Pohled na psoriatickou artritidu se v posledních deseti letech výrazně mění. V oblasti patogeneze se etablovala koncepce entezitidy jako primární léze u psoriatické artritidy, alespoň u některých pacientů. Diagnózu „psoriatické artritidy“ chápeme nyní ve větší šíři, jako zánětlivé onemocnění postihující nejen klouby, ale i úpony (entezitida), měkké tkáně celého prstu (daktylitida) a axiální skelet (sakroiliitida/spondylitida). Nedílnou součástí klinického obrazu je samozřejmě psoriáza, i když u části pacientů nemusí být kožní postižení aktuálně přítomno. Zvláštní postavení pak má postižení nehtů. To vše se projevilo i v nových klasifikačních kritériích pro psoriatickou artritidu CASPAR. K tomu přistupují extraskeletální projevy onemocnění, tzv. komorbidity, které mohou výrazně zhoršit kvalitu života pacienta s psoriatickou artritidou. Zdá se tedy, že je oprávněné hovořit spíše o „psoriatické nemoci“ než pouze o „psoriatické artritidě“. Nově se koncipuje i tzv. „časná“ psoriatická artritida a léčba k cíli. To vše má, vzhledem k bouřlivému vývoji nových biologických a cílených syntetických léků, které jsou schopny dlouhodobě příznivě ovlivnit nejen aktivitu onemocnění, ale i vývoj ireverzibilního kloubního poškození, i terapeutické konsekvence.
KLÍČOVÁ SLOVA
psoriatická artritida • entezitida • klasifikační kritéria psoriatické artritidy • časná psoriatická artritida • léčba k cíli • komorbidity • abnormální kostní remodelace
SUMMARY
Stolfa, J. Psoriatic arthritis, diagnosis and new treatment options The understanding of psoriatic arthritis has changed considerably in the last decade. In the field of pathogenesis the koncept of enthesitis as the first event in the development of psoriatic arthritis has been established, at least in some patients. The diagnosis of psoriatic arthritis is now perceived more broader, as the inflammatory involvement not only of the joints (arthritis), but also of entheses (enthesitis), of the soft tissue of entire digit (dactylitis) and axial skeleton (sacroiliitis, spondylitis). Integral part of the clinical picture of course is the skin involvement, even though, it need not be actually present. The nail involvement is of particular significance. All these achievements were translated into the new classification criteria for psoriatic arthritis CASPAR. Also extraskeletal manifestations (comorbidities) of psoriasis/
psoriatic arthritis are of growing importace, because they are able to substantially worsen the quality of life of a patient with this disease. It seems therefore relevant to speak rather about „psoriatic disease“, then merely about „psoriatic arthritis“. Newly the concept of „early“ psoriatic arthritis and the principle of „treat to target“ is beeing developed. This all has its therapeutic consequences, owing to the extensive development of new biologics and targeted synthetic drugs, that are able not only to decrease the clinical acitivity, but also to influence the development of the irreversible joint damage.
KEY WORDS
psoriatic arthritis • enthesitis • classification criteria for psoriatic arthritis • early psoriatic arthritis • comorbidities • abnormal bone remodelling
Psoriatická artritida (PsA) je chronické zánětlivé onemocnění s různou klinickou a rentgenovou manifestací a s velmi variabilním průběhem. Zahrnuje různé formy od mírných nedestruktivních oligoartikulárních až po závažné mutilující artritidy vedoucí k invaliditě a spojené s vyšší mortalitou než u celkové populace.
Původně byla psoriatická artritida považována za variantu revmatoidní artritidy asociované s psoriázou. Systematického výzkumu se tomuto onemocnění dostalo až v 50. letech minulého století, kdy Wright a Moll popsali erozívní, často asymetrickou artritidu u pacientů s psoriázou a upozornili u těchto nemocných na nižší frekvenci revmatoidních faktorů (RF), na predilekční postižení distálních interfalangeálních (DIP) kloubů, na možný rozvoj mutilujícího poškození a na častější souběh se sakroiliitidou.(1) Vývoj byl dovršen v roce 1964, kdy Americká revmatologická asociace přijala PsA za samostatnou klinickou jednotku.(2) Od té doby se datuje soustavný výzkum tohoto onemocnění v oblasti etiopatogeneze, vztahu kožních projevů k postižení pohybového aparátu, časných projevů onemocnění, vývoje kloubního poškození, diagnostických, resp. klasifikačních kritérií, komorbidit a pochopitelně i léčebných konsekvencí. V důsledku těchto nových poznatků doznává pohled na psoriatickou artritidu v současné době ve všech těchto oblastech významných změn.
NOVÉ POHLEDY NA DIAGNOSTIKU
Psoriatická artritida (PsA) je součástí širšího okruhu zánětlivých kloubních onemocnění, která postihují i axiální skelet – tzv. spondyloartritid. V posledních letech můžeme sledovat značný nárůst zájmu o spondyloartritidy obecně, psoriatickou artritidu nevyjímaje. Výsledkem tohoto zvýšeného zájmu je nová koncepce psoriatické artritidy jako onemocnění postihujícího více tkání než jen kloubní synovialis, jako jsou enteze (entezitidy), měkké tkáně celého prstu (daktylitidy) a axiální skelet. Jde tedy spíše o „psoriatickou nemoc“ než jen o artritidu.
