Doc. MUDr. Luděk Trnka, DrSc.
FN Na Bulovce, Praha, Klinika pneumologie a hrudní chirurgie, Národní jednotka dohledu nad tuberkulózou
Klíčová slova
tuberkulóza • epidemiologie • kontrola nad tuberkulózou • dohled nad tuberkulózou • patogeneze • subklinická (latentní) infekce • TB onemocnění
Přesto, že od objevení původce tuberkulózy (TB) uplynulo již více než 125 let a přesto, že v roce 1998 byla popsána úplná sekvence genomu původce TB, zůstává TB nadále závažným celosvětovým problémem. Ani jedna země na světě dosud nedosáhla jejího vymýcení (eradikace, eliminace), za které bychom mohli považovat stav, kdy v dané lokalitě vzniká ročně méně než jedno TB onemocnění na 1 milión obyvatel.
Naopak Světová zdravotnická organizace (SZO) vyvíjí globální úsilí ke zlepšení prevence, vyhledávání, diagnostiky a léčení TB. Právě tyto metody jsou souborně označovány jako kontrola TB. Přestože jsou uvedené metody zaměřeny převážně na lepší poznávání a léčbu TB u jedinců, jsou založeny na zákonitostech šíření a přenosu (transmise) tuberkulózních bacilů v lidské populaci (ve skupině jedinců). Jako dohled nad TB je pak označován systém metod používaný k měření velikosti problému TB a jeho dynamiky, který se vždy týká populace nebo její části.
Studiem zákonitostí šíření a distribuce determinant onemocnění v lidské populaci se zabývá epidemiologie. Je základní metodou veřejného zdravotnictví, jehož je problém TB součástí. Je tudíž pochopitelné, že epidemiologie se uplatňuje jednoznačně jak v dohledu nad TB (ukážeme ve druhé části článku), tak že epidemiologické poznatky také přispívají k rozvoji účinné kontroly TB (budou popsány v první části článku).
Uplatnění epidemiologie v kontrole TB
Uplatnění epidemiologických poznatků je v kontrole TB výraznější než je tomu u jiných infekčních onemocnění. Je tomu tak proto, že TB je typicky chronické infekční onemocnění. Je to způsobeno specifickými vlastnostmi původce onemocnění: pro člověka patogenními a virulentními druhy mykobaktérií (M. tuberculosis, M. bovis a M. africanum), označované dnes souborně jako komplex M. tuberculosis (tuberkulózní bacily). Chronicitu jejich vztahu k lidskému hostiteli podmiňují zejména jejich dlouhá generační doba, fakultativní intracelulární parazitismus a schopnost přežívat v lidském organismu v dormantním stavu perzistence.
Jednotlivé části vzájemného vztahu mezi původcem onemocnění a jeho lidským hostitelem vyjadřuje patogeneze TB. Její schematické znázornění je uvedeno na Obr. 1.
Jejími základními články jsou expozice lidských hostitelů tuberkulózním bacilům, v případě jejich usídlení v lidském organismu subklinická (latentní) TB infekce a z ní se vyvíjející klinické TB onemocnění, které může (u léčených osob vzácně) vyústit v úmrtí na TB.
Pro patogenezi TB je podstatné (a tím se liší od patogeneze akutních infekcí), že jejím dominantním obrazem je klinicky němá TB infekce. Světová zdravotnická organizace odhaduje, že celá třetina lidstva naší planety je infikována TB(1). TB onemocnění znamená až nepříznivý důsledek TB infekce. Dochází k němu pouze u přibližně 10 % TB infikovaných, a to za různě dlouhou dobu po infikování, nezřídka až za řadu let. V našich podmínkách není zvláštností, že TB onemocnění vzniká u osob ve vysokém věku, u nichž došlo k infekci v mladém věku za nepříznivých okolností už v době 2. světové války.
