Přestože většinou je farmakologická intervence dyslipidémie založena na statinu, u smíšené dyslipidémie, zejména v kontextu diabetu 2. typu, lze využít kombinace statinu s fibrátem. Aterogenní dyslipidémii charakterizované jako zvýšení hladin triglyceridů v kontextu snížení koncentrací HDL cholesterolu (HDL-c) je věnována pozornost delší dobu. Epidemiologický vývoj, nové poznatky o významu aterogenní dyslipidémie i o možnostech jejího ovlivnění vedly k formulaci konsenzu evropských expertů v této otázce. Aterogenní dyslipidémie pravidelně provází stavy spojené s inzulínovou rezistencí. Zvláštní pozornost tak v poslední době získává otázka remnantních lipoproteinů a jejich význam pro určení kardiovaskulárního rizika zejména u pacientů s aterogenní dyslipidémií. Léčba je založená na důsledné úpravě diety a režimu. Farmakologická terapie je založena na statinech. U pacientů s trvající hypertriglyceridémií a neuspokojivou kontrolou non-HDL-c by měla být zvážena kombinace s fenofibrátem. Ten v této situaci přináší další snížení rizika makrovaskulárních i mikrovaskulárních komplikací.
KLÍČOVÁ SLOVA
konsenzus • aterogenní dyslipidémie • non-HDL-cholesterol • remnantní lipoproteiny • statiny • fenofibrát
SUMMARY
Vrablik, M. Status of fibrates in the treatment of patients with high CV risk: the European consensus in 2015 Despite pharmacological intervention of dyslipidemia management usually starts with a statin in the context of mixed dyslipidemia in type 2 diabetics a combination with fenofibrate might be considered. Atherogenic dyslipidemia
(AD), characterized by increased triglycerides (TG) in the context of the reduction in HDL-cholesterol (HDL-c), has been in the center of our attention for quite some time. Epidemiological trends, new knowledge about the importance of AD as well as the possibilities of its management led to the formulation of a consensus of European experts on this issue. AD regularly accompanies conditions associated with insulin resistance. The question of remnant lipoproteins and their role in determining cardiovascular risk, especially in patients with AD, has gained special attention. Treatment is based on a rigorous diet and lifestyle modification. Pharmacological therapy is based on statins.
In patients with hypertriglyceridemia and persistent unsatisfactory control of non-HDL-C a combination with fenofibrate should be considered. In this situation this combination further reduces the risk of macrovascular and microvascular complications.
KEY WORDS
consensus • atherogenic dyslipidemia • non-HDL-cholesterol • remnant lipoproteins • statins • fenofibrate Fibráty v léčbě dyslipidémie (DLP) používáme podstatně déle než statiny. Poslední výzkumy posunuly těžiště jejich indikace do kombinace se statiny, byť fibráty zůstávají důležité i pro monoterapii DLP s významnou a převažující hypertriglyceridémií. V Česku má mezi fibráty dominantní postavení fenofibrát, který disponuje i nejrozsáhlejší dokumentací z klinických studií včetně údajů o kombinaci se statiny. V loňském roce skupina evropských expertů shrnula současné názory na postavení fenofibrátu v léčbě smíšené aterogenní dyslipidémie provázející inzulínovou rezistenci v konsenzu publikovaném v časopise Atherosclerosis Supplements.(1)
MECHANISMUS ÚČINKU FIBRÁTŮ
