Úbytek kostní hmoty spojený s revmatoidní artritidou, juvenilní idiopatickou artritidou a ankylozující spondylitidou má své specifické rysy a zvláštnosti, kterým se autoři článku dopodrobna věnují. Nejvýznamnějším iatrogenním faktorem způsobujícím demineralizaci skeletu a pokles kvality kosti je systémová kortikoterapie. Patogenetickému mechanismu glukokortikoidy navozené kostní ztráty je proto vyhrazen samostatný odstavec.
Klíčová slova
sekundární osteoporóza • glukokortikoidy indukovaná osteoporóza • revmatoidní artritida • juvenilní idiopatická artritida • ankylozující spondylitida • systémový lupus erythematodes
Summary
Skácelová S., Marešová K. Secondary osteoporosis in rheumatic diseases Osteoporosis and osteoporotic fractures are common complications of inflammatory rheumatic diseases. A number of causes participate on their development – from the reduced mobility of patients and pro-resorption impact of oversupply of pro-inflammatory cytokines up to adverse side effects of immunosuppressive therapy. Loss of bone mass associated with rheumatoid arthritis, juvenile idiopathic arthritis and ankylosing spondylitis has its own specific features and particularities, which are covered in detail by this article’s authors. The most important iatrogenic factor causing skeleton demineralization and decrease of bone quality is systemic corticotherapy. That is why a separate paragraph is dedicated to the pathogenetic mechanism of glucocorticoid-induced bone loss.
Key words
secondary osteoporosis • glucocorticoid-induced osteoporosis • rheumatoid arthritis • juvenile idiopathic arthritis • ankylosing spondylitis • systemic lupus erythematosus
Osteoporóza bývá častým nálezem u nemocných s chronickým zánětlivým revmatickým onemocněním (Obr. 1). Svými komplikacemi (vertebrální kompresivní zlomeniny a periferní zlomeniny) přináší pacientům mnohá utrpení a další snížení kvality života. Úbytek kosti při revmatických onemocněních nemá jedinou příčinu, ale je výsledkem souhry řady faktorů. Aktivní chronický zánět vede k nadměrné tvorbě prozánětlivých cytokinů, které prostřednictvím systému RANKL/RANK/OPG působí proresorpčně.
Revmatická onemocnění – zejména revmatoidní artritida, juvenilní idiopatická artritida, polymyozitida a ankylozující spondylitida – vedou k významnému snížení pohyblivosti nemocných a funkční disabilitě. Imobilita je tedy dalším významným faktorem způsobujícím kostní ztrátu. Z iatrogenních příčin osteoporózy je třeba jmenovat hlavně léčbu glukokortikoidy. Cytostatika (cyklofosfamid) používaná v terapii orgánového postižení mohou navodit různý stupeň ovariální dysfunkce s následným úbytkem kostní hmoty (poklesem BMD). Vliv všech vyjmenovaných faktorů se prolíná s genetickými predispozicemi určujícími vrcholovou kostní hmotu (peak bone mass), s faktory životního stylu (kouření, konzumace alkoholu), u žen po přechodu pak s rozvojem postmenopauzální osteoporózy.
Osteoporóza a revmatoidní artritida
Revmatoidní artritida je chronické zánětlivé kloubní onemocnění s odhadovanou prevalencí v naší populaci kolem 1 %. Častěji onemocní ženy v produktivním věku. Chronický zánět synoviální tkáně vede ke vzniku zánětlivé buněčné tkáně – pannu. Invazívní růst pannu pak způsobuje eroze kloubní chrupavky a přilehlé části kosti. Důsledkem je destrukce kloubu a vznik deformit. Průběh onemocnění je progresivní a vede k funkční disabilitě – omezení schopnosti vykonávat běžné denní činnosti.