Tradičně a v mnohých případech dosud se používají jednoduchá (ale málo specifická) kritéria Molla a Wrighta z r. 1973.(3) Tato kritéria byla vytvořena ve velké kohortové studii pacientů z Leedsu (Velká Británie), ale nebyla nikdy validizována, ani testována na jiných souborech pacientů.
Proto skupina 31 expertů GRAPPA koncipovala studii s akronymem CASPAR (Classification Criteria for the Study of Psoriatic Arthritis), která měla za úkol vytvořit nová klasifikační kritéria PsA, jež by byla dostatečně senzitivní, ale i specifická. Výsledkem jsou nová klasifikační kritéria PsA označovaná jako kritéria CASPAR se senzitivitou 98,7 % a specificitou 91,4 % (Tab. 1).(4) Tato kritéria přinášejí do klasifikace několik nových pohledů: 1. jako hlavní kritérium kromě artritidy zahrnují i zánětlivé postižení axiálního skeletu a entezí, 2. pokud jde o kožní projevy, připouštějí i izolované postižení nehtů, 3. z klinických
znaků nově zavádějí i přítomnost daktylitidy, 4. nově zavádějí rentgenové kritérium – nikoliv přítomnost erozí, ale osteoproduktivní změny (osifikace kloubních okrajů). Tato kritéria byla validizována a začínají se používat v klinických studiích i v registrech. Slabinou těchto kritérií je absence jasné definice hlavního kritéria, tj. „zánětlivého muskuloskeletálního onemocnění“ (klouby, páteř, enteze).
Vzhledem k tomu, že jsou doklady, že u pacientů s PsA, u nichž byla zahájena léčba do dvou let od první manifestace onemocnění, byla signifikantně pomalejší progrese kloubního poškození než u těch, u kterých byla léčba zahájena později,(5) vyvstává (podobně jako u RA) otázka detekce „časné psoriatické artritidy“. Kritéria CASPAR mají sice pro diagnózu časné PsA poněkud nižší senzitivitu (87,4 %) než u etablovaného onemocnění při stejné specificitě (99,1 %), ale mohou být použita i pro časné fáze onemocnění.
Po známkách PsA by mělo být aktivně pátráno zejména tam, kde jsou přítomny prediktory vývoje artritidy, tj. psoriáza nehtů, vlasaté části hlavy, intergluteální či perianální krajiny a těžká forma psoriázy. Nalezení optimálního nástroje pro identifikaci artritidy mezi pacienty s psoriázou je v současné době jedním z prioritních cílů skupiny pro výzkum a hodnocení psoriázy a psoriatické artritidy
(GRAPPA – Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis). Dermatolog je zpravidla první odborný lékař, který se setkává s pacientem s psoriázou, tedy u určité části pacientů s psoriatickou artritidou. Je tudíž nepochybné, že pokud chceme detekovat artritidu u těchto pacientů časně, je to dermatolog, který by mohl (měl) hrát ve včasném screeningu artritidy hlavní roli. Otázkou, která se diskutuje, je optimální nástroj pro screening. Většina členů této skupiny (83 %) se shodla na tom, že optimálním nástrojem je vhodně koncipovaný pacientský dotazník. V současné době je k dispozici celkem pět takových dotazníků: PAQ (Canada and Sweden), PASE (Boston), TOPAS (Toronto), PEST (Leeds) a PASQ (Newfoundland). Nejčastěji používanými jsou TOPAS, PASE a PEST.(6) Problémem je, že dotazníky byly vytvořeny pro určité skupiny populace podle místa vzniku. Proto byla koncipována studie CONTEST (COmparisoN of ThreE Screening Tools), jež by měla určit, který z těchto dotazníků je univerzálně použitelný pro včasnou detekci artritidy u pacientů s psoriázou. V rámci této studie vyplnilo a vrátilo všechny tři dotazníky 306 pacientů s psoriázou, u kterých nebyla do té doby diagnostikována artritida. Alespoň jeden test vyzněl pozitivně u 147 pacientů. Z nich pak bylo klinicky vyšetřeno 78 pacientů revmatologem; 17 z nich mělo psoriatickou artritidu. Validita jednotlivých dotazníků pak byla hodnocena „plochou pod křivkou“. Pro PASE to bylo 0,52, pro TOPAS 0,65 a pro PEST 0,75.(7) Příklad dotazníku PEST je uveden v Tab. 2.
NOVÉ LÉKY U PSORIATICKÉ ARTRITIDY
V současné době jsou schváleny a hrazeny všechny TNF inhibitory (TNFi – infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab, etanercept).
V posledních letech se ukazuje, že mimo roli TNF-alfa v genezi psoriázy, PsA a ostatních chorobných jednotek v rámci spondyloartritid (SpA) mají význam i jiné složky imunopatogeneze. Pozornost se v současné době soustřeďuje zejména na interleukin 12/23 (IL-12/23), interleukin 17 (IL-17) a na tzv. malé molekuly, které modulují postreceptorové děje (inhibitory JAK a apremilast). Tato farmaka jsou vyráběna synteticky a používá se pro ně označení cílené (targeted) syntetické DMARDs (tsDMARDs).
