Doc. MUDr. Hanuš Wilczek, CSc.
Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, III. interní klinika
Klíčová slova
osteopatie • epidemiologie • etiologie • patologie • diagnostické přístupy • léčba bisfosfonáty
O Pagetově kostní nemoci (Pkn) již existuje v zahraničním a českém písemnictví dostatek informací. Tento článek je současnou rekapitulací některých známých skutečností, ale uvádí další nové zkušenosti s diagnostikou a léčbou této choroby.
Některé údaje považuji proto za nutné znovu opakovat a porovnat je se znalostmi z poslední doby(1, 2, 3); popis průběhu choroby, její výskyt a patofyziologie se nemění, podobně jako se nemění tato fakta u řady jiných chronických onemocnění, mění se jen naše diagnostické a léčebné přístupy. Některé otázky byly vyřešeny, jiné však i v roce 2002 zůstávají.
První popis nemoci pochází z roku 1877, ale existovala již v neolitu(4). Od roku 1929 získala tato osteopatie své nynější pojmenování.
Označení osteitis deformans není správné, protože nejde o zánětlivé onemocnění. Překvapuje proto, že je této terminologie nadále občas užíváno, a to i renomovanými autory(5). Je to však pouze formalita.
Abychom pochopili skutečnost, že Pkn patří oprávněně mezi metabolické osteopatie a ne mezi nádorová onemocnění, je třeba zdůraznit, že jde o abundantní akceleraci kostního remodelačního procesu. Mýlit může skutečnost, že jde o fokální proces v jedné nebo několika kostech. Na rozdíl od jiných, častěji se vyskytujících metabolických osteopatií (osteoporóza, osteomalacie aj.), však nejde o difúzní postižení např. trabekulární kosti, ale pouze některých částí kostí. Pkn je chaotickou remodelační anarchií. Právě fokální výskyt sváděl k úvahám o tumorózní etiologii, stejně jako agresívní růst, kdy se zdá, že struktura kosti se liší proti kosti vzniklé obvyklou remodelací danou metabolickými pochody kosti.
U Pkn dochází k hypertrofii kosti, expanzi kortikální kosti a tvorbě abnormální kostní struktury, ovšem na podkladě obvyklých metabolických kostních procesů. Klinické projevy jsou však stejné jako u některých osteopatií: bolesti skeletu, deformity, fraktury. Častěji však probíhá onemocnění dlouho subklinicky nebo zcela asymptomaticky.
Je chybou označovat onemocnění vycházející z postižení kostí jen pojmenováním osteopatie. Určující je příčina poruchy, která má metabolický nebo nemetabolický podklad. Kupříkladu osteomyelitida, traumatická fraktura, různá nádorová postižení nemají s metabolickými procesy v kosti vůbec nic společného. I pojem patologická fraktura může zavádět, protože může jít o změny v důsledku poruchy metabolismu kosti (metabolické osteopatie) nebo postižení tumorem bez souvislosti s poruchou kostního metabolismu. Avšak ani fraktura krčku kosti stehenní není vždy v souvislosti s poruchou kostního metabolismu, i když většinou vzniká ve vyšším věku na podkladě preexistujících metabolických změn (nejčastěji osteoporóza, osteomalacie).
Epidemiologie Pkn je nelogická a nemáme pro ni i nadále spolehlivé vysvětlení. Pkn se v některých geografických regionech vyskytuje častěji i dosti odlišně, v jiných regionech se Pkn nevyskytuje téměř vůbec. Proto se i nadále uvažuje o genetických vlivech nebo o vlivu zevního prostředí, důkazy však dosud chybí.
