach so far using zolendronate in a short-term infusion once a year. In the study HORIZON-TOP the effect of most frequently used reference treatment risedronate administered orally at a dose of 30 mg a day for two months was compared with a fifteen-minute infusion of 5 mg zolendronate filed once a year. The study showed that after half a year the therapeutic response of patients on zolendronate was 96% against 74.3% in patients on risedronate (p = 0001).
The normalization of alkaline phosphatase (ALP) occurred in 88.6% of patients on zolendronate but only in 57.9% of patients on risedronate. Zolendronate also had substantially shorter median time to therapeutic response of 64 vs. 79 days (p = 0.001). As part of extension of the study (median of 190 days) it has shown that 26% of those treated with risedronate has lost therapeutic response vs. only 1% of those treated with zolendronate. Once per year administration of an intravenous bisphosphonate not only ensures 100% compliance to therapy but also significantly improves the quality of life of patients with Paget’s disease.
Key words
Paget’s disease • bisphosphonates • zolendronate
Pagetova kostní choroba – historie, patogeneze a prevalence
Choroba byla popsána sirem Jamesem Pagetem (1814–1894) v roce 1876 a jedná se o druhou nejčastější metabolickou chorobu skeletu po osteoporóze. Podle kosterních pozůstatků se zdá, že tato nozologická jednotka se vyskytovala u lidí již v prehistorické době. Sir Paget se domníval, že se jedná o zánětlivé postižení kostí, a proto chorobu nazval „osteitis deformans“. První radiologický popis choroby je ale až z roku 1896 a vyšší hladiny ALP u této choroby byly popsány až v roce 1929.
Skutečná etiologie Pagetovy choroby není jasná dodnes, ale poslední názory dávají, alespoň částečně, za pravdu původní představě o tom, že se jedná o lokalizovaný zánět, s významným genetickým pozadím a uplatněním vlivu nejspíše pomalu postupující virové infekce (paramyxoviry?).(1) Nejnovější názor hovoří o mutaci genu kódujícího vazebnou bílkovinu sekvestosome (SQSTM1/p62) s následným ovlivněním signální cesty pro TNF, IL-1 a RANKRANKL systém.(2)
V různých souborech 15–40 % pacientů s Pagetovou chorobou mělo pozitivní rodinnou anamnézu a riziko postižení je pro potomky v první generaci 7krát větší než u osob bez předků s touto chorobou.(3) Jedná se vždy o lokalizované postižení skeletu – lokalizovanou poruchu kostní remodelace, s několika predispozičními oblastmi kostry, kde dochází nejprve k excesivní osteoresorpci v důsledku zmnožení a zvýšení aktivity osteoklastů (tzv. „hot“ fáze) s následnou překotnou novotvorbou kosti se zvýšením počtu a velikosti osteoblastů (tzv. „cold“ fáze).
Vzhledem k tomu, že kritickým místem patogeneze je postižení klonu osteoklastů, je logické, že terapeutickou snahou bude ovlivňování aktivity osteoklastů. Výsledkem celého dynamického vícefázového procesu je nenormální, dezorganizovaná, chaotická struktura lamelární kosti popisovaná jako mozaikovitá či plsťovitá („woven bone“). Celý proces vystupňované remodelace vede k rozšiřování, ztlušťování kosti, jejímu měknutí, snížení mechanické odolnosti a při dlouhodobém neléčeném průběhu k deformitám. Postižení může být jak monostotické, tak polyostotické, nikdy se ale nejedná o proces difúzní, mezi postiženými okrsky se vždy nacházejí místa s normální lamelární strukturou.
Vysoká prevalence Pagetovy choroby je v evropských zemích (4,2–8,3 % ve Velké Británii), poměrně častá je i v USA (1,3–3,9 %), naopak existují oblasti, kde se tato choroba vyskytuje jen nesmírně vzácně. Pagetova choroba je, jak uvedeno výše, druhou nejčastější metabolickou kostní chorobou po osteoporóze. Incidence u nás je odhadována na asi 3 %. Pagetova choroba postihuje mírně predominantně muže, většinou se vyskytuje po padesátém roce věku. Až v 70 % případů může Pagetova choroba kostí probíhat asymptomaticky. K symptomatologii patří bolest, pocit horka v postižené oblasti, deformity kostí, osteoartritida kloubů v sousedství postižených částí skeletu, neurologické komplikace při úžinových syndromech (hluchota), fraktury a naštěstí vzácně maligní zvraty (sarkom).
