Prof. MUDr. Richard Rokyta, DrSc.
Univerzita Karlova v Praze, 3. LF, Ústav normální, patologické a klinické fyziologie
Klíčová slova
nocisenzory • sodíkové kanály • Rexedovy zóny • vrátková teorie • talamická jádra • korová projekce
Znalosti o patofyziologii bolesti se v posledních čtyřiceti letech zněkolikanásobily(1, 2, 3, 4, 5). První impulsy k soustavnému studiu bolesti daly dva objevy. V roce 1965 britský neurofyziolog Patrick Wall z University College London a kanadský psycholog Ronald Melzack z McGill University z Montrealu postulovali vrátkovou teorii (Obr. 1). Tato poprvé využila soustavného studia bolesti k vytvoření teorie o přenosu bolesti. V té době byly největší znalosti o míšní transmisi bolesti, a proto mícha představovala klíčovou úlohu ve vrátkové teorii bolesti. I když dnes víme, že vrátková teorie již zdaleka neodpovídá nejmodernějším poznatkům, přesto dala základ k soustavnějšímu studiu bolesti a některé její principy zůstávají platné dodnes.
Druhý velký objev následoval o 10 let později. Hans Kosterlitz, vídeňský emigrant do skotského Aberdeenu, objevil látky, které nazval endorfiny a enkefaliny. Jsou to jakési vnitřní morfiové deriváty, které se uvolňují při bolestivých procesech a obsazují receptory bolesti – nocisenzory. Tento objev velice vhodně doplnil vrátkovou teorii a využívá se jej dnes i prakticky. V témže roce (1975) skupina kalifornských badatelů vedená Liebeskindem a Akilem přišla na to, odkud tyto látky pocházejí. Při stimulaci rafeálních jader v prodloužené míše nalézali u pokusných zvířat velmi intenzívní analgezii. Později se přišlo na to, že endorfiny se tvoří také v periakveduktální šedi (PAG) a eventuálně v dalších strukturách mozku. Tyto nálezy měly obrovský význam pro komplexnější nazírání na bolest a zejména na možnost její zpětné regulace descendentními mechanismy. Do té doby se studovaly zejména mechanismy ascendentní. I když se nesplnily naděje, které byly vkládány do této metody a jejího použití u člověka, přesto znamenala obrovský pokrok v našem nazírání na bolest.
Jak tedy v současné době vypadají naše znalosti?
Začneme na periférii. K tomu, aby bolest mohla být percipována, existují receptory bolesti, které také nazýváme senzory. Tyto receptory jsou trojího druhu:
1. Prvním typem jsou specifické receptory bolesti, nocisenzory. Jsou v různých tkáních, nejenom v periferních, ale i v centrálních částech nervové soustavy. Jsou to volná nervová zakončení na konci primárních aferentních vláken. Tyto receptory jsou skutečně specifické pro bolest a nereagují na žádnou jinou modalitu. Aktivují se pouze při bolestivé stimulaci. Většinou jsou v klidu – mlčí (silent receptors)(6).
Druhou a třetí skupinu nociceptorů – nocisenzorů – tvoří nespecifické receptory, které jsou původně určeny pro reakci na jiné modality, ale za určitých okolností reagují na bolestivé podněty.
2. Mechanosenzory – mechanoreceptory – za normálních okolností reagují na mechanické dráždění (tah, tlak, vibrace). Při zvýšené intenzitě stimulace registrují podněty jako bolest. Jsou to tedy vysokoprahové mechanosenzory. Jsou to převážně Vater- -Paciniho tělíska.
3. Polymodální receptory reagují na více modalit, především na teplo a chlad. V normálním rozsahu jsou to receptory, které reagují na tepelné změny, zvýšení teploty – Ruffiniho tělíska, nebo snížení teploty – Krauseho tělíska. Poslední výzkumy ukazují, že i další typy receptorů mohou reagovat na tepelné změny. Když tepelná intenzita (chladová nebo zvýšení teploty) překročí fyziologickou hranici, tyto receptory vnímají zvýšenou intenzitu stimulace bolestivě.
Nocisenzory mohou být drážděny:
1. Přímou stimulací látkami, jako jsou draslíkové ionty nebo bradykinin. Zvýšení obsahu těchto látek v tělesných tekutinách zejména v extracelulárním prostoru přímo dráždí nocisenzory.