Nejčastěji se Pkn v Evropě vyskytuje ve Velké Británii (4–8 %). V některých oblastech dokonce převyšuje výskyt 8 %. V Německu, Řecku, Španělsku, Itálii, Irsku a Francii se výskyt pohybuje mezi 2 až 3 %. Mimoevropský výskyt je podobný: Austrálie a Nový Zéland (4 %), USA (3 %). Naopak téměř neznámou nemocí je Pkn ve Švýcarsku, Skandinávii a v jižní Evropě. Směrem k jihu výskytu Pkn ubývá; výjimkou je nízký výskyt v některých severských zemích (Norsko a Švédsko méně než 0,5 %). Vzácně se Pkn vyskytuje v Africe, Asii, Indii a na Středním Východě(5). Česká republika patří mezi země s nižším, ne však vzácným výskytem. Incidence se pouze odhaduje na 2–3 %. Nakolik jsou odhady o výskytu Pkn správné, je těžké říci. Nabízí se však srovnání s výskytem např. diabetes mellitus (5 %), ale nechce se věřit, že by mohlo být nemocných s Pkn téměř tolik jako nemocných s diabetes mellitus! Je však nutné mít na paměti , že řada pacientů není diagnostikována zčásti pro subklinické potíže, které pacienta nevedou k lékaři a které se nemusejí dlouhodobě zhoršovat, nebo lékař nerozezná chorobu, a přispět může i minimální laboratorní nález, který je i při screeningovém vyšetření dosti chudý.
Pkn je nemocí středního, častěji však vyššího věku (první potíže se mohou objevit již ve 40 letech, ale častěji po 50. roce věku) a postihuje rovnoměrně muže a ženy s nepatrně častějším výskytem u mužů. Existuje také juvenilní forma Pkn(6). Jak z názvu vyplývá, vyskytuje se pouze u mladých jedinců. Nemá však s Pkn nic společného, pouze necharakteristické nálezy na kostech mohou připomínat Pkn, odtud také dostala nemoc svůj název. Nikdy nedojde k vývoji do klasické Pkn vyššího věku. Název je proto zavádějící.
Etiologie Pkn zůstává nadále neobjasněná, přestože jsou stále diskutovány dvě hypotézy. Vyvolavateli Pkn mohou být virová etiologie a genetický vliv.
V minulosti se spekulovalo o různých příčinách, které se v současnosti jeví pitoreskně. Bylo to ale v době, kdy se o podstatě procesů kostního metabolismu nevědělo téměř nic (pokrok je ohromný) a často se hledala příčina buď v poruše kalciové homeostázy, zvláště vitamínu D – a to se ještě vůbec nevědělo, že se vitamín D metabolizuje – nebo v zánětu, infekci, endokrinopatii, poruše minerálového metabolismu, cévní příčině, tumoru, onemocnění pojiva, toxických vlivech nebo autoimunitní poruše(4).
Již v sedmdesátých letech minulého století se však uvažovalo o možnosti infekce paramyxoviry. V současnosti přibývá některých faktů(5, 6), ale definitivní důkaz stále chybí. Pro existenci viru se zdály svědčit skutečnosti, že choroba mívá protrahovaný a subklinický průběh, že nejsou přítomné známky zánětu a že v osteoklastech, které mohou být atypické, se vyskytují často inkluze, o kterých se soudilo, že by mohly být virovými partikulemi. Později se uvažovalo, že v organismu sídlí latentní virová infekce, ale protilátky proti virům nebyly nikdy prokázány. Také teze, že virový genom sídlí primárně v osteoblastu, ne v osteoklastu, se již dále neobjevují(2).
Z virů se vyzdvihují hlavně tři paramyxoviry: virus spalniček, respirační syncyciální virus a psí virus. Spekulovalo se proto i o přenosu viru na člověka z domácích zvířat. Přes některé dílčí průkazy (virus like struktury, antigeny a nález mRNA v osteoklastech) nebyl nikdy virus z tkáňové kultury buňek Pkn vykultivován(5). Některé výzkumné laboratoře pak tyto nálezy ani nepotvrdily.
U pacientů s Pkn mohou být zvýšené hladiny interleukinu 6 (IL-6) v kostní dření a periferní krvi, což je nepřímým důkazem o významu osteoklastu při remodelaci kosti u Pkn. Avšak ani v tomto případě nelze podat jednoznačný důkaz. Možná, že výdej IL-6 má něco společného s fokálním výskytem kostních změn.
Genetické vlivy jsou často zdůvodňovány familiárními výskyty Pkn (existují až v 30 %)(2, 5). Při familiárním postižení se může Pkn objevit dříve, než je obvyklé v populaci bez familiárního výskytu, a průběh bývá často těžší.