Diagnostika
Naprostá většina pacientů zůstává asymptomatických a jedná se o náhodný záchyt choroby při vyšetření radiologickém, scintigrafickém nebo – asi vůbec nejčastěji – o náhodný záchyt vyšší alkalické fosfatázy. Scintigrafické vyšetření je pochopitelně nespecifické, ale může pomoci v lokalizaci ložisek choroby, výše alkalické fosfatázy koreluje s aktivitou choroby, diagnosticky je ale nejcennější erudovaný popis rtg snímků, který může pacientovi ušetřit diagnostickou kostní biopsii. Nejčastěji bývá postižena pánev (asi v 70 %), páteř (60 %), lebka (50 %) a femur (50 %).
Postižena může být ale prakticky jakákoli kost. Radiologická manifestace se může lišit podle postižené oblasti. Proces začíná jako lokalizovaná osteoresorpce, provázená postupným ztlušťováním kortikální kosti, na lebce může vést k obrazu „osteoporosis circumscripta“. Ve druhé fázi přestavby pak dochází ke kostní hypertrofii – periostóze, endostóze a spongioskleróze. Třetí fáze přestavby – dystrofická – je velmi variabilní a vede k obrazu struktury vláknité, pruhovité, síťovité, polycystické či amorfní. Zrádnost radiologického popisu spočívá v možnosti kombinací všech těchto obrazů a průběhů.
Dochází k deformitám kostí – ohýbání dlouhých kostí, protruze acetabula, může docházet k patologickým zlomeninám a vzácně ke zvratu v osteosarkom. Nález vyšší hladiny ALP je pochopitelně nutné doplnit i potvrzením vyšší kostní frakce ALP. Z hlediska diferenciální diagnostiky kostního postižení je biochemický nález vyšších hladin ALP spolu se scintigrafickým nálezem ložiskového skeletálního procesu důvodem k vyloučení dalších možných chorob – metastatického postižení (např. karcinom prostaty), osteomalacie, hyperparatyreózy, fibrózní dysplazie. V těchto situacích je kritickým místem konzilium zkušeného kostního radiologa s možným návrhem vyšetření dalšími zobrazovacími metodami.
Léčba
Léčba Pagetovy kostní choroby by měla jednak odstranit klinické symptomy (především bolesti), jednak by měla být účinnou prevencí komplikací choroby (deformit a fraktur, ev. maligního zvratu). Prvním účinným prostředkem v léčbě této choroby se stal v polovině sedmdesátých let syntetický lososí kalcitonin podávaný subkutánně,(4) později se k němu přidaly bisfosfonáty – etidronát. Postupně přibývala celá řada novějších a efektivnějších bisfosfonátů – tiludronát, pamidronát, alendronát či risedronát.
Dnes víme, že je třeba kompletní dlouhodobé suprese aktivity choroby k tomu, abychom dokázali zabránit její progresi. Inkompletní či krátkodobá suprese dosahovaná staršími léčebnými režimy nestačí zabránit ireverzibilním komplikacím.(5) Zatím posledním v řadě bisfosfonátů uznaných FDA (1998) k léčbě Pagetovy choroby byl risedronát v dávce 30 mg denně podávaný po dobu 2–3 měsíců. Tato léčba vedla u středně závažné choroby k normalizaci hladin alkalické fosfatázy u 50–70 % pacientů.(6)
Obecně ve studiích s risedronátem došlo po půl roce k poklesu ALP o 69–77 %,(7) ve studiích s alendronátem o 73–79 %.(8) Problémem perorální terapie léčby Pagetovy choroby vždy bylo, že k léčebnému účinku bylo nutné užívat až 6krát vyšší denní dávky bisfosfonátů než při léčbě osteoporózy, a to po dobu řady měsíců. Kvalita života pacientů s Pagetovou chorobou je při tom snížena velmi významně. U intravenózní léčby byl při opakovaných kúrách prokázán pokles efektivity, např. u pamidronátu po dvou cyklech.(9)
Kyselina zolendronová je běžně užívána v onkologii pro léčbu metastatického kostního postižení s výskytem hyperkalcémie pod názvem Zometa 4 mg. Pod názvem Aclasta 5 mg je pak nejnovějším lékem pro léčbu Pagetovy choroby. Lék se podává v jedné krátkodobé infúzi (nemá trvat dobu kratší než 15 minut) pouze 1krát ročně. V prvních 24 hodinách se v kostech vychytá 60–70 % podané dávky a zbytek je vyloučen močí. Játra nemají významnou úlohu v clearance kyseliny zolendronové. Je důležité zajistit období před podáním a alespoň dva týdny po podání látky adekvátním přísunem kalcia a vitamínu D a je třeba dbát na dostatečnou hydrataci pacientů před podáním infúze. Tento nesmírně jednoduchý způsob podávání zajišťuje 100% compliance pacientů.