2. Drážděním, které je podobné zánětlivým procesům. Je známo, že většina zánětlivých procesů je provázena intenzívní bolestí. Dráždivé procesy probíhají stejně jako procesy při zánětu. Zejména se uvolňují mediátory zánětu (bradykinin, interleukiny a další látky), které způsobí především vazodilataci a zvýšenou propustnost kapilár, tekutina intravazální se dostává extravazálně do intersticiálního prostoru a její zvýšený objem dráždí nervová zakončení různých typů receptorů.
3. Senzitizace snižuje hladinu podráždění (nižší práh dráždivosti) prostřednictvím složité kaskády, ve které se uplatňují především některé enzymy, zvláště cyklooxygenázy. Touto složitou chemickou cestou se při podráždění sníží práh nocisenzorů při reagování na bolest.
Další mechanismy, které ovlivňují bolest: na úrovni kanálů (kanály jsou na volných zakončeních nervových a na dalších receptorech - ať již na mechanoreceptorech, nebo na polymodálních receptorech) jsou nejdůležitější sodíkové kanály. Podle současných znalostí je 5 typů sodíkových kanálů, z nichž 3 jsou tetrodotoxin-senzitivní a 2 tetrodotoxin-rezistentní. Pro transmisi bolesti mají největší význam tetrodotoxin-rezistentní kanály. Proto také se používá k léčení bolesti (především experimentálně) některých blokátorů sodíkových kanálů. Sodíkové kanály blokují i lokální anestetika.
Tetrodotoxin je látka pocházející z ryby Tetrodos, která byla objevena kapitánem Jamesem Cookem v 18. století a později byla studována po otravě japonských rybářů v roce 1956. Je to selektivní blokátor sodíkových kanálů.
Dalšími kanály, o kterých víme, že participují na bolesti, jsou ASIC – acid sensing ion channels. Tyto kanály reagují na změnu pH. pH velmi ovlivňuje vnímání bolesti. Jestliže se acidifikuje tkáň, pak snížené pH dráždí především volná nervová zakončení. Blokátory ASIC se již používají ke snížení vnímání bolesti.
Při bolesti se tlumí některé inhibiční mechanismy, především systém GABA. Proto na bolest působí i látky typu gabapentinu (Neurontin). Ten byl původně vyvíjen jako antiepileptikum, ale dnes se používá k léčbě bolesti. Tlumí velmi výrazně bolestivé vnímání.
Z receptorů se vede bolestivé vnímání dvěma typy vláken:
nemyelinizovanými vlákny typu C, která jsou zajímavá v tom, že ve fylogenezi (např. u hlodavců) samostatně zabezpečují vedení bolesti;
slabě myelinizovanými vlákny A d(např. u koček). Vlákna C i A d vedou bolestivé informace z receptorů do míchy zadními kořeny míšními do zadních míšních rohů.
Při dlouhodobém bolestivém dráždění se ve skupině vláken objevuje jev, kterému říkáme sprouting – pučení (Obr. 2). Trvalým drážděním vypučí z nervu další větévky, které k sobě přibližují paralelně nervová vlákna a vzruch může „přeskakovat“ nejenom na synapsi, ale i na takto nově vytvořeném paralelním spojení, kterému říkáme efapse. Tento efaptický přenos je pravděpodobně příčinou některých polyneuropatií, které se právě proto tak obtížně odstraňují. Na periférii můžeme léčebně zasáhnout tím, že blokujeme procesy, které způsobují bolest – buď citlivost receptorů, či jejich senzitizaci. Nejprostším způsobem je použití chladu a klidu. Další možností je blokování zánětlivých procesů; lze používat antiflogistika, podobně jako při tlumení zánětu. Uplatňují se i některé nesteroidní antirevmatické látky jako např. kyselina acetylsalicylová. Jak již bylo uvedeno, lokální anestetika jsou blokátory sodíkových tetrodotoxin-rezistentních kanálů. Dlouho jsme používali lokální anestetika, aniž jsme znali dobře mechanismus jejich účinků. Další terapeutickou možností je blokáda senzitizace – blokáda cyklooxygenáz, kterou způsobují koxiby. O dvou typech koxibů, COX1 a COX2, je pojednáno na jiném místě. COX1 jsou látky, které se vyskytují fyziologicky ve tkáních, kdežto COX2 se vyskytují pouze patologicky, zejména při zánětech. Dnes se ukazuje, že tato selekce není úplně přesná a že oba typy se vyskytují jak ve zdravých, tak v patologicky změněných tkáních. V poslední době jsme svědky ohromného boomu používání nejrůznějších koxibů v léčení různých typů bolesti, zejména bolesti revmatického původu. Koxiby se ale mohou použít i u dalších typů bolestí. Ovlivnění přenašečové fáze vlákny C a vlákny A d je přímou farmakologickou cestou velmi obtížné(7).