MODULACE IL-12/23
Nadměrná produkce IL-23 je jedním z hnacích patogenetických mechanismů v celé skupině SpA a současně je známa vyšší senzitivita na jeho působení u psoriázy, ale také u AS a u idiopatických střevních zánětů. Jedním z prvních biologických léků této skupiny je ustekinumab – plně humánní monoklonální protilátka IgG1? se specifickou afinitou k podjednotce p40 cytokinů IL-12 a IL-23, kterým tak brání navázat se na receptory exprimované na povrchu imunitních buněk.
Účinnost ustekinumabu byla prokázána ve dvou klinických studiích fáze III, PSUMMIT I a II. Ve studii PSUMMIT I (ustekinumab 90 mg, resp. 45 mg po 12 týdnech vs. placebo) bylo ve 24. týdnu dosaženo statisticky významně lepší odpovědi podle ACR20 a ACR50, stejně jako u kožní odpovědi podle PASI75. Mimoto se významně zlepšily i ostatní manifestace psoriatické nemoci, jako jsou daktylitidy a entezitidy.(8) Tento efekt přetrvával i po jednom roce.
Do studie PSUMMIT II byli zařazeni i pacienti s předchozí expozicí TNFi (58 %) a dále byli stratifikováni podle současného užívání MTX při zahájení studie. Odpověď jak kloubní (podle ACR20), tak kožní (podle PASI) byla obdobná jako ve studii PSUMMIT I; ukázalo se ale, že pacienti s předchozí expozicí TNFi měli numericky horší odpověď (35,6 % pro obě dávky vs. 14,5 % u placeba ve srovnání s TNFi „naivními“ pacienty – 43,8 % vs. 20,2 %). Odpověď se dále zhoršila u pacientů s 2 > TNFi. Komedikace MTX neměla žádný vliv na odpověď.(9) Po sloučení obou studií bylo propočítáno RR pro ACR20 proti placebu s výsledkem 2,17 (95% CI 1,71–2,76) pro dávku 90 mg, resp. 1,95 (95% CI 1,52–2,50) pro dávku 45 mg. Na konci studií bylo méně i entezitid a daktylitid v aktivní skupině proti placebu. Nevyskytl se žádný závažný nežádoucí účinek, pro který by pacient musel účast ve studii ukončit.(10) Ustekinumab (STELARA) je v ČR registrovaný pro použití u psoriázy i u PsA, kategorizován je zatím pouze pro použití u psoriázy.
INHIBICE IL-17
Interleukin 17 je prozánětlivý cytokin, který hraje rovněž významnou roli v patogenezi psoriázy a psoriatické artritidy, podobně jako v jiných imunitně zprostředkovaných chronických zánětlivých onemocněních. Zvýšená exprese IL-17 byla nalezena jak v synovialis kloubů u pacientů s PsA, tak v psoriatických lézích. Inhibice tohoto cytokinu tak představuje relevantní cíl léčby PsA.(11) Nejblíže k registraci má secukinumab – plně humánní monoklonální protilátka proti IL-17a. Účinnost secukinumabu byla prokázána ve dvou studiích – FUTURE-1 a FUTURE-2. V obou bylo dosaženo primárních cílů, tj. dosažení odpovědi podle ACR20 ve 24. týdnu.
Ve studii FUTURE 2 byla randomizace stratifikována podle předchozí léčby TNFi. Třicet pět procent pacientů bylo v minulosti léčeno maximálně třemi TNFi. Důvodem pro změnu preparátu byly nedostatečná odpověď nebo intolerance. Ve 24. týdnu byla odpověď u TNFi naivních pacientů 58,2 % vs. 45,5 % u TNF-i rezistentních pro dávku 300 mg a 63,5 % vs. 29,7 % pro dávku 150 mg. Významně lepší odpovědi ve skupině secukinumab vs. placebo byly zachovány i v ostatních parametrech (ACR50;70; PASI75 a 90). Obecně byla odpověď u TNFi „naivních“ větší než u pacientů s předchozí expozicí TNFi. Největší odpověď u pacientů s předchozí expozicí TNFi byla pozorována pro dávku 300 mg. Odpověď na léčbu byla zachována až do týdne 52 pro obě skupiny pacientů.(12) Dobrá odpověď byla i u daktylitid a entezitid, stejně jako u kožního postižení. Po sloučení obou studií bylo propočítáno RR pro ACR20 oproti placebu s výsledkem 3,31 (95% CI 2,04–5,36) pro dávku 300 mg, resp. 5,82 (95%CI 1,56–21,71) pro dávku 150 mg, resp. 4,47 (95% CI 0,66–30,26).
Pokud jde o bezpečnost, nebyl žádný rozdíl v ukončení studie pro nežádoucí účinky, resp. závažné nežádoucí účinky ve skupině secukinumabu oproti placebu. Vyskytly se případy kandidózy ve skupině secukinumabu (2 % ve FUTURE-l, resp. 5 % ve FUTURE-2) ve srovnání s placebem, kde se kandidóza nevyskytla. Nevedly ale k přerušení studie.(10) V současné době probíhá studie fáze III s podobným preparátem – ixekizumabem – monoklonální, humanizovanou protilátkou proti IL-17A. Výsledky dosud nejsou k dispozici.
Studie s blokátorem receptoru pro IL-17 (brodalumab) byla pozastavena.
