Vzhledem k množství rizikových osob a komplexnosti nutné intervence je nejvhodnějším kandidátem k péči o pacienty s metabolickým syndromem praktický lékař a všeobecný internista ve spolupráci se všemi ostatními specialisty interních oborů, kterých se problematika týká, tedy především s kardiology, diabetology a lipidology. Podmínkou efektivního přístupu k nemocným je dostatečná informovanost lékařů o problému a jejich technická schopnost zajistit odpovídající farmakoterapii, především v oblasti dyslipidémií.
Klíčová slova
dyslipidémie * diabetes mellitus 2. typu * režimová opatření * rizikovost pacienta * farmakoterapiedekompenzace • kritéria stability • levosimendan
Specifickou součástí problematiky metabolického syndromu (MS) je jeho dlouhotrvající asymptomatičnost. Pacienti trpící tímto syndromem jsou zcela bez potíží, nemají bolesti, nemají dlouhá léta žádné jiné fyzické potíže, naopak zdánlivě pro neinformované okolí „kypí“ zdravím, a to do slova a do písmene. Padesátiletý muž, který má všechny typické projevy metabolického syndromu, nemá žádné problémy. Chutná mu jíst, je stále fyzicky výkonný, vše je zdánlivě v pořádku - dokud nedojde k cévní katastrofě, což může trvat až 30 let od prvních projevů syndromu.
Znamená to rovněž, že tito pacienti nemají potřebu vyhledávat lékařskou péči a je nutno je vyhledávat aktivně, přesvědčovat je o jejich problému a léčit jej. Především praktičtí lékaři mají mnoho možností, jak nalézt a ovlivnit rizikové osoby, i když tyto samy nemají doposud pocit nemoci. Pacienti mají právo (bez rozdílu věku) absolvovat každé dva roky preventivní prohlídky (a oni se jim nebrání!).
Jejich součástí je mimo kompletního interního vyšetření měření základních antropometrických údajů - tedy výšky a váhy. V 18, 40, 50 a 60 letech by měl být pacientům vyšetřen základní lipidogram (celkový cholesterol, HDL, LDL a triglyceridy) a nad 45 let věku pak každé dva roky glykémie. To se týká všech zdravých a asymptomatických lidí. Měření krevního tlaku je samozřejmostí kupříkladu i při vyšetření pro řidičský průkaz, při všech vstupních prohlídkách, před vystavením povolení pro práci v noci, ve výškách atp.
Je zde nutno pochválit ambulantní gynekology, kteří pacientkám krevní tlak opakovaně zjišťují a informují i jejich praktické lékaře. Tedy základní zdravotnické síto by mělo být schopno podstatnou část pacientů odhalit. Nabízí se otázka, kdo by měl pacienty s metabolickým syndromem léčit. Základní charakteristiky metabolického syndromu a jejich vzájemná spjatost jsou takové, že léčbu by měl mít v rukách pokud možno jeden lékař; ten by měl být schopen věc zvládnout jak vědomostně, tak i možnostmi farmakologickými.
Lékař řešící problematiku metabolického syndromu musí znát zásady správné životosprávy včetně redukčních a hypolipidemických diet, musí umět dobře léčit hypertenzi, musí mít vhodné portfolio pro léčbu dyslipidémií a prostředky pro vhodnou stratifikaci rizika pacienta směrem ke kardiovaskulárním onemocněním.
Velmi důležitá je dobrá osobní vazba na pacienta, protože má-li být pacient schopen (a to zcela zásadně) změnit svůj životní režim, musí lékaři důvěřovat, a k důvěře se většinou nedobere při prvém vyšetření, kdy mu navíc lékař sdělí, že má nadváhu, špatně se stravuje, moc kouří a vůbec všechno dělá špatně. Z těchto důvodů je nejvhodnějším odborníkem k péči o metabolický syndrom praktický lékař a všeobecný internista.