TB onemocnění znamená vždy nepříznivé vyústění složitého vztahu mezi tuberkulózními bacily a lidským organismem. Je-li spojeno s vylučováním tuberkulózních bacilů, má infekční charakter a takový nemocný je zdrojem dalších TB infekcí. Při přirozeném, antituberkulotickou léčbou neovlivněném průběhu TB onemocnění umírala na TB do pěti let téměř polovina nemocných, u další třetiny pokračovalo TB onemocnění střídáním progresí a regresí a u zbytku docházelo dokonce ke spontánnímu hojení. Antituberkulotická léčba tyto poměry výrazně změnila tím, že se TB stala léčitelným onemocněním. Již z výše uvedeného stručného přehledu vyplývá, že vzhledem k patogenezi TB je při účinné kontrole TB nutno brát v úvahu poznatky nejen klinické medicíny, ale také epidemiologie. Pokusme se podstatné z nich popsat ve zjednodušené formě(2).
Každý z článků patogeneze TB je ovlivňován řadou faktorů (determinant). Tak bylo zjištěno, že při expozici tuberkulózním bacilům je sice determinující počet zdrojů TB infekce v dané skupině lidí, ale neméně důležité je i trvání jejich infekčního působení. Obě determinanty pak vyjadřují míru infekčnosti pro vnímavé jedince. Přitom se pochopitelně uplatňuje i řada dalších podmínek, jako jsou denzita dané populace (význam rodinných kontaktů), sociální a klimatické podmínky a řada dalších. Z těchto epidemiologických poznatků pak pro kontrolu TB vyplývá závažnost nepoznaných a neléčených zdrojů TB infekce jako hlavních determinant transmise tuberkulózních bacilů v populaci. Po zahájení účinné antituberkulotické léčby se pak počet vylučovaných tuberkulózních bacilů snižuje exponenciálně v průběhu několika týdnů. Vyhledávání dosud nepoznaných zdrojů TB infekce a jejich účinné antituberkulotické léčení je tak jedinou možností, jak významně snížit riziko expozice tuberkulózním bacilům.
TB je přenášena kapénkovou (vzdušnou) cestou. Počet vykašlávaných tuberkulózních bacilů a charakter vykašlávání determinují počet osob, které mohou být TB infikovány. Bylo totiž prokázáno, že kapénky sputa obsahující tuberkulózní bacily (infekční kapénky) musí být menší než 5 mm, aby zůstaly rozptýleny ve vzduchu až po několik hodin a mohly být vdechnuty kontaktovanou osob až do plicní periferie. Částečky větší velikosti mají tendenci rychle sedimentovat a bývají při vdechnutí zachyceny již v horních dýchacích cestách. Infekčnost zdroje TB infekce (infekčního TB nemocného) je tudíž přímo závislá na počtu vylučovaných tuberkulózních bacilů.
Mikroskopická metoda – jako nejjednodušší mikrobiologická metoda – je schopna detekovat 5000–10 000 acidorezistentních tyček v 1 ml sputa(3). V porovnání s metodami kultivačními je podstatně méně citlivá, ale právě této vlastnosti se využívá v kontrole TB. Pozitivní mikroskopický nález totiž znamená, že ve sputu se vyskytuje tak velký počet acidorezistentních tyček, že je prokazatelný i málo citlivou metodou. Navíc taková informace je k dispozici v krátkém čase (v průběhu jednoho dne). Proto je mikroskopická metoda doporučována k rychlé detekci silných zdrojů TB infekce, i když se běžně užívají k diagnostice metody kultivační.
Vniknutí, usídlení a omezené pomnožení tuberkulózních bacilů v lidském organismu vyvolá imunitní reakci organismu projevující se přecitlivělostí oddáleného typu k proteinovým derivátům mykobaktérií (tuberkulinovou reakci), (DTH – delayed typ hypersensitivity). Zjišťování tuberkulinové reakce prošlo dlouhým vývojem až po současné podoby tuberkulinových zkoušek, mezi nimiž převažuje test podle Mantoux (I–III)(4). Ten spočívá v přísně nitrokožním vpravení 0,1 ml relativně čištěných bílkovinných derivátů (PPD – Purified Protein Derivates) mykobaktérií a měřením vyvolané indurace za 72 hodin.