APREMILAST
Apremilast je specifický inhibitor fosfodiesterázy 4; jedná se o novou, malou molekulu pro perorální použití. Apremilast moduluje expresi prozánětlivých cytokinů prostřednictvím zvýšené hladiny intracelulárního cAMP s následným snížením hladin TNF-alfa, IL-12 a IL-23.(13) Ve studii fáze II prokázal účinnost oproti placebu v dávce 20 mg 2krát denně, resp. čtyřicet mg 1krát denně, hodnoceno podle ACR20 . Nejčastějšími nežádoucími účinky byly průjem, bolesti hlavy, nauzea, únava a katary horních cest dýchacích.(14) V současné době probíhají klinické studie fáze III u psoriázy i psoriatické artritidy. V rámci programu PALACE (The Psoriatic Arthritis Long-term Assessment of Clinical Efficacy) probíhají čtyři studie (PALACE 1; 2; 3; 4). Předběžné výsledky studie PALACE 1 (23,6 % pacientů bylo předtím léčeno TNFi, u 9,3 % z nich šlo o selhání léčby) potvrdily účinnost i u pacientů s PsA, kteří byli v minulosti léčeni TNFi, i když odpověď podle ACR20 byla poněkud nižší (pro dávku 2x 20 mg 31 % vs. 31 %, pro dávku 2x 30 mg denně 43 % vs. 28 % a pro placebo 24 % vs. 5 %).(15, 16) Současné podávání MTX nezvyšuje účinnost. Metaanalýza těchto studií ukázala RR odpovědi podle ACR20 oproti placebu 1,98 (95% CI 1,64–2,38) pro dávku 2x 30 mg, resp. 1,70 (95% CI 1,40–2,06). Dobrá odpověď byla i pro kožní postižení a entezitidy, nebyla ale významná odpověď pro daktylitidy.(10) Z výsledků dosavadních studií vyplývá, že účinnost apremilastu u psoriázy a psoriatické artritidy je relativně menší. Zdá se tedy, že bude vhodný u pacientů s dominantním kloubním postižením s mírnou až střední formou a mírnou psoriázou, po selhání bDMARD 1. linie (TNFi). Významný je i jeho příznivý bezpečnostní profil.
INHIBITORY JAK
Janusovy kinázy (JAK) jsou intracelulární tyrozinové kinázy, slouží jako intracelulární signální molekuly pro různé prozánětlivé molekuly (včetně IL-23), které jsou nezbytné pro aktivaci a plnou funkci T-lymfocytů. Tofacitinib je inhibitor JAK1 a JAK3, do menší míry i JAK2.(17) Jde o malou molekulu, určenou pro perorální podání. Tofacitinib mj. suprimuje expresi receptoru pro IL-23 a tím ovlivňuje diferenciaci Th-17 buněk. Současně interferuje se signalizací IL-6 a IFN-gama.(18) Studie u RA ukázaly dobré výsledky v monoterapii i v kombinaci s jinými DMARDs. Účinnost byla prokázána i u psoriázy ve studii fáze II;(19) studie fáze III probíhá. U psoriatické artritidy probíhá multicentrická randomizovaná studie fáze III s tofacitinibem v dávce 5, resp. 10 mg 2krát denně kontrolovaná placebem. Určité riziko léčby představují infekce, malignity, hyperlipidémie, leukopenie a anémie.
NOVÉ LÉČEBNÉ POSTUPY U PSORIATICKÉ ARTRITIDY
V popředí zájmu revmatologů je v současné době nová strategie léčby a hodnocení aktivity onemocnění, resp. odpovědi na léčbu. Nová strategie léčby se zaměřuje (podobně jako u revmatoidní artritidy – RA) jednak na stanovení léčebného cíle (a jeho důsledné sledování), jednak na včasné zahájení léčby. Za časné zahájení léčby se v současné době považuje zavedení léčby do dvou let od první manifestace onemocnění. Studie, které by potvrdily přínos této strategie u psoriatické artritidy, nebyly dosud vzhledem k heterogenitě klinických manifestací onemocnění a absenci definovaného léčebného cíle soustavně prováděny. Ze zkušenosti s revmatoidní artritidou (RA) ale víme, že přísné sledování léčebné odpovědi se zaměřením na dosažení předem definovaného cíle vede ve srovnání se standardním postupem k lepším výsledkům klinickým i radiografickým.(20) Nicméně i u psoriatické artritidy existují data, která prokazují, že potlačení zánětu vede k lepším dlouhodobým výsledkům.(21) Časné zahájení léčby má rovněž oporu v některých dalších klinických studiích.(22) V poslední době se jako léčebný cíl prosazuje dosažení tzv. „minimální aktivity onemocnění“ (MiDA – minimal disease activity). Tento cíl zahrnuje více klinických manifestací psoriatické artritidy, lépe řečeno „psoriatické nemoci“, a hodnotí onemocnění komplexně.(23) Zahrnuje kromě kloubních parametrů (počet oteklých kloubů z 66 – POK66 – a počet bolestivých kloubů z 68 – PBK68) i hodnocení onemocnění pacientem (kloubní bolest na vizuální analogové škále 100 mm – PP 100 mm – a globální hodnocení onemocnění pacientem
– PG 100 mm) a dále počet míst s entezitidou, povrch kůže postižený lupénkou (BSA) a funkční postižení podle HAQ – Health Assessement Questionaire (Tab. 3). Tento ukazatel byl validizován v několika studiích.(24, 25) Oba principy strategické léčby PsA (časné zahájení a léčba k cíli) byly recentně ověřeny v první klinické studii toho druhu – TICOPA.(26) Jde o otevřenou, multicentrickou randomizovanou studii u pacientů s časnou psoriatickou artritidou (< 24 měsíců trvání symptomů), která zahrnovala 206 pacientů, z nichž bylo 101 zařazeno náhodně do skupiny s intenzifikovaným režimem (cíl: dosažení MiDA, kontroly po čtyřech týdnech, eskalace léčby, pokud nebylo dosaženo předdefinovaného cíle) a 105 pacientů
se standardním režimem (standardní léčba podle zvážení revmatologa, kontroly po 12 týdnech), v trvání 48 týdnů. Primárně sledovaným parametrem bylo dosažení odpovědi podle ACR20 ve 48. týdnu, vedlejšími sledovanými parametry bylo dosažení léčebné odpovědi podle ACR50, ACR70, PASI75, modifikované rentgenové skóre podle Sharp-van der Heijde ve 48. týdnu a další parametry, jako jsou entezitidy, daktylitidy, pacientské dotazníky a kvalita života.