Samozřejmě by se o pacienty s MS mohli starat i lipidologové (budou ale léčit hypertenzi?) či diabetologové (totéž) nebo kardiologové (ti mají jiné úkoly u již manifestně nemocných, než aby sledovali borderline dyslipidémie či porušenou glukózovou toleranci). Zcela jistě však je v péči všech výše jmenovaných interních specialistů vysoké procento pacientů s metabolickým syndromem, ale nemohou podle mého názoru tyto pacienty sledovat a léčit odpovídajícím komplexním přístupem - omezení jejich oborů jim to v zásadě nedovolují.
Bezpochyby však musí být schopni praktickému lékaři poradit ve složitějších situacích a budou se rovněž starat o osoby s metabolickým syndromem v případě, že u těchto pacientů dojde k rozvoji komplikací typu koronární choroby či hůře zvládnutelného diabetes mellitus 2. typu. Zde je práce pro všechny interní odbornosti dost.
Jak tedy postupovat v případě podezření na metabolický syndrom? Kritéria metabolického syndromu jsou dnes celkem jasná, český doporučený postup (DP) byl vytvořen ve spolupráci SVL ČLS JEP a Institutu metabolického syndromu ČR. Poprvé byl prezentován na Kongresu SVL ČLS JEP v říjnu 2006 v Karlových Varech a je již praktickým lékařům k dispozici pod názvem Metabolický syndrom -diagnostika a léčba.
Součástí DP jsou i tabulky pro zařazování pacientů, tabulka pro hodnocení lačné glykémie a tabulky pro hodnocení spektra lipidů v primární prevenci kardiovaskulárních onemocnění včetně doporučených hodnot pro pacienty v sekundární prevenci, pacienty s vysokým rizikem nebo pro nemocné s diabetes mellitus 2. typu. Doporučený postup je (ačkoli zasahuje dosti obšírnou problematiku) přehledný, pochopitelný a velmi praktický a doplňuje vhodným způsobem již vydané doporučené postupy pro léčbu dyslipidémií, hypertenze, diabetes mellitus 2. typu a prevenci kardiovaskulárních chorob.
Po zařazení pacienta do „škatulky“ metabolického syndromu nám musí být patrné, že jde o pacienta velmi rizikového jednak stran rozvoje kardiovaskulárních onemocnění všeho typu (především koronární choroby) a jednak o osobu vysoce rizikovou pro vznik diabetes mellitus 2. typu. Naším úkolem bude co nejpřesněji stanovit celkové riziko tohoto pacienta, a to v obou těchto směrech.
Prevalence metabolického syndromu v české populaci není nikterak nízká, podle Cífkové je výskyt u dospělých do 65 let u mužů 32 % a u žen 24 %. Data z USA (NHANNES) uvádí prevalenci metabolického syndromu u osob nad 60 let kolem 45 %, a to podobně u obou pohlaví. Celkově jsou tedy v ČR ohroženy milióny obyvatel.
Prevalence ischemické choroby srdeční v ČR činí cca 900 000 osob ročně (ÚZIS). Stejně jako v USA a Kanadě, kde vznikla postupně doporučení vycházející z Národního cholesterolového edukačního programu (NCEP) nazvaná ATP (Adult Treatment Panel)/ I-III, vznikl i v Evropě systém sloužící k hodnocení individuálního rizika rozvoje kardiovaskulárních onemocnění v evropských podmínkách.
Východiskem úvah byly především výsledky studie PROCAM(1) (Assmannovy skupiny) a výsledky studií EUROASPIRE I a II (1999-2000). První Evropská doporučení k hodnocení kardiovaskulárního rizika „First Joint Task Force Recommendations“ byla přijata v roce 1994, druhá v roce 1998 a poslední, třetí, byla zveřejněna v roce 2003 - Third Joint Task Force Guidelines.(2) Poslední závěr doporučení ATP pochází z roku 2001 a byl upraven v roce 2003. Vzhledem k tomu, že přesné individuální skórování rizika je složitým algoritmickým výpočtem, lze jeho praktickou aplikaci zajistit buď
a) zařazením individuálních dat pacienta do počítačového programu, dostupného dnes jak na internetu (www.riskscore.org.uk, www.svl.cz, www.athero.cz) nebo na CD (CD č. 2 SVL ČLS JEP), b) vytvořením poněkud zjednodušených, ale pro praxi velmi přijatelných tabulkových systémů. Hlavními metodami skórování jsou v současnosti: - skóre Evropské kardiologické společnosti (projekt EU-SCORE), - skóre studie PROCAM (Assmann), - Framinghamské skóre (Grundy), - rozšířené Framinghamské skóre (Wilson).