Kostní ztráta u těchto nemocných je vlastně dvojího druhu: místní (periartikulární poróza a eroze, postihující kost v blízkosti zánětem postiženého kloubu) a celková (difúzní, systémová osteoporóza). Současný pohled na patogenetický mechanismus vzniku erozí staví do ústřední role buňky, vykazující fenotypické znaky osteoklastu. Histopatologické zkoumání vzorků zánětlivé synoviální tkáně získaných od nemocných revmatoidní artritidou prokázalo přítomnost tohoto typu buněk nejen na rozhraní zánětlivého pannu a marginální kosti, ale také v subchondrální kosti. Nezbytným předpokladem diferenciace a maturace osteoklastů je dostatečné množství jejich buněčných prekurzorů a indukčních faktorů osteoklastogeneze.(1)
Prekurzory osteoklastů jsou buňky monocyto-makrofágové linie hemopoetické kostní dřeně, které jsou bohatě zastoupeny jak v zánětlivé synoviální tkáni, tak v blízké kostní dřeni. Zánětlivá synoviální tkáň je rovněž bohatým zdrojem cytokinů schopných navodit diferenciaci a aktivaci osteoklastů. Patří mezi ně prozánětlivé interleukiny (IL-1, IL-6, IL-17), kolonie makrofágů stimulující faktor (M-CSF), tumor necrosis faktor alfa (TNF-alfa), prostaglandin E2 (PGE2), ligand pro receptor aktivátoru nukleárního faktoru kappa B (RANKL) a další. Nejmohutnějším stimulem diferenciace osteoklastů je právě RANKL.
Tento cytokin je produkován osteoblasty po jejich stimulaci výše zmíněnými prozánětlivými faktory. Rovněž aktivované T-lymfocyty zánětlivého pannu jsou schopny secernovat do kostního mikroprostředí RANKL. Systém RANKL/RANK/OPG je stěžejním regulátorem osteoklastické kostní resorpce. Osteoblasty produkují cytokiny RANKL (ligand pro receptor aktivující nukleární faktor kappa B) a OPG (osteoprotegerin). Osteoklasty a jejich prekurzory exprimují RANK (receptor aktivující nukleární faktor kappa B). Po vazbě RANKL-RANK dochází k diferenciaci osteoklastů z prekurzorových buněk a k aktivaci zralých osteoklastů.
Je tak stimulována kostní resorpce. OPG je solubilním vazebným receptorem pro RANKL, který na principu kompetitivní inhibice blokuje vazbu RANKL-RANK, potažmo osteoresorpci.(2) (Obr. 2) Systémová kostní ztráta (difúzní demineralizace skeletu) je výsledkem prolínání více faktorů – zejména léčby glukokortikoidy a snížené mobility, u žen po menopauze absence protektivního vlivu estrogenů.
K difúzní kostní ztrátě mohou přispívat i zvýšené sérové hladiny prozánětlivých cytokinů. Byla prokázána asociace mezi radiologickou progresí (Larsen skóre) a sníženou hodnotou BMD axiálního skeletu nejen u žen s pokročilou revmatoidní artritidou (? 5 let), ale také u žen s časnou revmatoidní artritidou. Byla také popsána pozitivní korelace mezi výskytem postižení krční páteře (atlantoaxiální subluxace a destrukce) a snížením hodnoty BMD v oblasti krčku femuru.
Výskyt osteoporózy je v populaci pacientů s revmatoidní artritidou přibližně dvojnásobný ve srovnání s referenční zdravou populací, a to ve všech věkových kategoriích, u mužů i u žen. Nezávislými faktory rizika zlomenin jsou věk, BMD axiálního skeletu (zejména v krčku femuru), hodnota body mass indexu (BMI pod 25 kg/m2), užívání glukokortikoidů, předchozí zlomenina v osobní anamnéze, zlomenina kyčle u rodičů, kouření, nadměrná konzumace alkoholu a příčiny sekundární osteoporózy (WHO, 2007).
Také samotná diagnóza revmatoidní artritidy je asociována s vyšším výskytem vertebrálních deformit, a to nezávisle na BMD a užívání glukokortikoidů.(4, 5) Mezi nezávislé rizikové faktory rozvoje osteoporózy u pacientů s revmatoidní artritidou patří stupeň radiologické progrese (Larsen skóre), míra funkčního postižení (HAQ skóre) a kumulativní dávka glukokortikoidů. Vertebrální fraktury jsou typickou komplikací. Počet radiologicky detekovatelných deformit obratlových těl je 2–3krát vyšší ve srovnání s kontrolní skupinou. Převažují zejména vícečetné a těžké deformity, které jsou zpravidla lokalizované ve středním torakálním a v torakolumbálním úseku páteře (Obr. 3).