Pravděpodobnost dosažení odpovědi dle ACR20 byla významně vyšší ve skupině s intenzifikovaným režimem (OR = 1,91, 95% CI 1,03–3,55, p = 0,0392). Ještě vyšší byla pravděpodobnost dosažení odpovědi podle ACR50 (OR = 2,36, 95% CI 1,25– 4,47, p = 0,008) a podle ACR70 (OR = 2,64, 95% CI 1,32–5,26, p = 0,0058). Podobně byla významně vyšší pravděpodobnost dosažení PASI75 ve skupině s intenzifikovaným režimem (OR = 2,92, 95 %CI 1,51–5,65, p = 0,0015). Změna celkového vdH-S skóre byla minimální a nelišila se v obou skupinách. V ostatních parametrech se obě skupiny významně nelišily, s výjimkou daktylitid, u kterých byl medián zlepšení paradoxně vyšší ve skupině se standardním režimem.
Problémem hodnocení aktivity psoriatické artritidy bylo dosud chybění numerického ukazatele aktivity (obdobně jako DAS28 u RA). V poslední době bylo navrženo několik takových systémů hodnocení, mezi nimi DAPsA (Disease Activity Index for Psoriatic Arthritis). Systém hodnocení aktivity podle DAPsA vyniká svou jednoduchostí a byl v r. 2015 pro PsA validizován.(27) Je konstruován jako prostý součet pěti parametrů: počet oteklých kloubů, počet bolestivých kloubů, hodnocení bolesti pacientem na 10cm vizuální analogové škále (VAS 10 cm), globální hodnocení pacientem na VAS 10 cm a hodnota CRP. Současně byly definovány kritické hodnoty, podle kterých lze definovat remisi (REM), nízkou aktivitu (low disease activity – LDA), střední aktivitu (moderate disease activity – MoDA) a vysokou aktivitu (high disease aktivity – HDA). V tomto případě je cílem léčby takto definovaná remise nebo alespoň nízká aktivita (LDA). Při nedostupnosti laboratorního vyšetření (CRP) lze použít „klinickou variantu“ DAPsA-cDAPsA, která vynechává hodnotu CRP. V tom případě se kritické hodnoty pro střední a vysokou aktivitu snižují o jednu jednotku. Tento systém hodnocení aktivity umožňuje i kvantifikaci léčebné odpovědi na malou, střední a velkou (Tab. 4). Takto definovaná kritéria odpovědi na léčbu jsou ale vhodná spíše pro farmakologické studie než pro klinickou praxi, protože, alespoň analogií s RA, výsledné funkční postižení a rentgenová progrese závisejí spíše na úrovni dosažené aktivity než na velikosti odpovědi.(28, 29) Nově byla upravena terminologie jednotlivých druhů farmak používaných v léčbě PsA: ? konvenční syntetické chorobu modifikující léky – csDMARDs, ? biologické chorobu modifikující léky – bDMARDs, ? cílené (targeted) syntetické chorobu modifikující léky – tsDMARDs.
Léčebné postupy v České republice vycházejí z nedávno publikovaných doporučení EULAR (European League Against Rheumatism),(30) ze kterých vycházejí i nová doporučení České revmatologické společnosti (ČRS), která jsou připravena k publikaci. Léčba se realizuje ve čtyřech úrovních:
Úroveň 1: nesteroidní antirevmatika (NSA) s intraartikulární aplikací glukokortikoidů (i. a. GK) podle potřeby
Tato léčba je indikována u lehkých, mono/oligoartikulárních forem, bez přítomnosti negativních prognostických markerů (polyartikulární postižení, strukturální poškození kloubu v přítomnosti známek zánětu, elevace reaktantů akutní fáze – FW/ CRP, přítomnost relevantních extraartikulárních manifestací, zejména daktylitidy). Léčebného cíle by mělo být dosaženo do 3–6 měsíců. V případě přítomnosti negativních prognostických markerů je indikována léčba na úrovni 2.
V případě závažné psoriázy s postižením > 10 % povrchu kůže (BSA > 10 %) nebo případně i menšího rozsahu postižení v lokalitách, kde významně zhoršuje kvalitu života (postižení obličeje, rukou či genitální krajiny) by měl být konzultován dermatolog.
