S postupným získáváním zkušeností bych se rád pokusil vysvětlit některé nepřesnosti, které o protonech zazněly, a shrnout důvody proč protonovou terapii v kontextu české onkologie rozvíjet.
Argumentace fyzikálně-biologická
„Odborná“ argumentace proti protonům se v rovině fyzikálně-biologické zakládá na následujících bodech:
1. Nevíme, jakou mají protony reálnou biologickou účinnost.
2. Nevíme, jaký mají dosah ve tkáni.
3. Indukují vznik potenciálně škodlivých sekundárních neutronů.
Tyto argumenty mají jistý racionální základ, je třeba je však uvést do kvantitativního kontextu.
Ad 1: Za padesát let používaní protonů a po provedení značného množství experimentů se hodnota relativní biologické účinnosti protonů ustálila na 1,1. Při použití tohoto přepočtu nebyly v klinické praxi pozorovány žádné nežádoucí účinky naznačující zásadní chyby v tomto předpokladu. Až v posledních letech se objevují práce naznačující zvýšení tohoto parametru ve velmi malé oblasti, v tzv. distální hraně Braggova peaku. Nejistoty jsou různými autory kvantifikovány mezi 0,5–8 % dávky. Vědomí si této nejistoty vyžaduje určité změny v přístupu k plánování radioterapie, avšak potenciální rizika spojená s touto nejistotou jsou bohatě převážena významně lepší dosahovanou dávkovou distribucí. Kromě toho se zdánlivá nevýhoda při správném využití může stát výhodou lokalizováním této oblasti do centra nádoru.
Ad 2: Nejistoty související s dosahem ve tkáních existují a nelze je opomíjet. Způsobů jak se s nimi vyrovnat je řada – od vyšších nároků na kvalitu plánovacích CT a použití 4D CT plánování přes systémy pro respiratory gating, systémy sledující pohyby pacienta v průběhu ozařování, pravidelné re-plánování, testování stability (robustnosti) plánů až po velmi systematické dozimetrické ověřování dosahu ve tkáních, včetně nejnovější metody využívající pozitronové emisní tomografie (PET). Celý proces je mnohem pracnější a důkladnější než u fotonové radioterapie, která u svých nejmodernějších postupů sice má podobné nejistoty, avšak takto důkladně řešeny nejsou.
Ad 3: Sekundární neutrony jsou v současném pojetí protonové radioterapie minulostí. Technologie skenování tužkovým svazkem generuje řádově méně sekundárních neutronů než fotonová radioterapie využívající energií vyšších než 10 MeV, a debata o tomto problému je tedy zbytečná.
Argumentace klinická
Další sada argumentů proti protonům se týká klinických výsledků, absence randomizovaných studií, non-superiority protonů atd. Argumenty, proč není dostatek dat z randomizovaných studií, již byly několikrát publikovány. Zakládají se na následujících bodech:
1. Randomizované studie nejsou etické v případě, že jedno rameno (v tomto případě fotony) má výrazně vyšší predikované riziko poškození pacienta než druhé (protony)
2. Benefit protonů se v používaných indikacích projevuje zejména ve snížení rizika velmi pozdních nežádoucích účinků, projevujících se za 10 a více let po ukončení terapie. Doba nutná k provedení takové studie je tedy nejméně 15, spíše 20 let. Taková studie prakticky není realizovatelná
3. Nástup nových technologií v radioterapii dosud nikdy nebyl proveden na základě randomizovaných studií. V současnosti se rozvíjí technika rotační fotonové terapie, která zlepšuje dávkovou distribuci na úkor výrazně vyšší integrální dávky. Ani tato technologie, které ve svém důsledku nese možná více nejistot než protony, nebyla ověřena na základě klinických studií. Nebylo tomu tak ani při přechodu od rtg ke kobaltu či od kobaltu k lineárním urychlovačům. V radiační onkologii jsou technologie zaváděny na základě inženýrského a fyzikálního pokroku v dosahování lepších dávkových distribucí. Žádná randomizovaná studie fyzikální zákony nezmění.
Počet vhodných indikací
Kolik nemocných je vhodných k protonové léčbě? V zásadě nemusíme indikovat nikoho, pokud se smíříme s tím, že řada nemocných bude ozářena více, než je nutné, se všemi dlouhodobými důsledky, které z této situace plynou. Představa, že jsme schopni všechny lokality a nádory ozařovat fotony natolik dobře, že není co zlepšit, je daleko od pravdy a radiační onkologové dělají každodenně kompromisy vynucené neuspokojivou dávkovou distribucí.