I v současné době používané „čištěné“ tuberkuliny jsou stále ještě směsí mykobakteriálních antigenů společných jak komplexu M. tuberculosis, tak i environmentálním mykobaktériím (mykobaktérie ze zevního prostředí způsobující mykobakteriózy jiné než TB), ale také i oslabeným BCG bacilům používaným k BCG vakcinaci (revakcinaci). Proto u jednotlivců je prakticky nemožné soudit bez podrobné analýzy na příčinu pozitivní tuberkulinové reakce. Zejména je tomu tak v zemích s BCG vakcinačními programy nebo v zemích s vysokou prevalencí mykobakterióz jiných než TB. U skupin lidí je možno usuzovat na přítomnost TB infekce statistickým porovnání velikostí odpovědi na tuberkulin(5).
Mantoux prováděl první zjišťování prevalence TB infekce kožními zkouškami, avšak s použitím „hrubého“ nečištěného tuberkulinu (což byla směs součástí mykobakteriálních struktur všeho druhu) v Paříži již v roce 1910(6). Z výsledků jeho šetření bylo možno usuzovat na výskyt TB infekce, protože v té době nebyla BCG vakcinace a rovněž infekce environmentálními mykobaktériemi zřejmě rozhodující. Výsledky jeho historického šetření jsou uvedeny na Obr. 2.
Je z nich patrné, že před první světovou válkou měla v Paříži polovina dětí ve věku 5 let již pozitivní tuberkulinovou reakci, jejíž prevalence dosáhla 80 % u dvanáctiletých. Opakovaných prevalenčních studií tuberkulinovými testy bylo pak v zemích bez BCG vakcinace (zejména v Holandsku) využito ke stanovení ročního rizika TB infekce jako v té době důležitého epidemiologického ukazatele dynamiky TB infekce(7). Z prevalenčních studií TB infekce prováděných v devadesátých letech dvacátého století v západoevropských zemích vyplývá (Obr. 3)(2), že relativně nejvyšší podíl TB infekce byl zjišťován u osob starších 60 let, protože tyto kohorty osob se narodily ještě v době, kdy riziko TB infekce bylo vysoké. TB infekci si podržely až do pokročilého věku. Průměrná délka přežití se mezi tím prodloužila. Naproti tomu nejmladší generace již prakticky nebyly TB infikovány, protože možnost být infikován z infekčního TB zdroje byla již minimální (infekčních TB zdrojů výrazně ubylo).
V zemích s vakcinačním BCG programem, který se provádí obvykle v zemích s vysokou incidencí TB onemocnění, se předpokládá převažující tuberkulinová pozitivita ve všech věkových skupinách s nemožností odlišit její příčinu. Proto v těchto zemích nepřináší zjišťování prevalence TB infekce dostatečné informace.
U nás epidemické ukazatele prokazují v posledních letech klesající tendenci počtu zdrojů TB infekce v populaci(8). Vakcinační program byl u nás před řadou let omezen na jednu revakcinaci 10–11letých dětí. Pozitivita tuberkulinové reakce způsobená BCG vakcinací by se proto u dospělých již nemusela výrazně uplatňovat. V rámci novelizace systému ochrany zdravotnických pracovníků před TB infekcí jsme si položili otázku, zda za současné situace by již nebylo možné zjišťovat osoby TB neinfikované. Některá dílčí šetření tomu nasvědčovala(9).
V roce 2002 jsme provedli prevalenční tuberkulinovou studii u téměř 2000 dospělých zaměstnanců různých profesí a zařazení pracujících ve Fakultní nemocnici v Praze Na Bulovce a ve Fakultní nemocnice v Hradci Králové za přísně standardizovaných podmínek. Výsledky jsou uvedeny na Obr. 4.