Fibráty jsou agonisté nitrojaderných receptorů PPAR-alfa, které regulují expresi různých oblastí genomu, proto je účinek fibrátů komplexní. Zahrnuje zvýšení lipolýzy prostřednictvím aktivace lipoproteinové lipázy, snížení produkce na triglyceridy bohatých částic v hepatocytu, indukci beta-oxidace mastných kyselin a jejich zvýšenou utilizaci v jaterní buňce, zvýšení syntézy apoproteinů AI a AII. Hlavní změnou očekávanou od terapie fibrátem je proto pokles triglyceridémie provázený vzestupem koncentrací HDL cholesterolu (HDL-c). Z hlediska prevence a léčby makrovaskulárních komplikací aterosklerózy za zvláště významné považujeme, že fibráty významně snižují podíl nejaterogennějších malých denzních LDL částic, a to až o 50 % (Obr. 1).(2) Teprve v poslední době dokumentovala skupina amerických autorů další zajímavý účinek fenofibrátu: snížení produkce lipoproteinových částic buňkami střevní mukózy. Tímto mechanismem dochází k podstatnému snížení postprandiální hyperlipidémie.(3) Klesá tak koncentrace aterogenních remnantních částic vznikajících při intravaskulární přeměně na triglyceridy bohatých částic působením lipoproteinové lipázy. Právě remnantní částice jsou u pacientů se smíšenou (aterogenní) dyslipidémií hlavním nositelem rizika rozvoje aterosklerotických cévních změn, jak ukázala analýza kodaňské studie shrnutá na Obr. 2.(4) Podobně jako statiny, i fibráty mají vliv na další mechanismy aterogeneze, ačkoli důkazy o pleiotropních účincích fibrátů jsou ve srovnání se statiny omezené. Například in vitro i in vivo ukázaly protizánětlivé působení fenofibrátu hodnocené stanovením vysoce senzitivního CRP (C-reaktivní protein) a koncentrací interleukinu-6. Bezafibrát, který agonizuje kromě PPAR-alfa i další podtypy jaderných PPAR receptorů (beta, gama), snižuje inzulínovou rezistenci i incidenci nově vzniklého DM 2. typu. Je otázkou dalšího výzkumu, zda se podaří potvrdit předpoklad, že současným podáváním bezafibrátu (nebo fibrátů obecně) se statinem by bylo možné zvrátit nepříznivý diabetogenní vliv statinů.(5) Přehled vybraných přímých účinků fibrátů na buněčné úrovni je v Tab. 1.
Pravděpodobně nejvýznamnější oblastí působení fibrátů, která není zprostředkována zásahem do metabolismu lipoproteinových částic, je působení na úrovni mikrocirkulace.
MIKROVASKULÁRNÍ ÚČINKY FENOFIBRÁTU: DALŠÍ DŮVOD PRO KOMBINAČNÍ LÉČBU?
Extrémně zajímavá data poskytnutá fenofibrátovými studiemi FIELD a ACCORD se týkala mikrovaskulárních komplikací diabetu (zejména diabetické retinopatie a nefropatie).(6, 7) Fenofibrát se ukázal jako účinný v prevenci a zpomalení progrese diabetické retinopatie a významně snižoval potřebu prvního i opakovaného laserového ošetření retiny pro diabetickou retinopatii. Přestože elevace triglyceridů a snížení hladiny HDL-c jsou známými rizikovými faktory spojenými s vyšší incidencí makulárního edému a progresí diabetické retinopatie, nelze výsledky oční podstudie FIELD vysvětlit změnami hladin sérových lipidů. Experimentální práce dokumentovaly několik mechanismů, které mohou příznivý vliv fenofibrátu na mikrocirkulaci vysvětlit a jsou heslovitě shrnuty v Tab. 2.
Zjištěné mikrovaskulární účinky fenofibrátu jsou pozoruhodné z několika důvodů. Přestože zvažované mechanismy vysvětlující mirkovaskulární benefity jsou popsány i u jiných hypolipidemik (zejména statinů), nebyly nikdy u jiných typů hypolipidemické terapie prokázány. Cévní komplikace diabetu v oblasti mikrocirkulace a v regionu velkých cév mají odlišnosti v patogenezi i citlivosti k různým léčebným intervencím. Přesto je zřejmé, že v organismu diabetika probíhají mikro- a makrovaskulární změny souběžně a vzájemně se ovlivňují. Jedním ze spojovacích článků mezi poškozením artérií velkého kalibru a mikrovaskulárními komplikacemi mohou být změny na úrovni vasa vasorum. Vasa vasorum je síť cév nejmenšího průsvitu, které za normálních okolností nalezneme v adventicii velkých artérií. Novotvorba vasa vasorum z adventiciálního i luminálního povrchu cév je průvodním znakem aterosklerózy, a predikuje dokonce rupturu aterosklerotického plátu. Růstové faktory produkované při cévní novotvorbě současně zvyšují cévní permeabilitu, chemotaxi makrofágů a produkci tkáňového faktoru. To má za následek další vystupňování (u diabetiků vždy zvýšené) zánětlivé reakce a nárůst produkce růstových faktorů, čímž se uzavře začarovaný kruh.