Diskutabilní je i význam HLA-antigenů. Rovněž zprávy o významu chromosomu 18q nejsou ověřené (pravděpodobnější je heterogenita), je to pouze spekulativní výklad, protože tento chromosom zřejmě souvisí s výskytem více kostních změn (dysplazie a familiární expanzilní osteolýzy), které se podobají Pkn. U těchto osteopatií jsou také zvýšené aktivity osteoklastů, což je dominantní funkcí Pkn.
Novým kandidátem genetické teorie je v současnosti zvláště chromosom 5q35(7).
Již z této kapitoly je patrné, že ač víme o Pkn stále více, k vyřešení otázky etiologie to nadále nestačí.
Patologické kostní změny u Pkn jsou charakterizovány jak chaotickou dezorganizací architektury kosti, tak změnami kolagenu. Významné je, že počet obou hlavních kostních buňek – osteoklastů i osteoblastů – je zvýšený, kostní matrix se vyskytuje v nadbytku, je však nekvalitní. V místech zvýšené remodelace kosti je vysoký stupeň kostní resorpce (osteoklasty), což je základní metabolickou abnormalitou, kterou je Pkn na rozdíl od jiných metabolických osteopatií charakteristická. Jak bylo řečeno, jsou osteoklasty u Pkn abnormální (velikost, inkluze). Protože zvýšenou kostní resorpcí se logicky navodí i aktivace a kvantum osteoblastů, zvyšuje se i množství novotvořené kosti. Jak se stupňuje kostní resorpce a v jejím důsledku i tvorba kosti, dochází k ztluštění některých trabekulárních kostí i ke změnám v kortikální kosti. Taková iregulární kost se pak často deformuje nebo láme. V kostní dřeni může být více fibrózní tkáně a cév, čímž se někdy vysvětluje příčina typické hypervaskularizace pagetoidních kostních lézí(5). Nejde však pouze o nevýrazné cévní abnormalitu, hypervaskularizace může být hrozbou pro chirurga, který se může setkat v takových případech se zvýšeným krvácením. Uvádí se dvacetinásobně zvýšená vaskularizace. Rovněž někdy se vyskytující kardiální selhání může mít příčinu v hypervaskularizaci.
Klinický obraz. Pkn může vycházet z postižení jedné (monoostotická forma) nebo několika kostí (obvykle dvě až tři, polyostotická forma). Postiženo však může být i více kostí, což se však málokdy uvádí a ví(5).
Nejčastěji bývá postižena pánev (cca 70 %), páteř (60 %), lebka (50 %), která není dominantní kostí pro Pgn, jak se obvykle cituje, femur (v 50 %) a tibie (20 %) . Pkn však může postihovat prakticky jakoukoliv kost (mj. humerus 15 %, lopatka až 35 %). Zvláštní je, že výskyt Pkn na DK je častější než na HK. Postižení rukou bylo popsáno zcela ojediněle. Většina autorů však považuje tuto oblast za panenskou.
Při postižení dlouhých kostí lze často zjistit zvýšenou teplotu pokožky v důsledku hypervaskularizace.
Jak již bylo zmíněno, typickými klinickými příznaky Pkn jsou deformace, bolesti (často v klidu, výjimkou je postižení femorů a tibií, kde bolest vyvolává zátěž, zvláště při vyšší tělesné hmotnosti) a zlomeniny postižené kosti. Není-li patrná deformace (tibie, lebka, klíční kost, čelist) může být diferenciální diagnostika problémem, pokud se nemyslí i na možnost Pkn, kterou může někdy časně diagnostikovat stomatolog! V diferenciální diagnóze vylučujeme nejčastěji osteomalacii a osteolytické léze podezřelé z nádorů, při nálezu osteoplastických nebo sklerotických změn je na prvém místě podezření na rakovinu prostaty.
Řada pacientů s těmito potížemi však lékaře nenavštíví, diagnóza zůstává tudíž skrytá, ale nemoc může progredovat a je pak demaskována již v pokročilé fázi své aktivity, kde léčba nemusí být dostatečně úspěšná. I když je Pkn zřejmě 4. nejčastější metabolickou osteopatií(4), bývá symptomatická jen asi v 30 %(2), ale může poměrně dlouho perzistovat asymptomaticky.