Klíčovou myšlenkou pokroku v radiační onkologii je zlepšování dávkové distribuce. Často zmiňovaná technika rotační IMRT je vynikajícím pokrokem ve srovnání s předchozí technologií, ale nikdy nedosáhne dávkové distribuce protonové terapie.
Zde je první skupina nemocných potenciálně vhodných pro protony – ti, kteří nejsou uspokojivě, bez vynucených kompromisů, ozářitelní na fotonech. Mimochodem, nejvíce uznávanou indikací protonové terapie jsou nádory baze lební, a to nikoli na základě randomizované studie, ale proto, že jinak rozumně ozářit nejdou.
Druhou skupinou jsou pacienti, kteří jsou léčitelní fotony za cenu vysokého zatížení orgánů středními či nízkými dávkami a za cenu vysoké integrální dávky. Tyto parametry jsou významné zejména z hlediska velmi pozdních následků terapie, tedy zejména u nemocných mladší věkové kategorie s vysokou šancí na úspěch terapie. Takových se bohužel najde poměrně vysoký počet.
České odhady kopírují jiné země
Jaká jsou tedy čísla? Byly publikovány odhady desítek nemocných pro Českou republiku. Předpokládejme tedy 50 klientů za rok, což činí 0,08 % z nově diagnostikovaných nemocných a 0,16 % nemocných indikovaných k ozařování.
Proti tomuto odhadu je možno uvést několik diametrálně odlišných čísel. Nizozemsko má jeden z nejlepších systémů organizace radioterapeutické péče na světě. Před zahájením projektu nizozemského protonového centra proběhla analýza potřeby protonové léčby1) s odhadem potřeby této terapie pro 17,7 % nemocných indikovaných k ozařování. Z tohoto počtu bylo pro následujících 5 let schváleno 21,5 % nemocných, což činí pro Nizozemsko 1540 nemocných za rok, s předpokladem nárůstu v dalším období na zmiňovaných 17 %.
K velmi podobným číslům došli rovněž v Dánsku, jehož systém organizace radiační onkologie je rovněž na velmi vysoké úrovni. A konečně tuzemskou autoritou je Společnost radiační onkologie biologie a fyziky ČLS JEP (SROBF). Ta dosud vydala dva odhady potřebnosti: 10 % v roce 2003 a 15 % v roce 2011, což je zcela ve shodě s publikovanými daty. 10 % z nemocných indikovaných k ozáření znamená v českých poměrech 2–3 tisíce pacientů za rok, tedy výrazně více, než kolik činí kapacita pražského centra.
Kde je místo protonové terapie
Přes snahy odpůrců této metody postavit ji na okraj zájmu jako nevyzkoušenou a nepřínosnou je částicová radioterapie nosným tématem celé radiační onkologie. Z principu není v možnostech fotonové radioterapie dosáhnout srovnatelných dávkových distribucí. Protony jsou v současnosti na špičce technologického a medicínského vývoje.
Z toho plyne, kam by mohly být v kontextu onkologické péče zařazeny. Mělo by se jednat o zařízení sloužící k poskytování péče pro celou Českou republiku, spolupracující s KOC na výběru nejvhodnějších nemocných, hodnotící výsledky terapie a aktivně publikující výsledky léčby. Zařízení by mělo spolupracovat na základním výzkumu (zejména s technickými obory), na klinickém výzkumu (s lékařskými fakultami) i na pre- a postgraduální výuce. Tím by česká onkologie pouze získala. Pražské protonové centrum je ve všech těchto oblastech připraveno ke spolupráci.
Nástup protonové terapie nelze zastavit, lze jej pouze pozdržet. Konkurence výrobců protonových ozařovačů je značná, vyvíjejí se kompaktní technologická řešení, na světě se stavějí desítky center. S rostoucím počtem center roste množství klinických dat, s rostoucím množstvím dat budou protony získávat více pacientů. Kdo získal nějakou zkušenost s protony, k fotonům se těžko vrátí. Proč by měl zatěžovat nemocné dávkami a nežádoucími účinky, není-li to nutné. Protony představují natolik velký krok vpřed, že jsme si to před osobní zkušeností ani nedokázali představit.
Zdroje:
1. www.gezondheidsraad.nl/en/publications/healthcare/proton-radiotherapy
2. www.sst.dk/~/media/Planlaegning og kvalitet/Kraeftbehandling/national_center_particle_therapy_FINAL.ashx
MUDr. Jiří Kubeš, Ph.D., hlavní lékař PTC