(8) Popsané mechanismy se velmi pravděpodobně podílí na pozorovaném vlivu léčby fenofibrátem na další typické mikrovaskulární komplikace diabetu – nefropatii (snížení výskytu mikroalbuminurie o 14 %, tento výsledek byl potvrzen i ve studii ACCORD pro terapii kombinací simvastatinu s fenofibrátem) a periferní mikroangiopatii. Druhé jmenované byla věnována samostatná následná analýza dat ze studie FIELD, která ukázala, že počet amputací dolních končetin pod kotníkem (odpovídající mikrovaskulárnímu poškození) se ve fenofibrátové skupině snížil o 46 %.(9) I s ohledem na výše uvedené nové poznatky se vracíme k otázce podávání fibrátů v indikaci prevence makrovaskulárních cévních příhod. Zdá se, že na rozdíl od statinů, od nichž lze očekávat prospěch napříč spektrem populace se zvýšeným kardio- a cerebrovaskulárním rizikem, kandidáty pro terapii fibráty je třeba pečlivěji vybírat. Ve všech fibrátových sledováních profitovali nejvíce nemocní se vstupně nižší hladinou HDL-c a zejména s vyššími triglyceridy.(10) U těchto pacientů s typickou smíšenou „aterogenní“ dyslipidémií se ovlivnění rizika jakékoli kardiovaskulární příhody jeví významné nejen statisticky (p < 0,05), ale i klinicky (Obr. 3).
První a poslední dlouhodobou randomizovanou studií s kombinací statinu s fibrátem bylo lipidové rameno studie ACCORD, u nějž se zastavíme.(7) U více než 10 000 sledovaných diabetiků 2. typu vedla kombinační léčba simvastatinem a fenofibrátem k významnému snížení hladin triglyceridů a celkového cholesterolu za současného statisticky signifikantního vzestupu HDL-c při srovnání s placebem. Hladiny LDL-c se ve fenofibrátové větvi nelišily od hodnot u nemocných na placebu (všichni byli léčeni simvastatinem v průměrné denní dávce 22,3 mg). Přidání fenofibrátu k léčbě simvastatinem snížilo výskyt primárního sledovaného cíle i jeho jednotlivých komponent nevýznamně. Podobně to bylo s ovlivněním dalších sledovaných příhod (Tab. 3). Současně provedené subanalýzy výsledků ukázaly významnou interakci mezi podávanou léčbou a pohlavím. Zatímco u mužů byl při léčbě simvastatinem + fenofibrátem výskyt primárního sledovaného cíle o 2,1 % nižší ve srovnání s monoterapií simvastatinem, u žen byl při této léčbě zaznamenán statisticky nevýznamný trend k nárůstu příhod o 2,5 %. Heterogenita působení fenofibrátu podle pohlaví nebyla v žádné z předchozích studií zaznamenána a vysvětlení tohoto pozorování není jasné. Na druhé straně očekávatelné byly výsledky u podskupiny nemocných s významnou hypertriglyceridémií a nízkou hladinou HDL-c (tzv. aterogenní dyslipidemie). Do této subanalýzy bylo zařazeno 941 účastníků studie, kteří měli při vstupním vyšetření koncentrace TG ?? 2,3 mmol/l a HDL-c ?? 0,9 mmol/l. Primární sledovaný cíl se v podskupině s aterogení dyslipidémií vyskytl u 12,4 % léčených fenofibrátem a u 17,3 % pacientů na placebu, což odpovídá poklesu relativního rizika o 30 %. U pacientů bez významné dyslipidémie se výskyt nelišil a byl v obou léčebných ramenech 10,1 % (Obr. 4).(11) Velmi důležitá jsou bezpečnostní data. Léčba byla dobře tolerována a nebylo zaznamenáno významně častější zhoršení renálních funkcí (jako v minulých studiích s fenofibrátem byl dokumentován vzestup koncentrace sérového kreatininu bez zvýšení výskytu renálního selhání nebo poklesu glomerulární filtrace). Riziko vzniku svalových nežádoucích účinků bylo stejné při užívání kombinační hypolipidemické léčby jako při monoterapii statinem (v obou větvích studie se vyskytly čtyři případy myotoxicity). Kombinace hypolipidemik nebyla spojena s nárůstem rizika zhoršení jaterních funkcí (méně než 2 % účastníků v obou srovnávaných léčebných ramenech).