Existuje řada možných komplikací. Bolestí se mohou projevit osteoartritidy, které nemusejí souviset s Pkn, ale často Pkn provázejí (až v 90 % při postižení páteře Pkn).
Dobře známé jsou poruchy sluchu (při postižení spánkové kosti), možnost spinálních stenóz, některé vaskulární steal syndromy. Zvýšený srdeční output a městnavá slabost srdeční musejí být vždy vyšetřeny i s ohledem na možnost přítomnosti Pkn!
Hyperkalciurie není obvyklým nálezem při Pkn, ačkoliv je často uváděna, ale je nejspíše důsledkem imobilizace pacienta. Podobně je tomu s hyperkalcémií, přestože ji většina autorů zmiňuje. Hyperkalcémie však není u Pkn typickým nálezem(1).
Méně obvyklými komplikacemi jsou obrny kraniálních nervů, zvýšený nitrolební tlak a popisují se aortální stenózy, povšechná arterioskleróza a kalcifikace endokardu, které si však lze jen obtížně zdůvodnit a přisuzovat etiologicky Pkn. Vysvětlení příčiny vzácné hyperurikémie chybí. Někdy se však popisují nefrolitiázy. Domnívám se však, že přítomnost hyperkalcémie, hyperkalciurie, hyperurikémie a event. i nefrolitiázy by bylo možné event. vysvětlit vzácnou, ale možnou koncidencí primární hyperparatyreózy(8). Sami jsme u naší 70členné skupiny pacientů s Pkn tyto laboratorní odchylky nikdy neviděli, s výjimkou uvedené koincidence(8).
Koincidence Pkn a primární hyperparatyreózy (HPT) je sice neobvyklá, ale možná. HPT je hyperfunkční, endokrinologický syndrom s porušenou fosfokalciovou homeostázou a léčba je odlišná. I když jsou kombinace metabolických osteopatií nesmírně vzácné, je kombinace Pkn a HPT popsána ve světové literatuře asi u 20 pacientů(8). U Pkn dochází k mírné sekreci parathormonu (PTH) asi v 12–18 %, obvykle z druhotné příčiny, avšak PTH působí na kostní buňky a jejich aktivity a uplatňuje se v pagetoidně změněné kosti, která má vysoký požadavek na kalcium. Pokud najdeme u pacienta s Pkn hyperkalcémii a nejde pouze o projev imobilizace, pak je nutné vyšetřit příčinu.
Zvláštní, byť vzácnou komplikací je možnost výskytu sarkomů v pagetoidní kosti. Uvádí se v četnosti asi 0,1–1 %, ale existuje i údaj o 5,5% výskytu(9, 10). V našem souboru s Pkn jsme sarkom diagnostikovali pouze jednou při postižení tibie.
Na sarkom musíme myslet u atypických radiologických nálezů, při nálezu osteolytických změn (nejčastěji na pánvi, femuru, humeru, tibii), nebo když se v postižené kosti znovu objevuje bolest. Pokud pagetoidní ložisko progreduje, musíme vyšetřit MR, která je pro event. průkaz sarkomu nejefektivnější metodou. Je známé, že do pagetoidních ložisek mohou metastázovat jiné maligní nádory (jsou známy metastázy bronchogenního karcinomu).
Diagnóza Pkn spočívá často ve správném posouzení radiologického nálezu. Je nutné zdůraznit na správném, protože při malé frekvenci Pkn se může řada lékařů mýlit z nedostatku zkušeností. Někdy tudíž dochází k iracionálním a neekonomickým vyšetřením, která nemusejí vést k cíli. Pro možné nálezy osteolytických změn (lebka, dlouhé kosti) se zvažují, jak již bylo uvedeno, i maligní procesy. U pokročilejší Pkn však spíše převládají osteosklerotické změny (lze zaměnit za osteoplastické). Obě formy kostních změn se mohou vyskytovat i současně. Později se objem kosti zvětšuje. Zkušený radiolog se obvykle nezmýlí, i když diagnózu nelze s určitostí stavět pouze na rtg vyšetření. Někdy je zapotřebí suspektní nález ověřit kostní biopsií, ale v některých lokalizacích to může být technicky nesmírně obtížné nebo nebezpečné. Týká se to např. nosných kostí, kde můžeme způsobit iatrogenní frakturu. Vyšetřením volby je u některých pacientů CT nebo MR, zvláště při bolestech páteře nebo z důvodů časné diagnózy. Jak již bylo uvedeno, je MR suverénní metodou především při podezření na tumorózní změny.
