Současná imunoonkologická léčba je zaměřena na dva významné kontrolní body imunity CTLA-4 a PD-1. Zablokování těchto inhibičních molekul umožňuje obnovení latentní protinádorové imunity na různých úrovních. Ipilimumab, anti CTLA-4 (cytotoxický T-lymfocytární antigen 4) monoklonální protilátka, působí v primární fázi, zatímco anti PD-1 (programmed death-1) protilátky působí v nádorovém mikroprostředí. Oba typy protilátek vyvolávají dlouhodobé odpovědi u pacientů s metastazujícím melanomem, prodlužují PFS i OS a mají zvládnutelnou toxicitu. Velmi slibná se zdá kombinace anti CTLA-4 a anti PD-1, která významně zvyšuje četnost léčebných odpovědí. Očekávají se ještě data hodnotící celkové přežití. Navzdory všem novým objevům je před námi ještě dlouhá cesta do doby, než bude metastazující melanom kompletně vyléčitelné onemocnění.
KLÍČOVÁ SLOVA
metastazující melanom • imunoterapie • anti CTLA-4 • anti PD-1 • T-VEC
SUMMARY
Krajsová, I. Advances in immunotherapy of melanoma Current immunotherapy is focused on two important checkpoints CTLA-4 and PD-1. Blocking of these inhibitory molecules enables to restore latent anti-tumor immunity on different levels. Ipilimumab anti CTLA-4 antibody acts at the priming phase, whereas anti PD-1 antibodies act in the tumor microenviroment. Both types of antibodies produce long term responses in patients with metastatic melanoma, prolong PFS and OS and have manageable toxicity. Very promising appears the combination of anti CTLA-4 and anti PD-1, which significantly increases the response rate. Data evaluating overal survival are awaiting. Despite these all new discoveries there is still a long way until the era, when metastatic melanoma will be completely curable disease.
KEY WORDS
metastatic melanoma • immunotherapy • anti CTLA-4 • anti PD-1 • T-VEC
I když je již mnoho let známo, že melanom je imunogenní nádor, přesto nebyla historicky používaná imunoterapie příliš účinná. V minulosti byly klíčovými imunoterapeutickými preparáty interferon alfa (IFN alfa) v adjuvantní léčbě pokročilého vysoce rizikového melanomu a interleukin 2 (IL-2) v terapii inoperabilního metastazujícího nádoru. Vysokodávkový IL-2 vyvolával léčebné odpovědi u 15–20 % pacientů a 6–8 % nemocných přežívalo po této léčbě déle než tři roky.(1) Širokému využití IL-2 bránila zejména významná toxicita této léčby postihující řadu orgánů a omezené působení nižšího, méně toxického dávkování. IFN alfa v adjuvantním podávání prokázal účinnost v prodloužení období do relapsu, ale vliv na celkové přežití, při porovnání s pouhým sledováním bez léčby, již nebyl tak přesvědčivý.(2) Limitujícím faktorem byla též toxicita při aplikaci vysokých dávek IFN alfa podle takzvaného Kirkwoodova schématu ve studii ECOG 1684. V Evropě se, kvůli častým nežádoucím účinkům vysokých dávek, více používaly střední dávky IFN alfa 9–10 mil. IU v subkutánní (s. c.) aplikaci, v některých zemích dokonce i pouze nižší dávkování v rozmezí 3–5 mil. IU s. c. V průběhu desítek let, kdy je IFN alfa v adjuvantní léčbě melanomu používán, nebylo dosaženo konsenzu v dávkování ani v jednotném léčebném schématu.