FIBRÁTY V KOMBINACÍCH BEZ VYUŽITÍ STATINU
V každodenní praxi se setkáváme s nemocnými, kteří mají dyslipidémii, vysoké KV riziko a netolerují statin. V takovém případě můžeme zvážit podávání kombinace hypolipidemik, která se statinům vyhne. Musíme si v tomto kontextu připomenout, že takové kombinace nebyly testovány v řádně provedených dvojitě slepých klinických studiích, a vycházíme tedy pouze z informací o působení na koncentrace sérových lipoproteinů. Kombinace ezetimibu s fenofibrátem zlepší zejména kontrolu smíšené DLP a dovede více nemocných k cílové hodnotě LDL i non-HDL cholesterolu, jak dokumentovala například studie francouzských autorů hodnotící více než 600 nemocných randomizovaných k léčbě placebem/fenofibrátem/ezetimibem/ kombinací fenofibrátu a ezetimibu (Obr. 5).(12) Kombinace pryskyřic s ezetimibem dává smysl u nemocných s hypercholesterolémií, opět za podmínky, že netolerují statin. Efekt terapie je aditivní, účinnosti statinů nicméně nedosahuje. Některé z provedených prací uvádějí poklesy LDL-c až o jednu třetinu při kombinaci 3,75 g colesevelamu s 10 mg ezetimibu, což je ekvivalentní nízce dávkované terapii statinem.(13) Kombinace pryskyřic a fibrátů byly také testovány a podle očekávání přinesla kombinační léčba lepší kontrolu LDL-cholesterolu za cenu mírného vzestupu triglyceridémie; hladiny HDLcholesterolu se při této terapii měnily nekonstantně.(14)
FENOFIBRÁT JAKO SOUČÁST TROJKOMBINAČNÍ HYPOLIPIDEMICKÉ LÉČBY
Možností, která se nabízí, je kombinace statin + ezetimib + fenofibrát. Její podávání ke snížení tzv. reziduálního rizika smíšené dyslipidémie vychází z předpokladů získaných ve sledováních dvojkombinací, případně jednotlivých složek této kombinace v monoterapii. Statin s ezetimibem mohou snížit LDL-c až o 60 % a fenofibrát posílí tento efekt o dalších 5–10 % za současného zlepšení kontroly hypertriglyceridémie, posunu spektra LDL částic směrem k větším a méně denzním, a navíc s výše uvedeným příznivým působením na mikrocirkulaci.(15) Do třetice k terapii statinem a fenofibrátem lze zvážit i podání farmakologických (3–4 gramy denně) dávek omega-3 mastných kyselin. Ty mají pomocný efekt při zvládání významné Obr. 6 Kombinace fenofibrát 145 mg + simvastatin 40 mg vs. monoterapie statinem po 12 týdnech hypertriglyceridémie. Přestože suplementaci omega-3 mastnými kyselinami testovala v minulosti pozitivně řada studií, v poslední době zaznamenáváme jistý odklon od jejich indikace v rámci prevence aterosklerózy. V kombinaci s dalšími hypolipidemiky však i nadále zůstávají prostředkem, jak posílit TG jejich snižující účinek o dalších 20–30 % podle závažnosti elevace triglyceridů.(16)
KOMBINACE STATINU A FIBRÁTU: JAK DÁLE?
Logickým trendem farmakoterapie nejen v kardiovaskulární oblasti jsou v poslední době fixní kombinace. Není divu, že první fixní kombinaci statinu s fenofibrátem máme už k dispozici. Obsahuje simvastatin v dávce 20 nebo 40 mg spolu s uniformní dávkou fenofibrátu ve formě nanočástic v množství 145 mg. Tato poslední léková forma fenofibrátu zlepšila dále biologickou dostupnost léčiva po perorálním podání a umožnila tak snížení celkového množství podávané látky při zachování efektu odpovídajícího přibližně 215 mg mikronizovaného fenofibrátu.(17) Navíc byla odbourána závislost na podávání s jídlem, kterou předchozí lékové formy fenofibrátu měly. Tato kombinace byla testována v mezinárodní randomizované, placebem kontrolované studii, která prokázala (předpokládanou) účinnost fixní kombinace (Obr. 6).