Bylo zjištěno, že 40–50 % pracovníků reagovalo na kožní test Mantoux II negativní reakcí (indurace o průměru 5 mm nebo menší). Četnost pozitivních reakcí stoupala teprve s věkem, délkou zaměstnání ve zdravotnictví a byla vyšší na lůžkových odděleních s předpokládanou vyšší profesionální expozicí TB. Protože tuberkulinová negativita byla zjišťována zejména u mladých zdravotnických pracovníků, lze soudit, že BCG revakcinace provedená před řadou let se již na celkové tuberkulinové prevalenci nepodílela významnou měrou. Zdá se, že u nás již zase existuje možnost zjišťovat osoby, které dosud nebyly infikované TB. V případě potvrzení by šlo o závažné zjištění pro kontrolu TB (chemoprofylaxe) získané epidemiologickými studiemi.
TB onemocnění jsou cílem kontroly TB všech zemí. Byly identifikovány nejdůležitější procesy uplatňující se při vývoji TB onemocnění ze subklinických TB infekcí. Jde zejména o to, zda TB onemocnění vzniká z příčin endogenních (reaktivace, dříve nazývaná endogenní exacerbace), nebo exogenních (reinfekce, dříve označovaná za exogenní superinfekci).
Epidemiologie a zejména pak molekulární epidemiologie posledních let přispívá k řešení tohoto problému. Umožňuje totiž sledování přenosu nejen druhů, ale i jednotlivých kmenů tuberkulózních bacilů na základě identity jejich fenotypických znaků. Tak je možné prokázat, že od infekčního zdroje TB (infekčního TB nemocného) došlo k přenosu identických tuberkulózních bacilů na kontakt, který v důsledku toho onemocněl rovněž infekční TB. Musí být však k dispozici tuberkulózní bacily vylučované oběma TB nemocnými. Metoda se uplatňuje při sledování nozokomiálních mikroepidemií TB v lokalitách s vysokou denzitou osob (nemocnice, věznice)(10). V londýnských čtvrtích s velkou hustotou obyvatelstva bylo v nedávné době zjištěno, že u starých osob dochází ke vzniku nových TB onemocnění převážně reaktivací, čili z endogenních příčin, a nikoliv novou infekcí – reinfekcí. To má již významný praktický dopad pro volbu vhodné metody kontroly TB(11).
Další možností, kterou uvedené metody poskytují, je zjišťování přenosu kmenů tuberkulózních bacilů rezistentních nebo polyrezistentních na antituberkulotické léky. Tak je možno pochopit nakupení tzv. primárních rezistencí v určitých lokalitách nebo jejich výskyt u jedinců, což pak určuje odpovídající použití metod kontroly TB. V poslední době je věnována pozornost přenosu polyrezistentního kmene M. tuberculosis genotypu Beijing(12).
Podíl epidemiologických poznatků v dohledu nad TB
Zatímco diagnostika nebo léčba je založena na používání klinických, rentgenologických, mikrobiologických nebo jiných laboratorních metod u jedinců, výsledek je charakterizován výsledným stavem (stanovení případu TB, výsledek léčby apod.). Máme-li však stanovit počet případů TB v populaci nebo dokonce porovnávat počty případů TB v různých částech populace, musíme používat srovnávatelných údajů, které vyžadují dohodnuté definice.
Definice charakterizující daný pojem jsou nedílnou součástí každého systému dohledu nad TB. V jednotlivých zemích se postupně vyvinuly na základě tradice a zvyklostí. SZO a EUROTB (skupina Evropské unie) dospěly v posledních letech k dohodě o používání mezinárodních standardních definic, které jsou podkladem epidemiologického porovnávání velikosti a dynamiky TB situace v jednotlivých zemích a jsou proto pro tyto země závazné. Uvádíme je v následujícím přehledu, spolu s porovnáním definic používaných dosud u nás(13).