Úroveň 2: chorobu modifikující léky – DMARDs (metotrexát – MTX/leflunomid – LEF/sulfasalazin – SSZ/cyklosporin – CsA) Léčba v této úrovni je indikována, pokud nebylo dosaženo léčebného cíle na úrovni 1 během 3–6 měsíců. Pokud nebylo dosaženo léčebného cíle prvním csDMARD do 3–6 měsíců a nejsou přítomny negativní prognostické markery, pak lze zkusit jiný csDMARD, event. kombinaci csDMARDs (i když pro to není opora v klinických studiích). Lékem první volby je MTX, při kontraindikaci MTX leflunomid, resp. další csDMARDs. Při těžkém postižení entezí, těžkých daktylitidách nebo při dominujícím axiálním postižení se přechází na úroveň 3.
Úroveň 3: biologické chorobu modifikující léky (bDMARDs) Biologická léčba je indikována, pokud nebylo dosaženo léčebného cíle na úrovni 2 (csDMARDs). Při dominujícím významném axiálním postižení nebo těžké entezitidě/daktylitidě (Tab. 5) lze zvážit tuto léčbu již po selhání léčby na úrovni 1 (NSA, resp. i. a. glukokortikoidy) vzhledem k tomu, že csDMARDs nejsou v těchto situacích účinné.
Lékem 1. volby jsou zde inhibitory TNF-alfa (TNFi). Na rozdíl od revmatoidní artritidy (RA) nemusí být tato léčba kombinována s csDMARDs (MTX, leflunomid, resp. sulfasalazin).
Při nevhodnosti TNFi (pacienti s komorbiditami, resp. pacienti s anamnézou infekcí) je indikována biologická léčba s odlišným mechanismem účinku, v současné době inhibitor IL-12/23 (ustekinumab) nebo inhibitor IL-17 (secukinumab). Obě biologika prokázala numericky nižší účinnost u pacientů s předchozí léčbou TNFi (totéž ale platí i pro sekvenční použití TNFi).
U pacientů u kterých léčba bDMARDs není vhodná (kontraindikace jakékoliv biologické léčby, např. pro infekce), může být zvážena léčba tsDMARDs (např. inhibitorem PDE4 – apremilastem).
? Úroveň 4: změna biologika (switch) za jiný TNFi nebo biologikum s jiným mechanismem účinku (± csDMARD).
Léčba v této úrovni je indikována při nedosažení léčebného cíle prvním bDMARD. Lze použít jiného inhibitoru TNF-alfa nebo biologika s jiným mechanismem účinku (ustekinumab, secukinumab). Léčba druhým biologickým lékem je vždy poněkud méně účinná, než je-li podána jako 1. volba.
Biologická farmaka schválená pro léčbu psoriatické artritidy:
1. inhibitory TNF-alfa ? infliximab ? etanercept ? adalimumab ? golimumab ? certolizumab 2. inhibitory IL-12/23 (p40 podjednotky) ? ustekinumab 3. inhibitory IL-17 ? secukinumab
Cílená syntetická farmaka schválená pro léčbu psoriatické artritidy
? apremilast
ZÁVĚR
Prohlubující se znalosti o patogenezi psoriatické artritidy, vývoj způsobů hodnocení aktivity, rozvoj zobrazovacích metod (zejména ultrazvuku a MRI) a dostupnost nových biologických léků vedly ke změně strategie léčby PsA, která se zaměřuje na časnou diagnózu a časné zavedení adekvátní léčby ve snaze zabránit ireverzibilnímu poškození postižených kloubů a zlepšit kvalitu života pacientů s psoriatickou artritidou.
Poděkování: Tato práce vznikla za podpory Výzkumných záměrů MZ ČR č. 000 000 23728 Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nemá střet zájmů.
Literatura
1. WRIGHT, V. Rheumatism and psoriasis; a re-evaluation. Am J Med, 1959, 27, p. 454–462.
2. BLUMBERG, BS., BUNIM, JJ., CALKINS, E., et al. ARA nomenclature and classification of arthritis and rheumatism (tentative). Arthritis Rheum, 1964, 26, p. 93–97. 3. MOLL, JM., WRIGHT, V. Psoriatic arthritis. Semin Arthritis Rheum, 1973, 3, p. 55–78. 4. TAYLOR, W., GLADMAN, D., HELLIWELL, P., et al. Classification criteria for psoriatic arthritis: development of new criteria from a large international study. Arthritis Rheum, 2006, 54, p. 2665–2673.
5. GLADMAN, DD., THAVANESWARAN, A., CHANDRAN, V., COOK, RJ. Do patients with psoriatic arthritis who present early fare better than those presenting later in the disease? Ann Rheum Dis, 2011, 70, p. 2152–2154.
6. HELLIWELL, PS. Psoriasis Epidemiology Screening Tool (PEST): a report from the GRAPPA 2009 annual meeting. J Rheumatol, 2011, 38, p. 551–552.
7. COATES, LC., ASLAM, T., BALUSHI, F., A, et al. Comparison of three screening tools to detect psoriatic arthritis in patients with psoriasis (CONTEST study). Br J Dermatol, 2013, 168, p. 802–807.