Skóre Evropské kardiologické společnosti se liší od ostatních systémů ve dvou podstatných aspektech. Zatímco skórování framinghamské hodnotí riziko rozvoje ICHS během dalších 10 let (hranicí pro intervenci je 20% riziko rozvoje ICHS), projekt SCORE hovoří o desetiletém riziku smrti z kardiovaskulárních příčin. Toto riziko je vysoké, pokud přesáhne 5 %, a velmi vysoké nad 10 %.
Systém SCORE byl zjednodušen do dvou výsledných barevných tabulek, ve kterých lékař jednoduchým vytyčením hodnot přímo zjistí hodnotu rizika. Zde jsou hodnoceny věk, pohlaví, kuřácké zvyklosti a systolický krevní tlak v obou tabulkách a tyto se navzájem liší rozdílným zapojením lipidové složky rizika, kdy jednou je zařazen celkový cholesterol a ve druhé tabulce poměr celkového a HDL-cholesterolu.
Nevešlo se sem již hodnocení porušené glukózové tolerance, metabolického syndromu nebo diabetu, ale tyto skupiny by měly být již hodnoceny jako skupiny s vysokým rizikem, a v případě přítomnosti diabetu druhého typu pak již na úrovni sekundární prevence. Projekt SCORE byl vypracován pro dvě základní skupiny evropských států, a to pro skupinu méně a více rizikovou (zjednodušeně Francie versus Velká Británie). Poslední doporučení mají jako specifikum Českou republiku, u které jsou jako u jediného státu zařazena vlastní data.
Dlužno říci, že česká rizika jsou oproti evropským v průměru vyšší u mužů o 67 % a u žen o 37 %. Hůře než čeští muži jsou na tom pouze Poláci, Rusové a v západní Evropě Finové a skotská populace. Obdobné riziko mají Dánové a Litevci. Italové mají riziko na úrovni 0,78 evropského průměru. České ženy jsou na tom poněkud lépe, jejich riziko je nižší než v Dánsku, Belgii i USA. Nejhůře si stojí ženy v Polsku a Velké Británii. Riziko rovné 1 mají obě pohlaví v Německu.
Upřesnění Evropských doporučení výše uvedené bylo v letech 2003 a 2004 převedeno i do našich podmínek jednak návrhem devíti odborných společností(3), jednak materiálem SVL ČR „Prevence kardiovaskulárních onemocnění. Doporučený postup pro praktické lékaře“.(4) Je doporučeno provádět hodnocení kardiovaskulárního (KV) rizika u sledovaných osob a vyhledávat především asymptomatické jedince s kumulací rizikových faktorů vedoucí k riziku fatální KV příhody vyššímu než 5 % v následujících deseti letech, nebo s projekcí do 60 let věku.
Farmakologicky léčeny (směrem k požadovaným cílovým hodnotám) by měly být i osoby, jejichž celkový cholesterol přesahuje 8 mmol/l nebo LDL-cholesterol 6 mmol/l, mají diabetes mellitus (DM) 2. typu a/nebo diabetes mellitus 1. typu s mikroalbuminurií.
Vysoké celkové riziko mají: 1. pacienti s prokázaným kardiovaskulárním onemocněním (KVO), 2. asymptomatičtí jedinci s - kumulací rizikových faktorů vedoucí k 10letému riziku nad 5 % v současnosti nebo při projekci do 60 let věku = SCORE, - celkovým cholesterolem nad 8 mmol/l, - LDL-cholesterolem nad 6 mmol/l, - DM 2. typu, - DM 1. typu s mikroalbuminurií, - arteriální hypertenzí s TK nad 180/110 mmHg.