Významný zlom v imunoterapii melanomu přinesl až objev klíčových molekul imunitních reakcí, takzvaných checkpointů CTLA-4 (cytotoxický T-lymfocytární antigen 4), PD-1 (programmed death-1) a jeho ligandu PD-L1(programmed dech-ligand 1). Tyto inhibiční receptory působí jako fyziologická brzda imunity, tlumí aktivitu T-lymfocytů a chrání organismus před přehnanou imunitní reakcí, která by nechtěně mohla zahrnout i buňky vlastních tkání. Současně ale usnadňují únik nádorových buněk před imunitním dohledem, a mohou se tak podílet na vzniku nádorové tolerance. Zablokování receptorů CTLA-4 a PD1 monoklonálními protilátkami ruší jejich inhibiční účinek na imunitní systém a obnovuje aktivitu a správnou funkci T-lymfocytů. V klinické praxi jsou již v dnešní době využívány inhibitory CTLA-4 ipilimumab (Yervoy), dále inhibitory PD-1 nivolumab (Opdivo) a pembrolizumab (KeyTruda) a v rámci klinických studií se ověřuje účinnost inhibitorů PD-L1 například MPDL3280A, BMS 936559 nebo MEDI4736 a řada dalších. V imunoterapii melanomu se od nepaměti zkouší také různé typy vakcín, dosud pouze s velmi omezenou účinností. Novou nadějí by mohly být vakcíny využívající geneticky modifikované onkolytické viry, například T-VEC (talimogene laherparepvec) vakcína.
NOVINKY V ADJUVANTNÍ IMUNOTERAPII MELANOMU
Jak již bylo řečeno, základní a jedinou v evropských zemích schválenou adjuvantní léčbou pokročilého vysoce rizikového melanomu je IFN alfa. Prodlužuje období do relapsu (relapse-free survival – RFS) a u určitého počtu nemocných dokáže prodloužit i celkové přežití (overall survival – OS). Nevýhodou je neznalost prediktivních faktorů léčebné odpovědi před zahájením léčby. Opakovaně však byla publikována pozorování, že nemocní, u nichž dojde díky léčbě IFN alfa k vyvolání autoimunitní reakce, ať již v podobě vzniku vitiliga, autoimunitní tyreoiditidy či autoimunitní hematologické nebo hepatální toxicity, mají významně delší dobu do relapsu i dobu celkového přežití.(3) Vzhledem k tomu, že ke spuštění autoimunitní reakce dochází až v průběhu léčby IFN alfa, nelze ji použít jako prediktivní biomarker. Nebyly zatím objeveny žádné ukazatele, které bychom mohli využít jako biomarkery případného vzniku autoimunity spuštěné léčbou IFN alfa.
Ještě před schválením ipilimumabu pro léčbu metastazujícího melanomu byla, na základě slibných předběžných výsledků mnoha studií, zahájena randomizovaná klinická studie EORTC 18071 porovnávající účinnost ipilimumabu oproti placebu u pacientů po operaci vysoce rizikového melanomu stadia III. V případech postižení sentinelové uzliny musely být metastázy větší než 1 mm. Jednalo se o rozsáhlou studii probíhající v 19 zemích. V letech 2008–2011 bylo zařazeno celkem 951 nemocných, 475 k léčbě a 476 do ramene s placebem. Ipilimumab nebo placebo byly podávány intravenózně (i. v.) v dávce 10 mg/kg 4krát v třítýdenních intervalech (indukční fáze), a dále každých 12 týdnů do celkové doby tří let (udržovací fáze). První zhodnocení bylo provedeno při mediánu sledování 2,74 roku. Medián RFS byl 26,1 měsíce v rameni léčeném ipilimumabem, oproti 17,1 měsíce u nemocných léčených placebem. Tři roky bez relapsu přežívalo 46,5 % pacientů s ipilimumabem oproti 34,8 % nemocných s placebem. Nejčastějším závažným nežádoucím účinkem (NÚ) stupně 3–4 byla gastrointestinální (GIT) toxicita u 16 % pacientů, dále hepatotoxicita u 11 % nemocných a endokrinní toxicita u 8 % pacientů. Celkem pět nemocných zemřelo na komplikace léčby, tři na kolitidu, jeden na myokarditidu a jeden pacient na multiorgánové selhání v důsledku Guillan-Barré syndromu. FDA na základě výsledků této studie schválila ipilimumab v adjuvantní léčbě pokročilého melanomu nyní v listopadu 2015.(4) V následujících letech můžeme již také očekávat výsledky probíhajících studií s adjuvantním podáváním anti PD-1 protilátek nivolumabu a pembrolizumabu. Vzhledem k jejich účinnosti u metastazujícího melanomu lze očekávat příznivé výsledky i u adjuvantních studií.