Zařazení byli nediabetici se smíšenou dyslipidémií nedostatečně kontrolovanou terapií statinem. Použitá kombinace snižovala triglyceridy a vedla k vzestupu hladin HDL-c významně více než monoterapie 40 mg simvastatinu. Přitom výskyt nežádoucích účinků byl řídký a nebyl odlišný mezi monoterapií statinem a kombinační léčbou. Za prakticky důležité musíme považovat zvýšení sérové koncentrace kreatininu, které podávání fenofibrátu pravidelně provází a nebylo tomu jinak ani v testování uvedené kombinace. S tímto efektem musíme počítat, ale není třeba se jej vůbec obávat. Vzestup kreatininu působí dosud nezcela objasněný extrarenální mechanismus, a nikoli snížení clearance kreatininu. Kromě toho, že se kreatinin vrací při vysazení fenofibrátu k normě, je prokázáno, že efekt fenofibrátu na renální funkce je protektivní – pokles albuminurie pozorovaný ve všech fenofibrátových studiích sledujících tento parametr odráží renální mikrovaskulární ochranu zprostředkovanou fenofibrátem.(18) Argumentace pro použití simvastatinu při tvorbě fixní kombinace se může omezit na konstatování, že právě tato kombinace má jako jediná data z dlouhodobé studie sledující výskyt příhod (výše zmíněná studie ACCORD). Prakticky bude fixní kombinace vhodná u nemocných s přetrvávající hypertriglyceridémií při terapii statinem, typicky u nemocných s metabolickým syndromem, prediabetem nebo diabetem 2. typu. Důležité je, že tito nemocní typicky nemají výrazné zvýšení hladin LDL cholesterolu a hypolipidemická potence simvastatinu v dávce 40 mg denně přivede řadu z nich spolehlivě k cílovým hodnotám léčby. Od fenofibrátu sice neočekáváme další pokles LDL cholesterolu, ale jistě navozuje změnu distribuce velikosti LDL částic. Fenofibrát přináší výše probrané mikrovaskulární benefity, a navíc snižuje hladinu kyseliny močové, fibrinogenu a redukuje agregační pohotovost trombocytů. Jak ukazují klinické studie, nemocných z uvedených kategorií charakterizovaných inzulínovou rezistencí s potenciálním prospěchem z kombinační hypolipidemické léčby je nejméně 20 %. Fixní kombinace přispěje ke zlepšení výsledků léčby především zlepšením adherence nemocných. Přitom dávkové schéma obou složek je jednoduché a naplňuje klinickou potřebu. Jak shrnují metaanalýzy provedených studií, přináší přidání fibrátu k medikaci u správně vybraných nemocných nejen zlepšení kontroly dyslipidemie, příznivé ovlivnění mikrovaskulatury, ale také snížení rizika především koronárních příhod.(10, 19)
EVROPSKÝ KONSENZUS K LÉČBĚ ATEROGENNÍ DYSLIPIDÉMIE 2015
Hromadící se poznatky o významu smíšené dyslipidémie provázející inzulínovou rezistenci (aterogenní dyslipidémie), její stoupající prevalence v populaci a neuzavřená diskuse o možnostech jejího ovlivnění vedly k formulaci konsenzu publikovaného na sklonku roku 2015 v časopise Atherosclerosis Supplements.(1) Jeho hlavní body shrnuje Tab. 4.
Konsenzus se vyjadřuje i k postavení fenofibrátu v současnosti, jeho hlavní indikaci vidí v kombinačních hypolipidemických režimech u pacientů s diabetem 2. typu nebo jeho vysokým rizikem v kontextu metabolického syndromu či prediabetu.
ZÁVĚR
Přestože o vlivu terapie fibráty máme ve srovnání se statiny méně dokladů z klinických hodnocení a ne všechny výsledky lze snadno interpretovat, je zřejmé, že místo pro použití fibrátů se podařilo vcelku dobře definovat. Fenofibrát prokázal i v kombinaci se statiny dobrý bezpečnostní profil a v podskupinách s aterogenní dyslipidémií dovedl pacienty ke snížení aterogenního rizika. Ostatní mechanismy působení nezávislé na ovlivnění hladin aterogenních lipidů představují další argument pro použití fenofibrátu, zejména ve vztahu ke zpomalení progrese mikrovaskulárních komplikací diabetu. Neměli bychom zapomínat ani na roli fibrátů jako základní farmakologické intervence u pacientů s významnou hypertriglyceridémií. Při respektování výše uvedených charakteristik kandidátů terapie fibrátem lze od této léčby očekávat snížení reziduálního kardiovaskulárního rizika.