Preskripce hypolipidemik (zvláště pak statinů) je indikována u nemocných s hypercholesterolémií, manifestní aterosklerózou či diabetem v případě, že celkové desetileté kardiovaskulární riziko úmrtí nemocného podle systému SCORE platného v ČR je větší než 5 %.Toto riziko musí být při iniciaci léčby uvedeno v chorobopise. (Omezení „P“ pro preskripci statinů.(5)) Dále je v omezení uvedeno, že pro účinnost léčby je nejvýznamnějším ukazatelem hodnota LDL-cholesterolu, jejíž cílová hodnota je stanovena na 3,0 mmol/l. Kombinace hypolipidemik (statin s fibrátem nebo ezetimibem) nebo vyšší dávky statinů mohou v současné době bohužel indikovat a předepisovat pouze kardiolog, internista, diabetolog nebo lipidolog.
Ve vztahu k výše uvedené problematice metabolického syndromu se toto omezení nyní jeví jako velmi problematické a podle mého názoru významně omezuje možnosti farmakoterapie u rizikových osob. Specialisté s kombinacemi váhají kvůli vysokým nákladům, a jelikož nemohou tyto kombinace delegovat na praktické lékaře, sami je mnohdy nedoporučují. Také toto je dopad stavu zdravotního pojištění v České republice.
Zvláště u smíšených dyslipidémií se dnes jeví jako žádoucí k dosažení doporučovaných hodnot lipidů používat kombinační léčby statinu s fibrátem. Tato kombinace je navíc i velmi bezpečná (FIELD).(6) Při použití tabulky SCORE lze ještě doporučit u osob, které diagnosticky zapadají do oblasti metabolického syndromu = dyslipidémie s nízkým HDL, použití tabulky č. 2, na které je uveden poměr celkového a HDL-cholesterolu! Je to proto, že pacienti s koronární chorobou mají v 64,4 % nízký HDL-cholesterol, v 38,4 % vyšší celkový cholesterol a pouze v 25,7 % vyšší LDL-cholesterol (PROCAMstudy).(1)
Další postup u zjištěné dyslipidémie by měl být následující: a) SCORE pod 5 % 1. režimová opatření b) SCORE nad 5 % TC (celkový cholesterol) 5 mmol /l a LDL > 3 mmol/l 1. režimová opatření a farmakoterapie
Dyslipidémie metabolického syndromu a u diabetes mellitus 2. typu se od sebe neliší, co do patofyziologie dyslipidémie jde o totéž, v zásadě u diabetu jen trvá porucha déle a kromě inzulinorezistence a hyperinzulinismu se nakonec ještě přidá hyperglykémie, jejíž dopad na makrovaskulární změny je ovšem minimální. Tato dyslipidémie je charakterizována: * zvýšením triglyceridů, * snížením HDL-cholesterolu, * větším množstvím malých denzních LDL-částic, * hladina LDL nebývá příliš zvýšená, ale je > 2,5 mmol/l.
Pacienty bychom měli léčit se snahou dosáhnout doporučených hodnot plazmatických lipidů, u diabetiků rovněž se zřetelem snížit hladinu LDL pod 2,5 mmol/l. Změny všech složek této dyslipidémie nezávisle a ve vzájemné kombinaci zvláště ovlivňují kardiovaskulární riziko pacienta. Za fyziologické rozmezí hladiny LDL-cholesterolu lze zřejmě považovat hladiny mezi 0,5-1,5 mmol/l s horní hranicí 1,8 mmol/l. Populační distribuce v západní Evropě však začíná až na 2,5 mmol s nejvyšší četností výskytu kolem 4 mmol/l.
Hladina a složení LDL-cholesterolu, respektive velikost jeho částic, se mění s narůstající inzulínovou rezistencí a s přechodem k DM 2. typu. Inzulinosenzitivní mají proti diabetikům hladinu LDL nižší o 14 %, přičemž velikost částic oproti inzulinosenzitivním je u inzulinorezistentních menší o 10 % a u diabetiků dokonce o 52 %! Množství malých denzních LDL-částic je u inzulinorezistentních vyšší při srovnání s normou o 82 % a u diabetiků o 220 %! Tyto malé denzní partikule LDL jsou vysoce aterogenní, snadno vstupují do cévní stěny a urychlují rozvoj aterosklerotických změn.