8. RITCHLIN, CT., GOTTLIEB, AB., MCINNES, IB., et aL. Ustekinumab in active psoriatic arthritis including patients previously treated with anti-TNF agents: results of a phase 3, multicenter, doubleblind, placebo-controlled study (abstract 2557). Arthritis Rheum, 2012, 64(10 Suppl):S1080–1081.
9. RITCHLIN, C., RAHMAN, P., KAVANAUGH, A., et al.; PSUMMIT 2 Study Group. Efficacy and safety of the anti-IL-12/23 p40 monoclonal antibody, ustekinumab, in patients with active psoriatic arthritis despite conventional non-biological and biological anti-tumour necrosis factor therapy: 6-month and 1-year results of the phase 3, multicenter, double-blind, placebo-controlled, randomised PSUMMIT 2 trial. Ann Rheum Dis, 2014, 73, p. 990–999.
10. RAMIRO, S., SMOLEN, S., LANDEWÉ, R., et al. Pharmacological treatment of psoriatic arthritis: a systematic literature review for the 2015 update of the EULAR recommendations for the management of psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis, 2015, 0, p. 1–9. 11. NOORDENBOS, T., YEREMENKO, N., GOFITA, I., et al. Interleukin-17-positive mast cells contribute to synopvial inflammation in spondylarthritis. Arthritis Rheum, 2012, 64, p. 99–109.
12. KAVANAUGH, A., MCINNES, IB., MEASE, PJ., et al. Secukinumab provides Sustained Improvements in the Signs and Symptoms of Active Psoriatic Arthritis in Anti-TNF-Naive Patients and Those Previously Exposed to Anti-TNF Therapy: 52-Week Results from a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 Trial with Subcutaneous Dosing. 2015 ACR/ARHP Annual Meeting, Date of first publication: September 29, 2015.
13. SCHAFER, PH., PARTON, A., GANDHI, AK., et. al. Apremilast, a cAMP phosphodiesterase4 inhibitor, demonstrates anti-inflammatory activity in vitro and in a model of psoriasis. Br J Pharmacol, 2010, 159, p. 842–855 14. SCHETT, G., WOLLENHAUPT, J., PAPP, K., et al. Oral apremilast in the treatment of active psoriatic arthritis: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum, 2012, 64, p. 3156–3167.
15. KAVANAUGH, A., MEASE, PJ., GOMEZ-REINO, JJ., et al. Apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, in patients with psoriatic arthritis: results of a phase 3, randomized, controlled trial (abstract L13). Arthritis Rheum, 2012, 64, p. 4172–4173. 16. Celgene International Sarl. Apremilast achieves statistical significance for the primary endpoint of the first phase III study (PALACE-1) in patients with psoriatic arthritis. (Press release); 2012.
17. FLEISCHMAN, R., KREMER, J., CUSH, J., et al. Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis. N Engl J Med, 2012, 367, p. 495–507. 18. GHORESHI, K., LAURENCE, A., O´SHIA, JJ. Janus kinases in immune cell signaling. Immunol Rev, 2009, 228, p. 273–287.
19. PAPP, KA., MENTER, A., STROBER, B., et al. Efficacy and safety of tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, in the treatment of psoriasis: a phase 2b randomized placebo-controlled doseranging study. Br J Dermatol, 2012, 167, p. 668–677.
20. GRIGOR, C., CAPELL, H., STIRLING, A., et al. Effect of a treatment strategy of tight control for rheumatoid arthritis (the TICORA study): a single-blind randomised controlled trial. Lancet, 2004, 364, p. 263–269.
21. CHANDRAN, V., SCHENTAG, CT., GLADMAN, DD. Reappraisal of the effectiveness of methotrexate in psoriatic arthritis: results from a longitudinal observational cohort. J Rheumatol, 2008, 35, p. 469–471.
22. HAROON, M., GALLAGHER, P., FITZGERALD, O. Diagnostic delay of more than 6 months contributes to poor radiographic and functional outcome in psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis, 2014, published online Feb 13. DOI:10.1136/annrheumdis-2013-204858. 23. COATES, LC., FRANSEN, J., HELLIWELL, PS. Defining minimal disease activity in psoriatic arthritis: a proposed objective target for treatment. Ann Rheum Dis, 2010, 69, p. 48–53.
24. COATES, LC., HELLIWELL, PS. Validation of minimal disease activity (MDA) criteria for psoriatic arthritis using interventional trial data. Arthritis Care Res, 2010, 62, p. 965–969.
25. COATES, LC., HELLIWELL, PS. Comment on: Efficacy and safety of anti-TNF therapies in psoriatic arthritis: an observational study from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Rheumatology, 2010, 49, p. 1793–1794.
26. COATES, LC., MOVERLEY, AR., MCPARLAND, L., et al. Effect of tight control of inflammation in early psoriatic arthritis (TICOPA): a UK multicentre, open-label, randomised controlled trial. Published online October 1, 2015 http://dx.doi.org/10.1016/ S0140-6736(15)00347-5.
27. SCHOELS, M., ALETAHA, D., ALASTI, F., et al. Disease activity in psoriatic arthritis (PsA):defining remission and treatment success using the DAPSA score. Ann Rheum Dis 2015. Published Online First 12 Aug 2015. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-207507. 28. SMOLEN, JS., HAN, C., VAN DER HEIJDE, DM., et al. Radiographic changes in rheumatoid arthritis patients attaining different disease activity states with methotrexate monotherapy and infliximab plus methotrexate: the impacts of remission and tumour necrosis factor blockade. Ann Rheum Dis, 2009, 68, p. 823–827.