IMUNOTERAPIE METASTAZUJÍCÍHO MELANOMU
Imunoterapie metastazujícího melanomu prodělala v posledních letech významnou změnu. V roce 2011 byl schválen první takzvaný checkpoint inhibitor ipilimumab, plně humánní IgG1 monoklonální protilátka proti receptoru CTLA-4. Byl to první lék, který statisticky významně prokázal schopnost prodloužit OS u pacientů s metastazujícím melanomem v první i druhé linii léčby. Následoval objev inhibitorů PD-1 receptoru, který je za fyziologických okolností exprimován na CD4+ i CD8+ T-lymfocytech, na B-lymfocytech, NK-buňkách a řadě dalších. Jeho aktivace vazbou s PD-L1 receptorem se projevuje utlumením cytotoxické imunitní reakce, jejímž důsledkem je imunitní tolerance k řadě infekcí i nádorů. Přerušit tuto vazbu je možné zablokováním receptoru PD-1 i jeho ligandu PD-L1 pomocí monoklonálních protilátek. Významnou účinnost již prokázaly anti PD-1 protilátky nivolumab a pembrolizumab. V listopadu letošního roku obdržela schválení FDA také T-VEC vakcína pro intralezionální léčbu metastazujícího inoperabilního melanomu.
IPILIMUMAB
CTLA-4 je jedna z významných molekul, které se podílejí na adaptivní imunitní odpovědi. Za fyziologického stavu je jejím úkolem inhibovat probíhající T-lymfocytární reakci, funguje jako zpětnovazebný negativní regulátor imunitní odpovědi. Chrání tak organismus před vznikem autoimunitních reakcí, ale současně podporuje vznik nádorové tolerance. Zablokování receptoru CTLA-4 udržuje aktivitu T-lymfocytů, a tím umožňuje i jejich případnou protinádorovou reakci. Původně byly vyvinuty dvě monoklonální protilátky inhibující receptor CTLA-4, ipilimumab a tremelimumab. Do klinické praxe současné léčby metastazujícího melanomu zatím pronikl pouze ipilimumab, který jako první lék v historii prokázal schopnost prodloužit celkové přežívání pacientů s metastazujícím melanomem. Již od prvních studií byly patrné odlišná dynamika i charakter léčebných odpovědí způsobené rozdílným mechanismem účinku. Zásadní pro využití ipilimumabu byly dvě studie fáze III MDX 010-20 porovnávající účinnost ipilimumabu a gp 100 vakcíny proti monoterapii ipilimumabem a monoterapii gp 100 vakcínou, a CA184-024 hodnotící léčebný efekt ipilimumabu a DTIC proti samotnému DTIC. Výsledky obou studií potvrdily vyšší účinnost ipilimumabu jak v četnosti ORR, tak v prodloužení PFS (progression-free survival) i OS. Charakteristickým rysem terapie ipilimumabem byl pozdní nástup léčebného účinku, převážně mezi 12.–16. týdnem od zahájení léčby, v některých případech až v odstupu několika měsíců. ORR (četnost léčebných odpovědí) se pohybovaly pouze na úrovní 15 %, ale kontrola onemocnění zahrnující stabilizaci onemocnění (SD) dosahovala přibližně 30 %. U pacientů, kteří dosáhli léčebné odpovědi či SD, byla pozorována dlouhá doba trvání, která dosahovala mnoha měsíců i let.(5, 6) Tento trend byl potvrzen i analýzou 1861 pacientů léčených ipilimumabem z 12 klinických studií. Medián přežití dosáhl 11,4 měsíce a tři roky přežívalo 22 % pacientů. Při hodnocení 4846 nemocných z klinických studií a specifických léčebných programů s ipilimumabem se sice mírně snížil medián OS na 9,5 měsíce, ale tři roky stále přežívalo 21 % pacientů.(7) Problémem léčby ipilimumabem zůstává nízká četnost léčebných odpovědí a neznalost prediktivních biomarkerů léčebné odpovědi. Některá pozorování naznačují, že průběh léčby ipilimumabem může být ovlivněn celkovým stavem pacienta, hodnotou LDH či CRP (Obr. 1 a 2), absolutním počtem lymfocytů a řadou dalších ukazatelů. Jedná se ale převážně o prognostické biomarkery, žádný z nich nelze v současné době považovat za prediktivní.