Případ TB onemocnění: nemocný, u něhož bylo TB onemocnění potvrzeno bakteriologicky, nebo jehož onemocnění bylo jako aktivní TB diagnostikováno klinikem. Odpovídá naší definici „TB všech forem a lokalizací“.
Definitivní případ TB onemocnění: nemocný, u něhož byly jako původce onemocnění kultivačně zjištěny mykobaktérie komplexu M. tuberculosis. Odpovídá naší definici „TB bakteriologicky ověřená“.
Mikroskopicky pozitivní případ plicní TB: zjištění alespoň dvou pozitivních mikroskopických vyšetření z materiálu odebraného v jednom časovém období, nebo jednoho pozitivního mikroskopického a alespoň jednoho pozitivního kultivačního vyšetření, nebo jednoho pozitivního mikroskopického vyšetření spolu s rtg nálezem typickým pro TB hodnoceným příslušným odborným lékařem. Zpřesňuje naší definici TB mikroskopicky pozitivní. Navíc náš širší pojem TB dýchacího ústrojí omezuje na TB plic (podle 10. vydání Mezinárodní klasifikace nemocí nezahrnuje pleuru a hilární lymfatické uzliny)(14).
TB onemocnění: nemocný dosud nebyl léčen antituberkulotickými léky, nebo tato bral po dobu kratší 1 měsíce. Zpřesňuje pojem používaný u nás.
Dříve léčená TB: nemocný, u něhož byla v minulosti diagnostikována aktivní TB, která byla léčena antituberkulotiky jeden měsíc nebo déle. Mezi tyto nemocné patří jednak recidivy TB, jednak ostatní TB onemocnění pro opakovanou léčbu.
Recidiva TB: podle naší dosavadní definice jsou za recidivy považována onemocnění, která vznikla u osob zařazených v dispenzární skupině PII. Do dispenzární skupiny PII jsou TB nemocní zařazováni za 6 měsíců po úspěšném ukončení léčby a jsou v ní dispenzarizováni po dobu 3 let. Onemocnění vzniklé v prvních 6 měsících po ukončení léčby je považováno za selhání léčby předchozí a onemocnění vzniklé po vyřazení ze skupiny PII za nové onemocnění. Podle WHO je za recidivu TB považováno onemocnění dříve léčené antituberkulotiky, jehož léčba byla prohlášena za úspěšně ukončenou (bez ohledu na dobu, která uplynuna od úspěšného ukončení léčby) a u něhož byl poté prokázán pozitivní mikrobiologický nález
Ostatní TB onemocnění pro opakovanou léčbu: nemocní, kteří byli léčeni antituberkulotiky po dobu delší než jeden měsíc, ale léčba buď nebyla dokončena, nebo nebyla úspěšná. U nás tato definice dosud nebyla užívána.
TB chronik: nemocný s pozitivním mikrobiologickým nálezem na konci opakované léčby. Podle naší definice je k označení chronika nezbytné vylučování tuberkulózních bacilů po dobu alespoň dvou roků, charakter léčby nerozhoduje.
Uvedené definice jsou důkazem, že k jejich relevantnímu používání jsou nezbytné správně prováděné a dobře hodnocené klinické vyšetřovací metody. Jde tudíž vlastně o zpětné působení kliniky na epidemiologii.
Na Obr. 5 je uveden trend počtu hlášených (notifikovaných) nových případů TB u nás v posledních 10 letech. Charakter jednotlivých křivek prokazuje, že klinická vyšetření mají, alespoň v průměru, nezbytnou validitu(8).
Téměř klasický příklad vzájemného propojení kliniky a epidemiologie v dohledu nad TB je uveden na Obr. 6 a Obr. 7. Zatímco na Obr. 6 je na mapě Evropy znázorněn každoroční počet notifikovaných případů TB, sestavený SZO z revidovaných národních údajů, na Obr. 7 je stejným způsobem zaznamenána incidence (počet nových případů TB v jednom roce), vypočítaná (proto odhady) skupinou epidemiologů SZO z rozsáhlých mnohaletých podkladů, dodaných každou zemí(1).