Užitečné je izotopové vyšetření skeletu, protože dochází k akumulaci značené látky (obvykle bisfosfonátu) v místech zvýšené vaskularizace a zvýšené tvorby kosti. Vždy se však musí nález porovnat s rtg nálezem, aby nedošlo k omylu. Někdy může kostní izotopové vyšetření rovněž předcházet rtg vyšetření, protože citlivě označuje patologickou oblast, která je později dovyšetřena dalšími metodami, a je tak dobrou screeningovou, i když nespecifickou metodou. U léčených pacientů může izotopové vyšetření sloužit event. i k monitorování léčby. Falešně negativní může být izotopové vyšetření tam, kde převládá sklerotizace kosti!
Je třeba zdůraznit, že logickým vyšetřovacím postupem je nejdříve provést rtg nebo izotopové vyšetření, ne rovnou vyšetření CT nebo MR, nejsou-li k němu logické důvody(10).
Vyšetření kostní denzity není pro diagnózu Pkn přínosné, obvykle se najde hyperdenzita, která diagnózu neupřesňuje.
Důležitá jsou biochemická vyšetření(11). Pro stanovení aktivity nemoci vyšetřujeme sérové markery osteoresorpce. Dříve byl jediný takový marker stanovení hydroxyprolinu v moči za 24 hodiny, kde se však stanovuje nejen kostní kolagen. V současnosti je toto vyšetření nahrazováno specifičtějšími testy (deoxypyridinolin, N-telopeptid a C-telopeptid v krvi nebo v moči), které nevyžadují zvláštní dietu před vyšetřením, jako tomu bylo při stanovení hydroxyprolinurie. Velmi užitečné jsou tyto testy při monitorování léčby.
Markery kostní tvorby jsou v běžné praxi nejčastěji užívanými testy. Aktivita sérové alkalické fosfatázy (ALP) vyjadřuje aktivitu osteoblastu. Je však vždy nutné vyloučit jiný zdroj sekrece, zvláště při hepatobiliárním postižení (ikterus není podmínkou) nebo v graviditě (tam se však Pkn prakticky nevyskytuje). Protože v současnosti již není problémem vyšetřit specifický kostní izoenzym ALP, zůstává jedinou otázkou, zda zvýšená hodnota ALP signalizuje Pkn, a ne jiné choroby postihující kost (malignity, osteomalacii aj.). Tam, kde z nějakého důvodu nelze stanovit kostní izoenzym ALP (stanovení ALP je také levnější!), postačí vyšetřit paralelně ALP a g-glutamyltransferázu (GMT). Při izolovaném zvýšení ALP s normální hodnotou GMT jde bezpochyby o sekreci z kostního zdroje (osteoblast). Najdeme-li oba enzymy ve zvýšené koncentraci, nelze vyloučit onemocnění kosti ani hepatobiliárního traktu a toto vyšetření nic neřeší.
Při monitorování léčby Pkn klesá hodnota ALP pomaleji než parametry osteoresorpce, ale do 4–8 týdnů dojde k poklesu hodnot při úspěšné léčbě také a tato doba je postačující k zhodnocení léčebného efektu.
Dalším markerem kostní tvorby je sérový osteokalcin. Nejde však o dostatečně citlivý ukazatel a v běžné praxi jej nelze doporučovat jako základní vyšetření.
Ostatní osteomarkery nejsou dosud dostatečně ověřeny nebo nemají přednostní validitu (propeptid prokolagenu I. typu, tartarát rezistentní kyselá fosfatáza aj.).