Na míšní úrovni je nejlépe prostudována transmise bolestivé informace. Ta se přenáší do Rexedových zón (je jich celkem 10). V nich existuje určitá distribuce podle typu bolesti: povrchní, akutní (Obr. 3). Především povrchní kožní bolest se percipuje v povrchních Rexedových vrstvách v substantia gelatinosa Rolandi (1 a 2). Spolu s 3. vrstvou se celá tato struktura nazývá nucleus proprius. Bolest hluboká – viscerálního typu – se projikuje převážně do hlubších vrstev 5, 8 a 10. Proto již můžeme udělat určitou diferenciaci mezi percepcí povrchní kožní bolesti a hluboké viscerální bolesti na míšní úrovni(8). Z Rexedových zón je bolest vedena Lissauerovým traktem a z něj do spinotalamických drah. Na míšní úrovni můžeme bolest ovlivňovat nejrůznějšími způsoby, především farmakologicky. Používají se různé blokátory, především pro intratékální aplikaci. Jde o nejrůznější tlumivé látky. Velmi nadějné jsou blokátory glutamátových receptorů, protože NMDA receptory v míše jsou právě těmi receptory, které zabezpečují přenos bolesti míchou do vyšších etáží centrálního nervového systému. Jestliže je zvýšená aktivita NMDA receptorů (N-metyl-D- -aspartátových receptorů), vzniká fenomén, který se nazývá wind up, jakési “zprůvanění”. Je to typ senzitizace, kdy se bolestivé podněty velmi rychle a intenzívně přenášejí do vyšších etáží centrálního nervového systému (Obr. 4). Další možností ovlivňování bolesti na míšní úrovni je radiofrekvenční stimulace. V současnosti se již méně používají chirurgické zákroky (dříve to byla celá plejáda různých zákroků na míše). Dnes z nich zbyla metoda DREZ (dorsal root entry zone), kdy se koaguluje prvních 5 Rexedových míšních zón. Tato metoda se velmi úspěšně používá při léčbě deaferentačních bolestí, eventuálně některých dalších typů úporných neuropatických bolestí. Neurochirurgie přispěla k řešení léčení bolestí systémem neuromodulací.
Dráhy, které vedou bolestivou informaci z míchy do vyšších etáží centrálního nervového systému:
1. Spinotalamická vede povrchní bolest z Rexedových zón 1, 2, 3 do laterálního talamu do ventrobazálního komplexu (VB). Ten je složen ze dvou jader, pro projekci z těla je určeno jádro nucleus VPL (ventroposterolateralis) a z oblasti obličeje VPM (ventroposteromedialis). Tyto dráhy představují přímé spojení mezi míchou a talamem. Mají také nejkratší latenci při stimulaci(9).
2. Dráha spinoretikulotalamická vede bolest viscerální – hlubokou, ale vede ji přes retikulární formaci do mediálních intralaminárních jader v talamu – centrum medianum (CM), nucleus centralis lateralis (CL) a nucleus parafascicularis (pF).
3. K těmto drahám se někdy přidružují informace spinobulbární dráhy – dráhy zadních provazců, kterými (jak se v poslední době ukazuje) se také mohou vést bolestivé informace, zejména z hlubších struktur, a to především z propioceptivních (klouby, svaly, šlachy).
Díky spolupracovníkům laboratoře Jean Marie Bessona se ukázalo, že existují i dráhy, které jsou zodpovědné za emociální složku bolesti. Jsou to dráhy, které vedou z prodloužené míchy do nu cleus parabrachialis (tractus spinoparabrachialis) a odtud se projikují do oblastí reagujících na naše emoce, především do hypotalamu a do amygdaly: dráha spinoparabrachioamygdalaris a spinoparabrachiohypothalamicus (Obr. 5).
Jak již bylo uvedeno, dříve se používaly různé traktotomie. Dnes používáme neuromodulaci, kdy trvalou stimulací se zavedenou elektrodou tyto dráhy stimulujeme relativně vysokou frekvencí (150–200 Hz), a tím se bolest tlumí. Je to velmi úspěšná metoda, která se používá k tlumení nejrůznějších typů bolestí. Zejména je velmi účinná u bolestí cévního původu, zvláště u anginy pectoris.