(8) Ipilimumab díky svému mechanismu účinku vyvolává odlišné typy léčebných odpovědí než chemoterapie. Kromě pozdního nástupu léčebného účinku je charakteristické také pomalé zmenšování nádorových mas, jehož úroveň nemusí dosáhnout hodnot objektivní léčebné odpovědi, ale pouze stabilizace onemocnění. Na rozdíl od krátkodobé stabilizace pozorované při chemoterapii bývá SD (stabil disease) vyvolaná ipilimumabem dlouhodobá a může v odstupu měsíců postupně přecházet v částečnou, a dokonce i kompletní léčebnou odpověď. Další atypickou odpovědí je takzvaná pseudoprogrese charakterizovaná počátečním zvětšením nádorových mas s následným zmenšením či kompletním vymizením tumoru. Předpokládá se, že pseudoprogrese je způsobena výraznou infiltrací metastáz T-lymfocyty, které tím přechodně zvětší objem nádoru. Důležité je, že toto zvětšení nádoru nelze rozlišit CT ani PET/CT vyšetřením. V některých případech může docházet i při zmenšování již známých metastáz ke vzniku nových ložisek, což bývá nejčastěji způsobeno delší dobou potřebnou k nástupu léčebného účinku ipilimumabu. Pro objektivní hodnocení efektu léčby je proto vhodnější používat takzvaná irRC (immune related response criteria), která lépe než RECIST zohledňují atypické léčebné odpovědi vyvolané ipilimumabem.(9) Ipilimumab je považován v současné době za standardní imunoterapii melanomu a ideální preparát pro kombinaci s anti PD-1 protilátkami.
NIVOLUMAB
Nivolumab je plně humánní IgG4 monoklonální protilátka proti receptoru PD-1. K jeho aktivaci dochází vazbou s ligandy PD-L1 a PD-L2. V této práci bude zmíněn pouze ligand 1, význam ligandu 2 u melanomu zatím zcela upřesněn. PD-L1 je exprimován na téměř 50 % melanomů a má vysokou expresi též na nádor infiltrujících lymfocytech (TIL). Nivolumab má vysokou afinitu k PD-1 receptoru a bylo prokázáno, že jeho vazba přetrvává i několik měsíců po ukončení léčby.(10) Proběhlo několik studií fáze I u pacientů s metastazujícím melanomem i dalšími solidními tumory. Při farmakodynamických studiích hodnotících účinnost různých dávek nivolumabu (0,1–0,3–1,0–3,0–10,0 mg/kg) byla vybrána jako nejúčinnější dávka 3 mg/kg. Napříč dávkováním dosáhla četnost ORR 28 %, při dávce 3 mg/kg byla 41 %. Charakteristickým rysem léčby nivolumabem je, stejně jako při terapii ipilimumabem, dlouhá doba trvání léčebných odpovědí, které přetrvávají i po přerušení či ukončení léčby. Výsledky dlouhodobého sledování byly publikovány v roce 2014. Z pacientů léčených nivolumabem přežívalo jeden rok 62 % a dva roky 43 % a medián OS byl 16,8 měsíce.(11) Nivolumab byl testován u nemocných, u kterých selhala léčba ipilimumabem a současně byla také sledována jeho účinnost u nemocných, kteří dosud léčbu ipilimumabem nepodstoupili, u takzvaných ipilimumab naivních pacientů. Nebyl pozorován významný rozdíl v ORR mezi oběma skupinami pacientů v řadě klinických studií. Při porovnávání účinnosti nivolumabu oproti chemoterapii u pacientů s metastazujícím melanomem byla vždy, bez závislosti na typu zvolené chemoterapie, prokazována vyšší účinnost nivolumabu jak v četnosti léčebných odpovědí, tak v prodloužení PFS a OS.(12) Nivolumab prokazuje významně vyšší účinnost proti chemoterapii i v první linii léčby. Do studie, jejíž výsledky byly publikovány v letošním roce v NEJM, bylo zařazeno 418 pacientů s BRAF negativním metastazujícím melanomem, kteří nebyli dosud léčeni. Při léčbě nivolumabem přežívalo po prvním roce 72,9 % nemocných oproti 42,1 % léčeným DTIC. Medián PFS byl 5,1 měsíce u nivolumabu oproti 2,2 měsíce u chemoterapie. Objektivní léčebné odpovědi byly popsány u 40,0 % pacientů ve skupině s nivolumabem oproti 13,9 % ve skupině s DTIC.(13) Ve všech proběhlých studií byla pozorována pouze nízká toxicita nivolumabu, objevující se většinou v prvních týdnech léčby, maximálně do šesti měsíců od jejího zahájení. Dosud nebyla pozorována kumulativní toxicita. Dominujícími nežádoucími účinky jsou průjmy v rámci GIT toxicity, zvýšená únava a svědění kůže či různé kožní exantémy.