Diabetickou dyslipidémií, respektive dyslipidémií metabolického syndromu, trpí cca 23 % normoglykemické populace, 38 % populace, která má porušenou glukózovou homeostázu (IFG, IGT) a 55 % diabetiků 2. typu. Proto obdobnou měrou roste i riziko rozvoje kardiovaskulárních komplikací.(7) Riziko ischemické CMP je u pacientů s triglyceridy nad 3,4 mmol/l zvýšeno 2krát, 1,5krát pak při hladině HDL pod 1,03 mmol/l.(8) Riziko pacienta s HDL 0,65 ve srovnání s pacientem s HDL 1,58 mmol/l je čtyřnásobné.(9)
Riziko kardiovaskulární mortality je u diabetiků spojeno i s hladinou celkového cholesterolu. Diabetik má riziko KV smrti zvýšeno při hladině celkového cholesterolu pod 4,73 mmol/l 4,42krát, při hladině 5,12-5,6 mmol/l 4,25krát, při hladině 6,15-6,66 mmol/l 3,17krát a při hladině celkového cholesterolu nad 7,17 mmol/l pak 2,82krát (MRFIT Study).
S rostoucí hladinou cholesterolu narůstá význam lipidové složky, přesto diabetik zůstává stále 3krát rizikovější směrem ke kardiovaskulárnímu riziku než nediabetik i v nejvyšším kvartilu celkového cholesterolu. Riziko ICHS roste s hladinou plazmatického inzulínu, při hodnotách pod 12 mU/ml je riziko ICHS 5,3krát nižší než při hladinách nad 15 mU/ml. Je-li současně zvýšena hladina triglyceridů nad 2,2 mmol/l, je riziko ICHS při vyšší inzulinémii vyšší 6,7krát!(10)
Dnes přitom víme, že jak statiny, tak i fibráty zlepšují inzulinorezistenci, endoteliální funkce i konkomitující zánětlivou složku, čili další průvodní jevy spojené s metabolickým syndromem. Metabolický syndrom sám přináší zvýšení rizika koronární choroby u normoglykemických osob 1,73krát, u osob s IFG/IGT 1,82krát a u diabetiků 2,23krát.
Tedy diabetik, pokud netrpí metabolickým syndromem, má riziko koronární choroby nižší 2,23krát ve srovnání s diabetikem splňujícím kritéria metabolického syndromu.(7) Podle Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study je KV riziko pacienta s metabolickým syndromem zvýšeno 3,5krát a je vyšší než u diabetiků zkoumaných ve Framinghamské studii.(11) Ošetřující lékař se musí snažit ovlivnit správným směrem dyslipidémii pacienta a rovněž tak podle možností i zvýšit citlivost pacienta k jeho vlastnímu inzulínu, a tím i nepřímo ovlivnit výši inzulinémie u pacienta.
Tím sníží jak riziko rozvoje makrovaskulárních změn, tak i rozvoje diabetes mellitus 2. typu. Při záchytu DM 2. typu má totiž již 10-12 % pacientů retinopatii, 5 % má přítomnu neuropatii a 73 % pacientů má významné koronární změny! To už je na primární prevenci pozdě. Základem léčby jsou zpočátku samozřejmě režimová opatření, tedy ovlivnění diety a zvýšení fyzické aktivity.
Efekt režimových opatření potvrdila kupř. Finnish Diabetes Prevention Study(12), ve které se podrobily osoby ve věku do 65 let s BMI do 31 a se známkami porušené glukózové tolerance intervenci, kdy byla doporučena redukce váhy o 5 %, příjem tuků snížen o 30 %, pacienti dostali více vlákniny - alespoň 15 g na 1000 kcal - a cvičili minimálně 30 minut denně.