Dlouhou dobu byla věnována pozornost ovlivňování bolesti na úrovni talamu. Nejprve se koagulovala talamická jádra, později stimulovala. Nikdy ale nenastala kompletní úleva od bolesti. Díky studiu v této oblasti se ukázalo, že jiná onemocnění (zejména parkinsonismus) jsou velmi citlivá na podkorovou koagulaci a později stimulaci. Dnes se při parkinsonismu používá stimulace nc. Vpi, která je velmi úspěšná. U bolesti se používá pouze v jediném případě, a to u talamických bolestí. Talamické bolesti jsou způsobeny většinou infarktem nebo ucpáním arteria thalamica superior. Nastane infarzace talamických jader a jednou z možností je talamická jádra odstranit (koagulovat je). Talamická bolest je také citlivá na korovou stimulaci.
Na úrovni podkorové i talamické (prodloužená mícha, most, střední mozek a talamus) se s velkým úspěchem používají opioidy. Ty působí i na těchto úrovních, protože blokují látky, které působí bolest.
Z talamu se projikuje bolest do několika oblastí v mozkové kůře. Z ventrobazálního komplexu (VPL a VPM) se bolest projikuje do gyrus postcentralis (Brodmanova area 3, 2, 1), podobně jako ostatní somatosenzorické čití z těla a z obličeje. Z oblastí intralaminárních jader je projekce do určitých oblastí, které bychom mohli nazvat nespecifické a které jsou součástí různých systémů, především limbického. Je to především inzula, část mozkové kůry a její samostatný lalok. Dále je to projekce do mediální prefrontální mozkové kůry, dále do gyrus cinguli a do dalších oblastí limbického systému. Ukazuje se, že tato projekce je velmi intenzívní zejména při očekávání bolesti (při atteint reaction)(10). Když se k nám blíží někdo, kdo nám chce způsobit bolest, reagujeme aktivací popsaných systémů.
O tom, že bolest je samostatný fenomén, svědčí i to, že existuje syndrom vrozené necitlivosti k bolesti(11). Při tomto syndromu je poškozeno pouze vnímání bolesti, zatímco ostatní modality jsou nedotčeny.
Kromě ascendentních drah existují i dráhy descendentní. Jak již bylo v úvodu vzpomenuto, začínají především v periakveduktální šedi (PAG) a v rafeálních jádrech (nc. raphe magnus a nc. raphe dorsalis). V těchto místech je největší produkce endorfinů a dynorfinů. Dalšími látkami, které ovlivňují bolest, jsou estrogeny, které blokují aktivitu NMDA receptorů v míše. Jak již bylo uvedeno, NMDA receptory facilitují přenos bolestivého vzruchu míchou. Hladina endorfinů a enkefalinů a vliv estrogenů vysvětlují rozdílnou reakci na bolest u mužů a u žen (respektive u samců a u samic). U žen je logicky vyšší hladina estrogenů, ale také vyšší hladina endorfinů, zejména v období před porodem a při něm, a dále kolísá během menstruačního cyklu. To vysvětluje, proč ženy, které mají nižší práh bolesti, se s bolestí lépe vyrovnávají než muži.
Na úrovni mozkové kůry můžeme léčit bolest podobně jako v nižších etážích mozku opioidy, které ovlivňují především limbický systém a mají obecně euforizující účinky. Velmi významnou formou léčby je psychoterapie, která působí rovněž prostřednictvím limbického systému, ale také prostřednictvím mozkové kůry. V posledních deseti letech se používá elektrická stimulace mozkové motorické kůry o nízké frekvenci (25–50 Hz), která odstraňuje některé typy bolesti – především deaferentační, dále talamickou, fantomovou a některé další typy neuropatických bolestí. Tento zdánlivě paradoxní účinek stimulace motorické mozkové kůry lze vysvětlit tak, že při její stimulaci se v podkoří (zejména v talamu) uvolňuje GABA, která pak tlumí ostatní části mozku, které ascendentně vedou bolest.