V září 2005 byla v NEJM publikována komparativní studie léčby Pagetovy choroby risedronátem a zatím nejmocnějším bisfosfonátem této vývojové řady – zolendronátem – studie HORIZON-TOP, Health Outcomes and Reduced Incidence with Zolendronic Acid Once Yearly Treatment of Paget s disease.(10) Risedronát je nutné podávat řadu týdnů či měsíců per os (v dávce 30 mg denně, tedy 210 mg týdně, zatímco v léčbě osteoporózy se užívá pouze 35 mg týdně!), infúze pamidronátu vyžadují několik terapeutických zásahů během roku a několik čtyřhodinových infúzí. Naproti tomu zolendronát je podáván v jedné roční infúzi trvající pouze 15 minut.
Mezi lednem 2002 a březnem 2004 proběhly dvě randomizované kontrolované studie s identickými protokoly v Severní Americe, Evropě, Austrálii, Asii a Jižní Africe. Data z obou větví byla poolována. Celkem se studie zúčastnilo 357 pacientů v 76 centrech 10 zemí. Vyšetřované osoby byly randomizovány buď do skupiny léčené 15minutovou infúzí 5 mg zolendronátu a následně tabletami placeba, nebo naopak infúzí fyziologického roztoku a následně 30 mg risedronátu po dobu 60 dnů.
Všichni pacienti dostávali 1 g kalcia a 400–1000 j. kalciferolu denně. Primárním cílem studie bylo procento pacientů, u kterých bude dosaženo terapeutické odpovědi, která byla definována jako pokles hladin alkalické fosfatázy do normy nebo redukce alespoň 75% excesu nad normu po půl roce. Druhotně byly sledovány markery kostního obratu a byla hodnocena kvalita života studovaných osob. V lokální anestézii byly provedeny transilické kostní biopsie u vybraných osob.
Pokles sérových hladin ALP byl již od 10. dne rychlejší po zolendronátu a rozdíl se dále prohluboval, takže po půl roce bylo procento terapeutické odpovědi po zolendronátu 96 % a 74,3 % po risedronátu (p = 0,001) – Obr. 1 a 2. Medián pro první terapeutickou odpověď byl 64 dní pro zolendronát a 89 dní pro risedronát (p = 0,001). Vyšší odpověď po zolendronátu byla nezávislá na věku, pohlaví, bazální alkalické fosfatáze, dolorozitě při screeningu či na předchozí léčbě (Obr. 3, 4).
Významný rozdíl byl shledán i v poklesu hodnot markerů CTX a NTX. Do sledování po skončení protokolu bylo posléze zařazeno do otevřeného pokračování studie 113 osob léčených zolendronátem a 82 osob na risedronátu. Po mediánu 190 dní od ukončení protokolu studie 21 pacientů na risedronátu vykazovalo ztrátu terapeutické odpovědi (tj. 25,6 %) oproti pouze jednomu pacientovi na zolendronátu (tj. 0,9 %) (p = 0,001).
Pro posuzování kvality života byl užíván test SF-36. Ve všech osmi složkách vykazovali pacienti na zolendronátu lepší kvalitu života oproti skupině risedronátové, a to jak ve 3., tak i v 6. měsíci. Transilické kostní biopsie byly provedeny u 12 pacientů v zolendronátové větvi a u 10 osob ve větvi risedronátové. Pouze u jednoho pacienta v každé skupině se ale podařilo nabrat vzorek z místa postiženého Pagetovou chorobou. Mezi oběma skupinami nebyl shledán statisticky významný rozdíl, nebyly nalezeny známky adynamické kosti nebo kvalitativní abnormity formace kosti.
Možné nežádoucí účinky
Procento nežádoucích účinků (NÚ) bylo prakticky identické v obou sledovaných skupinách. Vzhledem k tomu, že se markantně lišil výskyt NÚ v prvních třech dnech po infúzi a v dalším průběhu, byly NÚ rozděleny do těchto dvou skupin. První tři dny po infúzi byly NÚ častější po zolendronátu, a to především ve smyslu „influenza-like“ symptomů. Jedná se o dobře známý jev po intravenózním podání aminobisfosfonátů. Tyto NÚ byly mírné a vymizely většinou do čtyř dnů.