PEMBROLIZUMAB
Pembrolizumab je, stejně jako nivolumab, monoklonální protilátka určená pro blokádu PD-1 receptoru. Jedná se o humanizovanou selektivní IgG4-kappa izotyp monoklonální protilátku. Primárně byl pembrolizumab určen pro léčbu pacientů s metastazujícím melanomem, u kterých selhala předchozí léčba ipilimumabem a v případě BRAF pozitivních nádorů i léčba BRAF inhibitory. Prokázal ale účinnost i u ipilimumab naivních nemocných. Ve studii fáze I bylo léčeno 135 pacientů s inoperabilním metastazujícím melanomem různými dávkami pembrolizumabu (tehdy ještě pod názvem lambrolizumab) 10 mg/kg každé dva týdny, 10 mg/kg každé tři týdny a 2 mg/kg každé tři týdny. Vyloučeni byli nemocní s okulárním melanomem a dále pacienti již léčení anti PD-1 či anti PD-L1 protilátkami. Ze zařazených pacientů bylo 69 % léčeno v druhé linii, předcházela terapie ipilimumabem, BRAF inhibitory nebo chemoterapií a 31 % nemocných dostávalo pembrolizumab v první linii léčby. Léčebné odpovědi byly hodnoceny podle RECIST kritérií a dosáhly 38 % napříč jednotlivými skupinami. Nejvyšší byly při dávce 10 mg/kg á dva týdny – 52 %. Četnost ORR se nelišila ani v závislosti na předchozí terapii ipilimumabem, 38 % ORR u pacientů léčených proti 37 % u pacientů, kteří ipilimumab v předchorobí nedostávali. Jeden rok od zahájení léčby přežívalo 81 % nemocných.(14) Ve studii KEYNOTE-002 byla porovnávána účinnost pembrolizumabu v dávkách 2 mg/kg každé tři týdny a 10 mg/kg každé tři týdny oproti chemoterapii zvolené podle zvyklostí pracoviště, nejčastěji se jednalo o DTIC, paklitaxel nebo temozolomid. Bylo potvrzeno významné zlepšení doby do progrese u obou dávek pembrolizumabu, šestiměsíční PFS bylo 34 % u 2 mg/kg, 38 % u 10 mg/kg oproti 16 % u chemoterapie. Významně vyšší byla i četnost léčebných odpovědí – 21 %, 26 % a 4 %.(15) V současné době byly též publikovány první výsledky studie porovnávající účinnost pembrolizumabu s ipilimumabem, KEYNOTE-006. Pembrolizumab byl opět podáván ve dvou různých léčebných schématech 10 mg/kg každé dva týdny a 10 mg/kg každé tři týdny, ipilimumab v klasickém dávkování 3 mg/kg každé tři týdny celkem 4krát. Léčebné odpovědi byly hodnoceny 12. týden a dále každých šest týdnů podle RECIST kritérií. Již při prvním hodnocení po 12měsíčním sledování prokázal pembrolizumab vyšší účinnost, odhadovaný medián PFS byl 5,5 a 4,1 měsíce u pembrolizumabu a 2,8 měsíce u ipilimumabu. Odhadované jednoroční přežití bylo 74,1 % a 68,4 % pro nemocné léčené pembrolizumabem a 58,2 % pro pacienty léčené ipilimumabem. Medián OS nebyl zatím dosažen v žádné skupině. Četnost léčebných odpovědí byla 33,7 % a 32,9 % u pembrolizumabu a 11,9 % u ipilimumabu.(16) V klinických studiích byl pembrolizumab podáván ve třech různých dávkách a léčebných schématech, ale následně pro léčbu byl schválen v dávce 2 mg/kg každé tři týdny. Pembrolizumab je dobře tolerován s toxicitou podobnou toxicitě nivolumabu. Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří průjmy, kožní toxicita, únava, bolesti kloubů a endokrinní toxicita. Anti PD-1 protilátky nivolumab a pembrolizumab prokazují vyšší účinnost v léčbě metastazujícího melanomu než chemoterapie i než ipilimumab. Mají převážně rychlejší nástup léčebného účinku, nejčastěji v rozmezí 6–12 týdnů. Charakteristická je, stejně jako u ipilimumabu, také dlouhá doba trvání léčebných odpovědí, která přetrvává i po ukončení léčby. Nežádoucí účinky jsou převážně imunitně zprostředkované, ale méně časté a méně závažné než při terapii ipilimumabem. Nejčastější jsou GIT toxicita v podobě průjmů, únava, kožní toxicita projevující se svěděním kůže, různými exantémy nebo vznikem vitiliga. Mezi vzácnější NÚ, kterým je ale nutné věnovat zvláštní pozornost, patří endokrinní toxicita v podobě autoimunitní hypofyzitidy či tyreoiditidy, vznik pneumonitidy a elevace transamináz. Jsou dobře zvládnutelné dočasným přerušením léčby a aplikací kortikoidů či jiné imunosupresivní léčby.
KOMBINACE NIVOLUMAB A IPILIMUMAB
Oba preparáty prokazují v monoterapii metastazujícího melanomu významnou léčebnou aktivitu. Účinnost ipilimumabu byla porovnávána s chemoterapií i gp 100 vakcínou, účinnost nivolumabu s chemoterapií i monoterapií ipilimumabem. Nízká četnost léčebných odpovědí ipilimumabu podporovala hledání nových postupů umožňujících zvýšení jeho účinnosti. Kombinace inhibitorů CTLA-4 a PD-1 představovala jednu z relativně snadno dostupných možností. Již první studie fáze 1 naznačovaly správnost tohoto postupu. Objektivní léčebné odpovědi (ORR) se objevily u 43 % pacientů, jeden rok od zahájení léčby přežívalo 85 % pacientů a druhý rok 79 %.(17) Také v randomizované studii fáze II porovnávající účinnost kombinované léčby nivolumab plus ipilimumab proti monoterapii ipilimumabem u pacientů s negativní BRAF mutací dosáhla kombinovaná léčba jednoznačně lepších výsledků. Terapie nivolumab plus ipilimumab vyvolala ORR u 61 % nemocných oproti 11 % při monoterapii ipilimumabem. Za jedinou nevýhodu kombinované léčby je možné považovat vyšší toxicitu, kdy nežádoucí účinky stupně 3–4 byly popsány u 54 % nemocných oproti 24 % při monoterapii. K potvrzení výsledků studií fáze I a II byla naprojektována multicentrická randomizovaná studie fáze III CheckMate 067. Primárním cílem bylo porovnání účinnosti a bezpečnosti kombinované léčby nivolumab plus ipilimumab oproti monoterapii ipilimumabem a dále monoterapie nivolumabem oproti monoterapii ipilimumabem. Pacienti byli stratifikováni podle stadia onemocnění, exprese PD-L1 a stavu BRAF mutace. Výsledky byly prezentovány na ASCO 2015 a současné též publikovány v New England Journal of Medicine (NEJM). Medián PFS byl u pacientů léčených kombinací výrazně prodloužen na 11,5 měsíce oproti 6,9 měsíce u monoterapie nivolumabem a 2,9 měsíce při terapii ipilimumabem. Také četnost ORR byla nejvyšší u kombinované léčby – 57,6 % oproti 43,7 % u nivolumabu a 19 % u ipilimumabu. Nebylo dosaženo tak robustního zmenšení nádorových mas jako ve studii fáze 1, kdy došlo až k 80% úbytku rozsahu metastáz, ale přesto bylo zmenšení až o 51,9 % u kombinace, 34,5 % u nivolumabu a 5,9 % u ipilimumabu. Léčebná odpověď nebyla závislá na stavu BRAF mutace a na léčbu odpovídali i nemocní s negativní expresí PD-L1. Tyto výsledky potvrdily