Zvláštním fenoménem je psychogenní bolest, která nemá zjevný organický původ, ale vzniká především na úrovni limbického systému a mozkové kůry. Existuje velmi intimní vztah mezi vznikem chronické bolesti a depresí. Důvodem je zřejmě změněná aktivita neurokininových (NK1) receptorů při obou těchto onemocněních. Proto také při léčení bolesti úspěšně používáme antidepresíva, zvláště tricyklická.
Další patogenetický vztah bolesti je k epilepsii. Důkazem je opět terapeutické použití látek, které byly původně využívány jako antiepileptika, ale dnes se převážně využívají jako analgetika. Jako příklad můžeme uvést lamotrigen nebo gabapentin.
Zvláštní a velmi důležitou kapitolu představuje dětská bolest a její patofyziologie. Vzhledem k tomu, že se jedná o samostatný problém, dovolujeme si odkázat čtenáře na uvedenou literaturu(12, 13, 14, 15).
Na základě patofyziologických poznatků lze doporučit následný algoritmus léčení bolesti, který nemusí být celý vyčerpán, ale podle situace lze použít jeho některé části, jejichž pořadí by však mělo být pokud možno dodržováno:
1. fyzikální terapie a rehabilitace, např. při low-back pain,
2. neopioidní farmakoterapie,
3. opioidní farmakoterapie,
4. psychoterapie,
5. invazívní metody:
– míšní neuromodulace,
– DREZ
– korová stimulace.
Poznání patofyziologických mechanismů přispívá k porozumění bolesti a k jejímu účelnému léčení(16, 17).
1. Albe-Fessard. Bolest. (Český překlad ROKYTA, R., HÖSCHLOVÁ K., KŘÍŽOVÁ, A.) Praha : Grada Publishing, 1998.
2. Kozák, J. Chronická bolest a její léčba. Praha : MZ ČR, 2002, s. 1–20.
3. Rokyta, R., Kozák, J., Opavský, J. (Eds), Bolest, Supplementum 1, 2000.
4. Rokyta, R. Fyziologie a patofyziologie bolesti a její možné praktické výstupy. Prakt Lék, 2000, 80, č. 7, s. 372–377.
5. Rokyta, R. Fyziologie a patofyziologie bolestivé transmise. Bolest, Supple mentum 1, 2000, s. 12–16.
6. Schmidt, RF., Schaible, HG., MeBlinger, K., et al. Silent and Active Nociceptors: Structura, Functions, and Clinical Implications. Proceedings of the 7th World Congress on Pain, 1994, p. 213–250.
7. Opavský, J., Kršiak, M., Miloschewsky, D. Farmakologie a farmakoterapie bolesti. Bolest, Supplementum 1, 2000, s. 17–32.
8. Cervero, F. Mechanisms of Visceral Pain. Pain 2002 – An Updated Review: Refresher Course Syllabus, edited by Maria Adele Giamberardino, IASP Press, Seattle, 2002, p. 403–411.
9. Craig, AD., Dostrovsky, Jo. Medulla to thalamus. In WALL, PD. MELZACK, R. (Eds), Textbook of Pain. Churchill Livingstone, 1999, p. 183–214.
10. Fields, HL, Basbaum, AI. Central nervous system mechanisms of pain modulation. In WALL, PD., MELZACK, R. (Eds), Textbook of Pain. Churchill Livingstone, 1999, p. 359–369.
11. Rokyta, R., Ambler, Z., Honomichlová, H., Žalud, V. Congenital Insensitivity to Pain. XXX Congrés of IUPS, Vancouver, 1986.
12. Fitzgerald, M. Development of pain pathways and behavior. 3 Proceedings, 10th World Congress of Pain, Dan Diego, 2002, p. 361.
13. Fitzgerald, M. Developmental neurobiology of pain.In WALL, PD., MELZACK, R. (Eds), Textbook of Pain. Churchill Livingstone, 1999, p. 235–251.
14. Mareš, J., et al. Dítě a bolest. Praha : Grada Publishing,1997.
15. Rokyta, R. Patofyziologie dětské bolesti. In MAREŠ, J., et al. Dítě a bolest. Praha :Grada Publishing, 1997.
16. Dubner, R., Ren, K. Assessing transient and persistent pain in animals. In WALL, PD. MELZACK, R. (Eds), Textbook of Pain. Churchill Livingstone, 1999, p. 359–369.
17. Rokyta, R., Vaculín, Š. Současné možnosti léčení bolesti. Živa, 2001, 3, s. 98–100.
e-mail: Richard.Rokyta@lf3.cuni.cz
Obr. 4 Opioidy