V následujícím období byly NÚ již komparativní v obou skupinách, skupiny se nelišily v dráždění GIT či ovlivnění renálních funkcí. Hypokalcémie se vyvinula u celkem 8 pacientů po zolendronátu, byla ale symtomatická pouze u šesti z nich. Dva pacienti v této skupině přiznali neužívání kalcia a vitamínu D. Jeden pacient v risedronátové skupině měl hlubokou hypokalcémii vyžadující hospitalizaci a intravenózní korekci kalcémie. Všechny hypokalcemické příhody se vyvinuly ve dnech 3–13 po infúzi. V obou skupinách došlo v průběhu studie k mírnému vzestupu hladin parathormonu.
Studie HORIZON-TOP prokázala, že máme nyní k dispozici zcela nový postup pro léčbu Pagetovy choroby, který vykazuje nadřazenost předchozím terapeutickým postupům. Jedna krátkodobá infúze potentního bisfosfonátu je schopna ztlumit aktivitu Pagetovy choroby uspokojivě na dobu minimálně jednoho roku. Podle zkušeností našeho pracoviště v naprosté většině případů na dobu ještě podstatně delší. Půl roku po infúzi zolendronátu 96 % pacientů vykazovalo terapeutickou odpověď a 88,6 % dokonce normalizaci hladin ALP.
Zolendronát má také podstatně rychlejší nástup účinku. Při užití tohoto postupu mají pacienti významně zlepšenou i kvalitu života. Vzhledem k efektu zolendronátu na kostní metabolismus byla tato látka pochopitelně intenzívně studována i pro léčbu osteoporózy (Studie HORIZON-PFT, Pivotal Fracture Trial, a HORIZONRFT, Recurrent Fracture Trial) a další a byla schválena i pro léčbu této populačně nesmírně závažné situace. Během několika málo měsíců by měla být kyselina zolendronová v této indikaci dostupná i v ČR. Komplexní přehled poznatků o zolendronátu v léčbě Pagetovy choroby podává např. práce Ringeho z roku 2006,(11) komplexní přehled o úloze zolendronátu v terapii osteoporózy pak např. Štěpánova práce z počátku roku 2008.(12)
MUDr. Jiří Jenšovský, CSc.Ústřední vojenská nemocnice, Praha, Osteocentrume-mail: Jiri. Jensovsky@uvn.cz
Literatura
1. REBEL, A., MALKANI, K., BASLE, M., et al. Is Paget‘s disease of of bone a viral infection? J Bone Miner Res, 1977, 22 Suppl., p. 283–286.
2. LAURIN, N., BROWN, JP., MORISSETTE, J., et al. Recurrent mutation of the gene encoding sequestosome 1 (SQSTM1/p62) in Page‘s disease of the bone. Am J Hum Genet, 2002, 70, p. 1582–1588.
3. SIRIS, ES., CANFIELD, RE., JACOBS, TP. Page‘s disease of bone. Bull NY Acad Med, 1980, 56, p. 285–304.
4. WOODHOUSE, NJY., BORDIER, P., FISCHER, M., et al. Human calcitonin in the treatment of Page‘s bone disease. Lancet, 1971, 1, p. 1139–1143.
5. MEUNIER, P., VIGNOT, E. Therapeutic strategy in Paget ‘s disease of bone. Bone, 1995, 17, p. 489S–491S.
6. SIRIS, ES., CHINES, AA., ALTMAN, RD., et al. Risedronate in the treatment of Paget’s disease: an open-label multicenter study. J Bone Miner Res, 1998, 13, p. 1032–1038.
7. MILLER, PD., BROWN, JP., SIRIS, ES., et al. A randomised double blind comparison of risedronate and etidronate in the treatment of Paget ‘s disease of bone. Am J Med, 1999, 106, p. 513–520.
8. SIRIS, ES., WEINSTEIN, RS., LTMAN, R., et al. Comparative study of alendronate versus etidronate for the treatment of Paget ‘s disease of the bone. J Clin Endocrinol Metab, 1996, 81, p. 961–967.
9. GUTTERIDGE, DH., WARD, LC., STEWARD, GO., et al. Paget‘s disease: acquired resistance to one aminobisphosphonate with retained response to another. J Bone Miner Res, 1999, 14, Suppl. 2, p. 79–84.
10. REID, IR., MILLER, P., LYLES, K., et al. Comparison of a single infusion of zolendronic acid with risedronate for Paget‘s disease. NEJM, 2005, 353, p. 898–908.
11. RINGE, JD. Zolendronic acid in the treatment of Page‘s disease and other benign bone disorders. Expert Rev Endocrinol Metab, 2006, 1, p. 15–24.
12. ŠTĚPÁN, J. Kyselina zolendronová 1x ročně. Farmakoterapie, 2008, 1, s. 15–18.