Částečně podpořeno grantem AZV ČR 15-28876A.
Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nemá střet zájmů.
Literatura
1. AGUIAR, C., ALEGRIA, E., BONADONNA, RC., et al. A review o f the evidence on reducing macrovascular risk in patients with atherogenic dyslipidaemia: A report from an expert consensus meeting on the role of fenofibrate–statin combination therapy. Atheroscler Suppl, 2015, 19, p. 1–12.
2. STAELS, B., DALLONGEVILLE, J., AUWERX, J., SCHOONJANS, K., et al. Mechanism of action of fibrates on lipid and lipoprotein metabolism. Circulation, 1998, 98, p. 2088–2093.
3. REYES-SOFFER, G., NGAI, CI., LOVATO, L., et al. Effect of combination therapy with fenofibrate and simvastatin on postprandial lipemia in the ACCORD lipid trial. Diabetes Care, 2013, 36, p. 422–428.
4. VARBO, A., FREIBERG, JJ., NORDESTGAARD, BG. Extreme nonfasting remnant cholesterol vs extreme LDL cholesterol as contributors to cardiovascular disease and all-cause mortality in 90000 individuals from the general population. Clin Chem, 2015, 61, p. 533–543.
5. TENENBAUM, A., FISHMAN, EZ. Fibrates are an essential part of modern anti-dyslipidemic arsenal: spotlight on atherogenic dyslipidemia and residual risk reduction. Cardiovasc Diabetol, 2012, 11, p. 125–135.
6. The FIELD study investigators. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet, 2005, 366, p. 1849–1861.
7. GINSBERG, HN., ELAM, MB., LOVATO, LC., et al.; ACCORD Study Group. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med, 2010, 362, p. 1563–1574.
8. NOONAN, JE., JENKINS, AJ., MA, JX., et al. An update on the molecular actions of fenofibrate and its clinical effects on diabetic retinopathy and other microvascular end points in patients with diabetes. Diabetes, 2013, 62, p. 3968–3975.
9. RAJAMANI, K., COLMAN, PG., LI, LP., et al.; FIELD study investigators. Effect of fenofibrate on amputation events in people with type 2 diabetes mellitus (FIELD study): a prespecified analysis of a randomised controlled trial. Lancet, 2009, 373, p. 1780–1788.
10. SACKS, FM., CAREY, VJ., FRUCHART, JC. Combination lipid therapy in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2010, 363, p. 692–694.
11. SCOTT, R., O´BRIEN, R., FULCHER, G., et al. Effects of fenofibrate treatment on cardiovascular disease risk in 9795 individuals with type 2 diabetes and various components of the metabolic syndrome. Diabetes Care, 2009, 32, p. 493–498.
12. FARNIER, M., FREEMAN, MW., MACDONELL, G., et al. Efficacy and safety of the coadministration of ezetimibe with fenofibrate in patients with mixed hyperlipidemia. Eur Heart J, 2005, 26, p. 897–905.
13. FARNIER, M., FREEMAN, MW., MACDONELL, G., et al. Efficacy and safety of the coadministration of ezetimibe with fenofibrate in patients with mixed hyperlipidemia. Eur Heart J, 2005, 26, p. 897–905.
14. AGOURIDIS, AP., FILIPPATOS, TD., DERDEMEZIS, CS., et al. Combination of fenofibrate with non-statin drug regimens. Curr Phram Des, 2010, 16, p. 3401–3416. 15. FARNIER, M., TAGGART, W., DONG, Q., et al. Influence of simvastatin, fenofibrate and/or ezetimibe on correlation of low-density lipoprotein and nonhigh-density lipoprotein cholesterol with apolipoprotein B in mixed dyslipidemic patients. J Clin Lipidol, 2011, 5, p. 179–187.