29. ALETAHA, D., FUNOVITS, J., BREEDVELD, FC., et al. Rheumatoid arthritis joint progression in sustained remission is determined by disease activity levels preceding the period of radiographic assessment. Arthritis Rheum, 2009, 60, p. 1242–1249.
30. GOSSEC, L., SMOLEN, JS., RAMIRO, S., et al. European League Against Rheumatism (EULAR) recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies 2015 update. Ann Rheum Dis, 2015, 0, p. 1–12.
**
Tab. 1 Klasifikační kritéria CASPAR
? Zánětlivé muskuloskeletální onemocnění (postihující klouby, páteř, nebo enteze) +
? tři nebo více bodů z následujících 5 ukazatelů:
a) 2 aktuálně body přítomná – psoriáza na kůži nebo ve kštici, podle dermatologa nebo revmatologa
1. prokázaná psoriáza
(a, b, nebo c) b) 1 bod v osobní anamnéze – od pacienta, praktika, dermatologa nebo revmatologa
c) v rodinné anamnéze – 1 bod v prvo- nebo druhostupňovém příbuzenstvu podle pacienta
2. postižení nehtů psoriázou – 1 bod typická vyšetření dystrofie nehtů: onycholýza, pitting a hyperkeratóza při fyzikálním
3. nepřítomnost revmatoidních faktorů – 1 bod jakoukoliv metodou vyjma LFT, preferenčně ELISA, nebo nefelometricky
4. daktylitida (a/b) a) aktuálně přítomná otok celého prstu
– 1 bod b) v anamnéze (osobní) dokumentovaná revmatologem
5. rentgenový průkaz juxtaartikulární kostní novotvorby – 1 bod neostře standardním ohraničené snímku osifikace rukou nebo kloubních nohou okrajů (nikoliv osteofyty!) na
specificita 98,7 %, senzitivita 91,4 %
Tab. 2 Dotazník PEST pro vyhledávání artritidy u osob s psoriázou
Pozoroval jste někdy kloubní otok? Ne Ano
Řekl Vám někdy lékař, že máte artritidu (zánět kloubu)?
Pozoroval jste někdy drobné prohlubně (jako od špendlíku) na nehtech rukou nebo nohou?
Bolely vás někdy paty?
Pozoroval jste někdy bolestivý otok celého prstu rukou nebo nohou bez zřejmé příčiny?
Hodnocení:
– kladná odpověď se hodnotí 1 bodem
– skóre > 3 znamená pravděpodobnou psoriatickou artritidu
(senzitivita 0,97, specificita 0,79, pozitivní prediktivní hodnota 0,65, negativní prediktivní hodnota 0,99)
Převzato z IBRAHIM, et al. Clin Exp Rheumatol, 2009, 27, p. 469–474.
Tab. 3 Minimální aktivita onemocnění: splnění 5 z následujících
7 kritérií(10)
1. počet bolestivých kloubů ? 1
2. počet oteklých kloubů ? 1
3. počet míst s enteritidou ? 1
4. povrch kůže postižený lupénkou v % (BSA –„body surface area“) ? 3
5. globální hodnocení aktivity onemocnění pacientem (VAS 100 mm)
? 20
6. bolest hodnocená pacientem na VAS ? 15
7. HAQ ? 0,5
Tab. 4 Index aktivity u psoriatické artritidy – DAPsA/cDAPsA
DAPsA cDAPsA
remise (REM) ? 4 ? 4
nízká aktivita (low disease activity – LDA) > 4 ? 14 > 4 ? 14
střední aktivita (moderate disease activity – > 14 ? 28 > 14 ? 27
MoDA)
vysoká aktivita (high disease activity – HDA) > 28 > 27
hodnocení odpovědi na léčbu
změna DAPsA o (%):
malá odpověď (minor response) 50
střední odpověď (moderate response) 75
velká odpověď (major response) 85
Hodnota DAPsA: součet 5 parametrů – počet oteklých kloubů, počet
bolestivých kloubů, hodnocení bolesti pacientem na VAS 10 cm,
globální hodnocení pacientem na VAS 10 cm a hodnota CRP.
Hodnota cDAPsA: DAPsA bez CRP
Tab. 5 Hodnocení daktylitid/entezitid/axiálního postižení
těžká daktylitida
? 3 a více postižených prstů
? HAQ 3 0,5
? verifikace aktivní daktylitidy ultrazvukovým vyšetřením („power
Doppler“)
těžká entezitida
? 3 a více míst
? HAQ 3 0,5
? verifikace aktivní entezitidy ultrazvukovým vyšetřením („power
Doppler“)
hodnocené oblasti: úpon Achillovy šlachy do patní kosti, úpon patelárního
ligamenta do tibie nebo do dolního pólu pately, úpon šlachy
kvadricepsu do horního pólu pately
těžké axiální postižení
? BASDAI > 40 mm (VAS 100 mm)
? ASQoL > 6
Upraveno podle (25)
O autorovi| MUDr. Jiří Štolfa, Revmatologický ústav, Praha e-mail: stolfa@revma.cz