Shoda zjištěných a vypočítaných údajů u nás a ve většině evropských zemí jednoznačně prokazuje, že údaje jsou validní a že součinnost kliniky v kontrole a v dohledu nad TB tak, jak se vyvinula v průběhu let, je i v současné situaci funkční.
Souhrn
Tuberkulóza patří mezi výrazně chronická onemocnění se složitou patogenezí a velkým veřejně zdravotnickým významem. Proto se epidemiologické poznatky uplatňovaly od doby poznání původce onemocnění až do současnosti jak při vývoji metod kontroly TB, tak také – a to zejména – při dohledu nad TB. Na druhé straně však relevantnost epidemiologických šetření je podmíněna validností klinických vyšetření všech typů a jejich správným hodnocením podle dohodnutých mezinárodních definic. V kontrole a v dohledu nad TB jde v globálním měřítku o názorný příklad vzájemné závislosti a podmíněnosti.
1. World Health Organization. Global Tuberculosis Control: Surveillance, Planning, Financing. WHO Report 2003. Geneva, Switzerland, WHO/CDS/TB/2003, 316, 220 p.
2. RIEDER, HL. Epidemiological Basis of Tuberculosis Control. International Union against Tuberculosis and Lung Disease, 1999, 161 p.
3. DeKANTOR, IN., KIM, SJ., FRIEDEN, T., et al. Laboratory Services in Tuberculosis Control. Microscopy. Part II. World Health Organization, Geneva, Switzerland, 1998, 61 p.
4. MENZIES, RI. Tuberculin skin testing. In REICHMAN, LB., HERSHFIELD, ES. (Eds), Tuberculosis: a comprehensive international approach. New York : Marcel Dekker, 2000, p. 279–322.
5. RIEDER, HL. Methodological issues in the estimation of the tuberculosis problem from tuberculin surveys. Tubercle Lung Dis, 1995, 76, p. 114–121.
6. MANTOUX, C. L´intradermo-réaction a la tuberculine et son interpretation cliniqie. Presse Méd, 1910, 2, p. 10–13.7. BLEIKER, MA., SUTHERLAND, I., STYBLO, K., et al. Guidelines for estimating the risks of tuberculous infection from tuberculin skin test results in a representative sample of children. Bull Int Union Tuberc Lung Dis, 1989, 64, p. 7–12.
8. TRNKA, L., DANKOVÁ, D., KREJBICH, F. Tuberkulóza v České republice v roce 2000. Čas Lék čes, 2002, 141, s. 449–455.9. TRNKA, L., DANKOVÁ, D., KREJBICH, F., et al. Screening of TB contacts by tuberculin skin tests in a low-incidence community protected by BCG vaccination. Centr Eur J Public Health, 2001, 9, p. 26–29.10. KUBÍN, M., LILLEBAEK, T., POLANECKÝ, V., et al. Molekulární epidemiologie tuberkulózy u vězňů. Epidemiol Mikrobiol Imunol, 2003, 52, p. 3–8.11. MAGUIRE, H., DALE, JW., McHUGH, TD., et al. Molecular epidemiology of tuberculosis in London 1995-7 showing a low rate of active transmission. Thorax, 2002, 57, p. 617– 622.12. KUBÍN, M., DRISCOLL, J., POLANECKÝ, V., et al. Spoligotypy českých populací Mycobacteria tuberculosis (Metodické principy a pilotní studie). Epidemiol Mikrobiol Imunol, 2002, 51, p. 52–59 .
13. World Health Organization. The Global Plan to Stop Tuberculosis. Stop TB Partnership. WHO/CDS/STB/2001.16, WHO, Geneva, Switzerland, p. 190.
14. Mezinárodní klasifikace nemocí. 10. revize. Podle anglického originálu International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD-10). UIZIS, Praha 1992, s. 779.
e-mail: ludek.trnka@fnb.cz