U těchto osob poklesla incidence diabetu o 63 % u mužů a o 54 % u žen! Změnou životního stylu došlo k poklesu výskytu nového diabetu v průměru o 58 %, a to bez jakékoli přidané medikace. Přítomnost metabolického syndromu zvyšuje u pacientů s hypertenzí riziko hypertrofie levé komory z 25,1 na 57,5 %, riziko mikroalbuminurie z 19,3 na 36,2 % a riziko hypertenzní retinopatie ze 48,4 na 8,7 %.( Rizikovost pacienta ovlivňuje celkový počet jednotlivých faktorů metabolického syndromu, které jsou u něho přítomny.
Podle Kleina(14) roste riziko nediabetického pacienta směrem ke KVO takto (Tab. 1, 2): Studie byla prováděna na cca 30 000 osobách po dobu 5 let. Potvrzuje naše představy, že celopopulačně jsou nejrizikovější dyslipidémie metabolického syndromu (nárůst ApoB spjatý s vyšším výskytem malých denzních LDL-částic), kouření, diabetes mellitus, hypertenze, abdominální obezita a také vlivy psychosociální (významně), zatímco protektivně působí režimová opatření daná konzumací zeleniny, zvýšením fyzické aktivity a mírnou konzumací alkoholu. Postup při diagnóze a léčbě metabolického syndromu:
* Splňuje pacient kritéria pro metabolický syndrom? * Jaké je jeho KV riziko podle systému SCORE? * Jaké má potravní zvyklosti, fyzickou aktivitu, kuřáctví, nadměrný abúzus alkoholu?
INTERVENCE !! * Jaká je jeho dyslipidémie?
INTERVENCE buď režimově, nebo farmakologicky * Má hypertenzi?
Důsledná léčba vhodným spektrem léků na kriteriální hodnoty. * Jaká je jeho glykémie? Má porušenou lačnou glykémii, porušenou glukózovou toleranci nebo již diabetes mellitus? Důsledná režimová opatření! Jako farmaka nejdříve metformin nebo glitazony!? * Pravidelné kontroly váhy, krevního tlaku, krevních tuků po 6 měsících, glykémie před vznikem diabetu 1krát ročně, moč chemicky 1krát ročně.
Podstatné je, že musíme nutně intervenovat co nejúčinněji všechny rizikové faktory, přičemž přednost mají změny režimové. O fyzické aktivitě je známo, že příznivě ovlivní i dyslipidémii, především vzestupem HDL-cholesterolu, a zvýší citlivost na inzulín, jehož sekrece tím pádem poklesne, a tím se i sníží riziko rozvoje diabetes mellitus 2. typu.
Je pozoruhodné, že patřičný pokles váhy ovlivní nejen parametry lipidového spektra a citlivost k inzulínu, ale dojde i k významnému ovlivnění prokoagulačních a prozánětlivých změn provázejících metabolický syndrom. Dle Hamdyho(16) dojde k poklesu IL-6 o 16,3 %, TNFo 17,3 %, hCRP o 18,7 %, PAI-1 o 25,5 % a leptinu o 15,7 %. Celkové riziko je pak úměrně sníženo díky odpovídající fyzické aktivitě.
Ve studii Maniniho u osob starších 70 let zvýšení výdeje energie o 287 kcal/d přineslo snížení mortality o 32 % a riziko smrti u osob s nejvyšší fyzickou aktivitou proti osobám s aktivitou v nejnižším tercilu bylo 0,31.(17) Ke snížení rizika ICHS a rozvoje DM 2. typu přispívají středomořská dieta, tělesná aktivita, umírněný příjem alkoholu, nekouření. Profitem pro pacienty při takovémto režimu byl podle Knoose(18) pokles úmrtí na ICHS a KVO o 64 %, úmrtí na malignity o 60 % a úbytek všech úmrtí o 60 %.
Proběhla již rovněž řada studií zaměřených přímo na prevenci diabetes mellitus 2. typu. Podle výsledků je patrné, že existuje řada farmak (metformin, fibráty, glitazony, akarbóza, orlistat, xenical(19), blokátory kanabinoidních receptorů), která svým efektem snižují riziko pacientů směrem k rozvoji DM 2. typu, ale prozatím je jasné, že nejlepší metodou je změna životního stylu.