Je nutné si uvědomit, že zvýšení ALP neznamená nejčastěji Pkn, existuje několik diferenciálně diagnostických otázek, z nichž na prvním místě je nutné jmenovat rakovinu prostaty, se kterou lze některé nálezy snadno zaměnit, a naopak! Často může být elevace ALP také záchytem osteomalacie u starých osob
Je také nutné vědět, že normální hodnota ALP nevylučuje přítomnost Pkn; v takovém případě je užitečné izotopové vyšetření, které identifikuje asymptomatickou lézi a vede k dispenzarizaci pacienta, u kterého by jinak došlo při negativní hodnotě ALP k mylnému vyloučení Pkn.
Pokud jsme dosud uváděli (a případně opakovali) dlouhodobě známá fakta i s některými novinkami, je v léčbě Pkn vidět pokrok.
Velmi důležité je určit kdy, čím, jak dlouho a jakou dávkou léku pacienta léčit, nebo zda pouze monitorovat klinický stav.
Indikace k léčbě. Oproti minulosti je současná léčba Pkn postavena výlučně na antiresorpční léčbě (substituční léčbě kalciem a vitamínem D) a některých symptomatických lécích.
Pokud je Pkn symptomatická, tj. projevuje se bolestmi (což většinou svědčí o aktivitě procesu), nelze vyčkávat, ale je nezbytné léčbu zahájit.
Pokud je plánován chirurgický výkon, např. endoprotéza, musíme se snažit o snížení aktivity procesu s ohledem na nebezpečí plynoucí z hypervaskularizace a počítat se zvýšenou potřebou krevních derivátů během operace a postoperačně. Také v případě nutnosti jiného chirurgického zákroku v okolí pagetoidní léze je nutné počítat s rizikem krvácení.
Zdá se, že stále není jednota, jak přistupovat k léčbě Pkn při minimálním zvýšení ALP, nebo při asymptomatické Pkn. Převládá však názor, že Pkn máme léčit i při mírné aktivitě, dokonce i asymptomatické formy(3), abychom bránili budoucím možným komplikacím, zvláště deformitám, poruchám sluchu, frakturám a při riziku postižení velkých kloubů i riziku druhotných artritid.
Stabilizace aktivity do normálních hodnot však není vždy možná(3). U některých pacientů diagnostikujeme pokročilou aktivitu procesu, protože jsou ložiska pagetoidní kosti rozsáhlá a léčbou pouze aktivitu snižujeme, tzn. že ne u každého pacienta lze racionální léčbou normalizovat hodnoty ALP. Sledujeme však dynamiku laboratorních parametrů a klinické projevy zpočátku v měsíčních intervalech, abychom mohli léčbu opakovat, event. stanovit schéma pravidelných kontrol i léčby. Perzistující zvýšené hodnoty ALP o 20–30 % oproti normální hodnotě jsou však pokládány za uspokojující léčebný výsledek(2, 3).
Podpůrná fyzioterapeutická léčba by měla být u symptomatických pacientů vždy doporučena, protože často mohou bolesti vyvolávat svalové komplikace.
Základní léčbou Pkn jsou bisfosfonáty a nelze odmítat ani antiresorpčně působící kalcitonin.
Bisfosfonáty prošly ve svém vývoji velkými pokroky. V současnosti dáváme přednost bisfosfonátům II. a III. generace (pamidronát, alendronát, tiludronát a risedronát). Pouze pamidronát se aplikuje nitrožilně. Ověřuje se i další bisfosfonát III. generace ibandronát, zatímco chybí závěry o výsledcích se zoledronátem, neridronátem a olpadronátem.
Velkého pokroku bylo dosaženo v 90. letech, kdy se začal používat pamidronát a bylo možné léčbu opakovat podle průběhu a aktivity choroby.
V současnosti se však věnuje velká pozornost risedronátu a alendronátu, i když je dosud nejčastěji užívanou antiresorpční látkou pamidronát.