vysokou účinnost kombinované anti CTLA-4 a anti PD-1 léčby u metastazujícího melanomu. Stejně jako u předchozích studií byla popsána vyšší toxicita kombinace, NÚ stupně 3–4 byly pozorovány u 55 % nemocných oproti pouhým 16 % u monoterapie nivolumabem a 27,3 % u monoterapie ipilimumabem. Nejčastějšími NÚ byly GIT toxicita v podobě průjmů, únava a svědění kůže. U 36,4 % nemocných léčených kombinací musela být terapie z důvodů toxicity předčasně ukončena. Výsledky studie CheckMate 067 potvrdily prodloužení mediánu PFS, na 14 měsíců u kombinace i monoterapie nivolumabem proti 3,9 měsíce u monoterapie ipilimumabem, ale musíme je ještě považovat za předběžné, protože pro hodnocení OS nejsou zatím data dostatečně zralá. První objektivní zhodnocení OS se očekává v následujícím roce.(18)
T-VEC VAKCÍNA
T-VEC vakcína (talimogene laherparepvec) využívá geneticky modifikovaný herpes simplex virus (HSV), který má oslabenou virulenci a schopnost lokální produkce GM-CSF ve virem napadených buňkách. Inkorporuje se do zdravých i nádorových buněk, ale je schopen replikace pouze v nádorových, takže zdravé zůstávají nepoškozené. V konečném výsledku má tato onkolytická vakcína dvojí účinek. Jednak přímý cytolytický, kdy napadením nádorové buňky vyvolává její imunogenní smrt, a současně systémový, kdy zvýšenou lokální sekrecí GM-CSF a zvýšenou prezentací nádorových antigenů z rozpadajících se nádorových buněk zvyšuje imunitní protinádorovou reakci. Vakcína se aplikuje intralezionálně, takže je indikována pouze u nemocných, kteří mají minimálně jedno metastatické ložisko dostupně této aplikaci, nejčastěji kožní či podkožní metastázy, vzácněji dostupné uzlinové postižení. T-VEC vakcína byla porovnávána s terapií GM-CSF v randomizované studii fáze III (OPTIM). Dlouhodobé léčebné odpovědi (DRR) byly pozorovány u 16,3 % pacientů s T-VEC vakcínou a pouze u 2,1 % nemocných léčených GM-CSF a objektivní léčebné odpovědi u 26,4 % oproti 5,7 %. Vakcína též prodloužila PFS na 8,2 měsíce oproti 2,9 měsíce u GM-CSF. Léčba onkolytickými vakcínami se zdá bezpečná, ale vyžaduje speciální opatrnost při skladování i při přípravě. Nebyly ale popsány žádné závažné infekce u pacientů či rodinných příslušníků. Zvláštní opatrnost je potřeba na onkologických pracovištích, kde je současně podávána cytostatická léčba. V současné době probíhají studie zkoušející účinnost T-VEC vakcíny v kombinaci s ipilimumabem a pembrolizumabem.(19)
ZÁVĚR
Imunoterapie melanomu doznala v posledních několika letech významného pokroku. Došlo k rozšíření léčebného spektra o monoklonální protilátky proti CTLA-4 a PD-1, které již svou účinnost prokázaly v klinických studiích i praxi. Očekávají se výsledky studií s monoklonálními protilátkami proti PD-L1 a zejména výsledky hodnocení celkového přežití při kombinované léčbě anti CTLA-4 a anti PD-1. Zajímavé jistě budou i výsledky kombinace T-VEC vakcíny s ipilimumabem či pembrolizumabem. I přes všechny úspěchy je před námi do doby, kdy budeme moci říct, že umíme metastazující melanom vyléčit, stále velmi dlouhá cesta.
Prohlášení: autorka je členkou advisory board firem Novartis, BMS a Roche.