16. DAVIDSON, MH., STEIN, EA., BAYS, HE., et al. COMBination of prescription Omega-3 with Simvastatin (COMBOS) Investigators. Efficacy and tolerability of adding prescription omega-3 fatty acids 4 g/d to simvastatin 40 mg/d in hypertriglyceridemic patients: an 8-week, randomized, double-blind, placebo controlled study. Clin Ther, 2007, 29, p. 1354–1367.
17. FOUCHER, C., AUBONNET, P., REICHERT, P., et al. New fixed-dose combinations of fenofibrate/simvastatin therapy significantly improve the lipid profile of high-risk patients with mixed dyslipidemia versus monotherapies. 2015 doi: 10.1111/1755-5922.12148.
18. JUN, M., ZHU, B., TONELLI, M., et al. Effects of fibrates in kidney disease: a systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol, 2012, 60, p. 2061–2071. 19. JUN, M., FOOTE, C., LV, J., et al. Effects of fibrates on cardiovascular outcomes: review and meta-analysis. Lancet, 2010, 375, p. 1875–1884.
Tab. 3 Výskyt sledovaných příhod v lipidové větvi studie ACCORD
Typ příhod Fenofibrát počet/rok (N = 2765) Placebo (N = 2753) Hazard ratio (95% IS)
primární cíl (velké fatální a nefatální KV příhody) 2,24 2,41 0,92 (0,79–1,08)
primární cíl + revaskularizace, hospitalizace pro SS 5,35 5,64 0,94 (0,79–1,05)
velká koronární příhoda 2,58 2,79 0,92 (0,74–1,12)
nefatální IM 1,32 1,44 0,91 (0,74–1,12)
všechny CMP 0,38 0,36 1,05 (0,71–1,56)
nefatální CMP 0,35 0,30 1,17 (0,76–1,78)
celková mortalita 1,47 1,61 0,91 (0,75–1,10)
KV mortalita 0,72 0,83 0,86 (0,66–1,12)
KV – kardiovaskulární, SS – srdeční selhání, IM – infarkt myokardu, CMP – cévní mozková příhoda, IS – interval spolehlivosti
Tab. 1 Účinky fibrátů na buněčné funkce, parametry zánětu a některé metabolické ukazatele ? snížení cytoadhezívních molekul (ICAM, VCAM) ? pokles exprese tkáňového faktoru (TF) ? snížení uvolňování matrixmetaloproteináz ? pokles produkce zánětlivých markerů • fibrinogen • interleukin-6 • C-reaktivní protein • sérový amyloid A • tumor nekrotizující faktor ?? • snížení urikémie • pokles hyperinzulinémie • zvýšení adiponektinu Tab. 2 Možné mechanismy příznivého ovlivnění mikrovaskulárních komplikací diabetu fenofibrátem ? snížení apoptózy endoteliálních buněk ? protizánětlivý účinek (inhibice signální cesty s nukleárním faktorem kappa B – NFkB) ? snížení transkripce genu pro VEGF (vaskulární endoteliální růstový faktor), který potencuje neovaskularizaci, zánětlivou celulizaci a má proinflamatorní účinky ? snížení oxidačního stresu (prokázaný pokles malonyldialdehydu po léčbě fenofibrátem) ? inhibice intracelulární signální kaskády Wnt vedoucí k antiangiogennímu efektu
O autorovi| Doc. MUDr. Michal Vrablík, Ph. D. Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, 3. interní klinika, Centrum preventivní kardiologie e-mail: vrablikm@seznam.cz
Obr. 1 Změna distribuce frakcí LDL částic při terapii fenofibrátem a simvastatinem
Obr. 2 Vztah postprandiální triglyceridémie a rizika aterotrombotických příhod
Obr. 3 Vliv podávání fibrátů na výskyt vaskulárních příhod u osob se smíšenou DLP (A) a osob bez DLP (B)
Obr. 4 Srovnání vlivu kombinační léčby simvastatinem + fenofibrátem na výskyt primárního sledovaného cíle studie ACCORD v celé sledované populaci a podskupině s aterogenní dyslipidémií TG – triglyceridy, HDL – high-density lipoprotein cholesterol
Obr. 5 Vliv kombinace ezetimibu a fenofibrátu na dosahování cílových hodnot LDL-c a non-HDL-c