Pamidronát se podává v infúzi, někdy s ohledem na aktivitu procesu i jednorázově a podle dynamiky aktivity i opakovaně. Většinou se volí dávka 60 mg účinné látky v jedné infúzi po dobu 2–4 hodin, aby se zabránilo žilní iritaci. Je však možné podávat lék v rozmezí od 30–90 mg, maximální denní dávka 120 mg se prakticky nepoužívá. Terapie nemá žádná rizika, pacienty je však nutné upozornit na možnost vzniku 1–2 dny trvajícího horečnatého stavu s myalgiemi, cefaleou a malátností, který se podobá virovému onemocnění, a proto se nazývá flu syndrom. Odezní bez následků, antibiotika nejsou zapotřebí, postačí pouze antipyretikum. Důležité je vědět, že tento syndrom se nemusí vyvinout u každého pacienta a že se nikdy neobjevuje znovu. Jeho příčinou je vyplavení interleukinu 2.
Existují různé šablony a harmonogramy léčby pamidronátem, jsou individuální, ale celková dávka 600 mg nemá být překročena, protože potlačením resorpce kosti může dojít k nežádoucí inhibici tvorby zdravé kosti a narušení přirozené remodelace kosti. Proto je také ke všem bisfosfonátům nutné současně přidávat kalcium, obvykle v denní dávce 500 mg per os, často současně s vitamínem D.
Alendronát je bisfosfonát, který se uplatnil při léčbě osteoporózy (v 93 zemích). Byl vyvinut kumulativní preparát (70 mg) k aplikaci 1krát týdně, který se již začíná podávat v 54 zemích na světě. V některých zemích je alendronát používán i v léčbě Pkn, avšak ve vyšší dávce (40 mg denně). V ČR není tato indikace dosud schválena. Vyvíjí se však nový kumulativní preparát i pro léčbu Pkn, jehož dávka je vysoká, odpovídající ověřené dávce pro léčbu Pkn. Pacient tak bude mít k dispozici lék k požití jen 1krát týdně. V případě léčby Pkn alendronátem byla opět nastolena otázka, zda léčit všechny pacienty. Alendronát je bezpečnou látkou a na rozdíl od některých jiných bisfosfonátů (etidronát, pamidronát) nemůže ovlivnit negativně kostní mineralizaci a dyspeptický syndrom bývá přeceňován.
Oba perspektivní perorální bisfosfonáty – alendronát (40 mg denně po dobu asi 6 měsíců) a risedronát (30 mg po dobu 2–3 měsíců) – jsou účinné přibližně u poloviny pacientů tím, že redukují nebo i normalizují hladiny ALP i u pacientů s pokročilou Pkn a jsou schopné prodloužit remisi na 6 až 18 měsíců, což je při léčbě pamidronátem u pacientů stejného rozsahu postižení méně časté. Rovněž je potřebné podávání kalcia a vitamínu D. Z nežádoucích účinků se může vyskytnout horní dyspeptický syndrom, ale proti původním obavám je obvykle mírný a pacienti se jej nemusejí obávat, pokud zachovávají doporučený režim léčby nebo pokud nemají floridní proces v trávicím ústrojí, kdy nelze léčbu alendronátem vůbec zahájit.
Etidronát je již vytěsněn z léčebné palety Pkn výše uvedenými bisfosfonáty a také tiludronát není tak účinný jako alendronát a risedronát. Etidronát a tiludronát je možné ordinovat u pacientů, u kterých se po jiných lécích vyskytly nežádoucí trávicí potíže.
Existuje však i problém rezistence na některé bisfosfonáty při opakovaném podávání (často u etidronátu nebo pamidronátu).
Zdá se, že alendronát a risedronát jsou do budoucnosti vhodnými léky Pkn. Risedronát bude mít zřejmě v osteologii širší indikace a začíná se již podávat i jako lék první antiresorpční volby. V účinku se podobá alendronátu, dyspeptických nežádoucích účinků má ještě méně. Zřejmě budou rozhodující klinické zkušenosti, cena léků a princip dávkování(12, 13).
Kalcitoniny jsou v současnosti léky druhé volby, pokud pacient netoleruje z nějakého důvodu bisfosfonáty nebo jsou tyto neúčinné.
Jiné antiresorpční léky (plicamycin, galium aj.) již v současnosti nepatří do léčebného spektra Pkn i proto, že jsou dosti toxické a svými účinky bisfosfonáty nepředčí.