Literatura
1. ROSENBERG, SA., PACKARD, B., AEBERSOLD, PM., et al. Immunotherapy of patients with metastatic melanoma using tumor infiltrating lymphocytes and interleukin 2. N Engl J Med, 1988, 319, p. 1676.
2. KIRKWOOD, J., MANOLA, J., IBRAHIM, J. A Pooled Analysis of Eastern Cooperative Oncology Group and Intergroup Trials of Adjuvant High-Dose Interferon for Melanoma. Clin cancer Res, 2004, 10, p. 1670–1677.
3. GOGAS, H., IOANNOVICH, J., DAFNI, U. Prognostic signifikance of autoimmunity during treatment of melanoma with interferon. NEJM, 2006, 357, p. 709–718. 4. EGGERMONT, AM., CHIARON-SILENI, V., GROB, J., et al. Adjuvant ipilimumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma (EORTC 18071): a randomised, double blind, phase 3 trial. The Lancet Oncol, 2015, 5, p. 522–530.
5. HODI, FS., O‘DAY, SJ., MCDERMOTT, DF. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med, 2010, 363, p. 711–723.
6. ROBERT, C., THOMAS, L., BONDARENKO, I. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med, 2011, 364, p. 2517–2526. 7. SCHADENDORF, D., HODI, FS., et al. Pooled Analysis of Long-Term Survival Data From Phase II and Phase III Trials of Ipilimumab in Unresectable or Metastatic Melanoma. J Clin Oncol, 2015, doi:10.1200/JCO.2014.56.2736.
8. BLANK, UC., ENK, A. Therapeutic use of anti-CTLA-4 antibodies. International Immunology, 2014, 27, p. 3–10.
9. CAMACHO, LH. CTLA-4 blockade with ipilimumab: biology, safety, efficacy and future consideration. Cancer Medicine, 2015, 4, p. 661–672.
10. BRAHMER, J., DRAKE, C., WOLLNER, I. Phase I study of single-agent anti-programmed death-1 (MDX-1106) in refraktory solid tumors: safety, clinical activity, pharmacodynamics, and immunologic correlates. J Clin Oncol, 2010, 28, p. 3167–3175. 11. TOPALIAN, SL., SZNOL, M., MCDERMOTT, DF., et al. Survival durable tumor remission and long term safety in patients with advanced melanoma receiving nivolumab. J Clin Oncol, 2014, 32, p. 1020–1030.
12. WEBER, SJ., D´ANGELO, SP., MINOR, D., et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment (CheckMate 037): a radmized, controlled, open label phase 3 trial. Lancet Oncol, 2015,16, p. 375–384.
13. ROBERT, C., LONG, VG., BRADY, B., et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med, 2015, 372, p. 320–330.
14. HAMID, O., ROBERT, C.,DAUD, A. Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti PD-1) in melanom a. N Engl J Med, 2013, 369, p. 134–144.
15. RIBAS, A., PUZANOV, I., DUMMER, R., et al. Pembrolizumab versus investigatorchoice chemotherapy for ipilimumab-refractory melanoma (Keynote-002): a randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2015, 16, p. 908–918.
16. ROBERT, C., SCHACHTER, J., LONG, VG., et al. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med, 2015, 372, p. 2521–2532.
17. WOLCHOK, JD., KLUGER, H., CALLAHAN, MK. Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. NEJM, 2013, 369, P. 122–133.
18. TSAI, KK., DAUD, AI. Nivolumab plus ipilimuamb in the treatment of advanced melanoma. J Hematol Oncol, 2015, 8,123 DOI 10.1186/s13045-015-0219-0.
19. DHARMADHIKARI, N., MEHNERT, JM., KAUFMAN, HL. Oncolytic Virus: Immunotherapy for Melanoma. Curr Treat Options in Oncol, 2015, 16, 10DOI 10.1007/ s11864-014-0326-0.
e-mail: ivana.krajsova@vfn.cz
O autorovi| MUDr. Ivana Krajsová Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Dermatovenerologická klinika
Obr. 1 Celkové přežití pacientů se zhoubným melanomem léčených ipilimumabem podle hladiny LDH při zahájení léčby
Obr. 2 Celkové přežití pacientů se zhoubným melanomem léčených ipilimumabem podle hladiny CRP při zahájení léčby