Kromě úpravy životního stylu a léčby dyslipidémie je nedílnou součástí léčby metabolického syndromu i vhodná léčba hypertenze pomocí léků, které nezhoršují metabolický statut pacienta, tedy především inzulinorezistenci. Jako velmi vhodné se jeví ACE-inhibitory, neboť blokáda systému renin-angiotenzin snižuje riziko rozvoje diabetu v průměru o 22 %. Podobný efekt mají i některé sartany. Významně zvyšují citlivost k inzulínu agonisté imidazolinových receptorů (moxonidin, rilmenidin).
MUDr. Zdeněk Hamouz, Ordinace praktického lékaře, Chomutov e-mail: zhamouz@seznam.cz
*
Literatura
1. ASSMANN, G., SCHULTE, H. Ergebnisse und Folgerungen aus der Prospectiven Cardiovasculären Mšnster (PROCAM) - Studie MMV. München : Medizin Verlag GmbH, 1988.
2. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J, 2003, 24, p. 16011610.
3. Prevence kardiovaskulárních onemocnění v dospělém věku. Návrh devíti českých odborných společností. Cor Vasa, 2000, 42, č. 10, K225/K234.
4. BÝMA, S., HRADEC, J., HERBER, O., KAREN, I. Prevence kardiovaskulárních onemocnění. Doporučený postup pro praktické lékaře. SVL ČLS JEP, 2004.
5. Číselníky. Hromadně vyráběné léčivé přípravky - HVLP. Účinnost od 1. 7. 2006.
6. KEECH, A., SIMES, RJ., BARTER, P., et al. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet, 2005, 366 (9500), p. 1849-1861.
7. ISOMAA, B., ALMGREN, P., TUOMI, T., et al. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome. Diabetes Care, 2001, 24, p. 683-689.
8. MATSUZAWA, Y. 15th International symposium on „Drugs Affecting Lipid Metabolismus“. Venice, Italy, 2004.
9. GORDON, T., CASTELLI, WP., HJORTLAND, MC., et al. High density lipoprotein as a protective factor against coronary heart disease: The Framingham Study. Am J Med, 1977, 62, p. 707-714.
10. DESPRES, JP., LAMARCHE, B., MAURIEGE, P., et al. Hyperinsulinemia as an independent risk factor for ischemic heart disease. N Engl J Med, 1996, 334, p. 952-957.
11. LAKKA, HM., LAAKSONEN, DE., LAKKA, TA., et al. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men. JAMA, 2002, 288, p. 27092716.
12. LINDSTRÖM, J., LOUHERANTA, A., MANNELIN, M., et al. The Finnish Diabetes Prevention Study (DPS): Lifestyle Intervention and 3-Year Results on Diet and Physical activity. Diabetes Care, 2003, 26(12), p. 3230-3236.
13. MUL`E, G., NARDI, E., COTTONE, P., et al. Influence of metabolic syndrome on hypertension related target organ damage.
14. KLEIN, BEK., et al. Beawer Dam Study. Diabetes care, 2002, 25, p. 1790-1794.
15. YUSUF, S., HAWKEN, S., OUNPUU, S., on behalf of the INTERHEART Study Investigators. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet, 2004, 364, p. 937-952.
16. HAMDY, O., et al. Lifestyle Modification Improves Endothelial Dysfunction in Obese Subjects with the Insulin Resistance Syndrome. Diabetes Care, 2003, 26, p. 2119-2125.
17. MANINI, TM., EVERHART, JE., PATEL, KV., et al. Daily Activity Energy Expenditure and Mortality Aminy Older Adults. JAMA, 2006, 296, p. 171-179.
18. KNOOS, TB., et al. Mediterranean Diet, Lifestyle factors, and 10-Year Mortality in Elderly European Men and Women. The HALE Project. JAMA, 2004, 292, p. 14331439.
** 19. TORGERSON, JS., BOLDRIN, MS., HAUPTMAN, J., et al. XENical in the Prevention of Diabetes in Obese Subject (XENDOS) Study. Diabetes Care, 2004, 27, p. 155-161.