V minulosti, kdy nebylo o antiresorpčních látkách nic známo a Pkn byla prakticky neléčitelná, byly zkoušeny i preparáty obsahující magnézium, aluminium, fosfor, fluorid, kalcium, ale také anabolika, kortikoidy, vitamín D, aspirin, některá nesteroidní antirevmatika I. generace (indometacin), kolchicin, antivirové látky i glukagon(4).
Symptomatickými léky jsou různá analgetika nebo nesteroidní antirevmatika, zvláště nová skupina COX-2 inhibitorů(5). Bohužel některé bolesti lze obtížně tlumit, protože jejich podstatou jsou deformity a mechanický vliv. Na místě je časná rehabilitace. Silnými analgetiky jsou některá hypnotika s rizikem návyku. Doporučuje se tramadol, který sice působí na principu vazby na opioidní receptory, nevede však k návyku, pokud se neužívá trvale. Vždy však je nutné se pokusit o potlačení aktivity Pkn, aby byly případné ortopedické výkony prováděny v terénu co nejnižší aktivity nemoci, aby nedocházelo k možnosti uvolnění protéz.
Léčba Pkn zaznamenala v posledních 20 letech podstatný pokrok, přestože nadále neznáme etiologii choroby, ale umíme daleko podrobněji stanovit diagnózu a aktivitu procesu.
Řada skutečností již byla známá dříve, ale v době, kdy jsme neznali bisfosfonáty, jsme neměli pacientům co nabídnout, pouze nespecifickou a symptomatickou léčbu, a byli jsme bezmocní při ovlivňování aktivity nemoci a progrese choroby.
V současnosti umožňuje léčba některými bisfosfonáty také zabránit řadě možných komplikací, ke kterým nyní nemusí ani dojít.
Literatura
1. FAVUS, MJ., et al. Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism. 3rd ed., Philadelphia : Lippincott-Raven, 1996.
2. DELMAS, PD., MEUNIER, PJ. The management of Paget’s disease of bone. N Engl J Med, 1997, 336, p. 558–566.
3. SIRIS, ES. Paget’s disease of bone: treatment philosophy for the twenty-first century. Bone, 1999, 24, p. S55–S56.
4. WILCZEK, H., ŠTĚPÁN, J. Pagetova kostní nemoc a léčba pamidronátem. Vnitřní lékařství, 1993, 39, s. 690–698.
5. LYLES, KW., SIRIS, ES., SINGER, FR., et al. A clinical approach to diagnosis and management of Paget’s disease of bone. J of Bone Mineral Res., 2001, 16, p. 1379–1387.
6. WILCZEK, H. Pagetova kostní nemoc. Postgraduální medicína, 2000, 2, s. 361–363.
7. HOCKING, LJ., HERBERT, CA., NICHOLLS, RK., et al. Genomwide search in familial paget disease of bone shows evidence of genetic heterogenity with candidate loci on chromosomes 2q36, 10p13 and 5q35. Am J Hum Genet, 2001, 69, p. 1055–1061.
8. WILCZEK, H., KAŇKA, J. Coincidence of Paget Disease Of Bone and Primary Hyperparathyroidism. Sborník lékařský, 1993, 94, p. 213–217.
9. FREYDINGER, JE., et al. Sarcoma complicating Paget’s disease of bone. Arch Pathol,1963, 75, p. 496–500.
10. VAN DE BERG, BC., MALGHEM, J., LECOUVET, FE., et al. Magnetic resonance appearance of uncomplicated Paget’s disease of bone. Semin Musculoskelet Radiol, 2001, 5, p. 69–77.
11. DELMAS, PD. Biochemical Markers of Bone Turnover in Paget’s Disease of Bone. J of Bone Mineral Res, 1999, 14, p. 66–69.
12. DUNN, CJ., GOA, KL. Risedronate: a review of its pharmacological properties and clinical use in resorptive bone disease. Drugs, 2001, 61, p. 685–712.
13. CHAPURLAT, RD., DELMAS, PD. Risedronate: clinical usage. Int J Clin Pract, 2001, 55, p. 275–278.
e-mail: wil@volny.cz