Osteoporóza a ankylozující spondylitida (Bechtěrevova choroba)
Ankylozující spondylitida (AS) je chronické zánětlivé onemocnění ze skupiny spondylartritid, které postihuje osový skelet (sakroiliakální klouby a páteř) a u menší části nemocných také další klouby, zejména ramena a kyčle. Prevalence onemocnění se odhaduje na 0,2–0,9 %. Muži onemocní až 10krát častěji než ženy. Zánět vychází z předních a bočních okrajů obratlových těl a přechází na vazivový aparát páteře. Osifikací zánětlivě postižených vláken vazivového prstence meziobratlových plotének vznikají jemná syndesmotická přemostění mezi obratlovými těly, která omezují pohyblivost páteře. Zánětem jsou postiženy také drobné apofyzeální klouby. Pro pokročilá stadia onemocnění je tak charakteristická nepohyblivá ankylotická kyfotická páteř.
Literární epidemiologické údaje o prevalenci osteoporózy u ankylozující spondylitidy se různí. Autoři se však vesměs shodují na tom, že snížená mineralizace osového skeletu je u nemocných častým nálezem. Je typicky omezena na osový skelet, její výskyt roste s délkou trvání onemocnění a s jeho zánětlivou aktivitou. Pokles BMD ve srovnání se zdravou populací byl však zjištěn i u časných forem onemocnění. Diagnostika osteoporózy u těchto nemocných má svá úskalí.
Výpovědní hodnota běžného osteodenzitometrického vyšetření metodou DXA (dual X-ray absorptiometry) je v oblasti bederní páteře limitována přítomností patologických osifikací, které nadhodnocují BMD vyjádřenou v g/cm2. Spolehlivější informaci o stupni mineralizace lumbální páteře poskytuje měření BMD trabekulární kosti obratlového těla metodou QCT (v g/cm3). Největší diskrepance mezi výsledky měření BMD bederní páteře metodou DXA a QCT je patrná u pokročilých forem AS. Z hlediska diagnostiky a monitorace léčby osteoporózy metodou DXA je u pacientů s AS vhodné orientovat se podle BMD v oblasti proximálního femuru, event. krčku femuru.
Snížení BMD v oblasti krčku femuru koreluje s pokročilostí onemocnění a jeho zánětlivou aktivitou.(6) Specifické anatomické a biomechanické poměry pak determinují rysy osteoporózy provázející ankylozující spondylitidu. Prořídlá obratlová těla obklopená osifikovanou tkání a zároveň ztráta flexibility páteře jako celku vedou ke zvýšené náchylnosti páteře těchto nemocných k obratlovým frakturám, a to i po minimálním nebo žádném traumatu.
Povaha těchto zlomenin je odlišná od kompresí, které běžně vídáme u postmenopauzální osteoporózy. U spondylitiků častěji dochází ke zlomeninám dorzálního oblouku a jeho pediklů, k transvertebrálním zlomeninám s dislokacemi nebo k transdiskálním zlomeninám skrze syndesmofyty. Na rentgenovém snímku se takovéto fraktury obvykle obtížně diferencují. Poměrně velká část fraktur je lokalizována do oblasti krční páteře.
Prevalence klinicky symptomatických obratlových zlomenin činí přibližně 6 % nemocných. Tyto údaje byly získány retrospektivně, pomocí dotazníkových průzkumů. Počet zlomenin však bude pravděpodobně mnohem vyšší, neboť u nemocných s chronickou bolestí páteře zůstávají často nediagnostikovány. Klinické zlomeniny obratlů jsou častější u mužů a u nemocných s postižením periferních kloubů. V souvislosti s progresí onemocnění roste i kumulativní incidence klinických kompresí obratlových těl.
Jejich kumulativní incidence je nejvyšší s odstupem 20–30 let od stanovení diagnózy a dosahuje 17 %. Svou roli zřejmě hraje snížená mobilita nemocných a omezení zorného pole dané ankylózou krční páteře u pokročilé choroby a s tím spojená zvýšená náchylnost k pádům. Výskyt morfometrických vertebrálních fraktur (asymptomatických, diagnostikovaných rtg vyšetřením páteře) a zlomenin jiných kostí není dosud přesně znám.(7)
Vertebrální zlomeniny u nemocných ankylozující spondylitidou bývají nestabilní a vedou k neurologickým komplikacím – poranění páteřní míchy či nervových kořenů. Výskyt závažné neurologické symptomatologie na podkladě zlomeniny obratle je u spondylitiků až 11krát častější než v běžné populaci. Navíc proporcionálně častěji se v subpopulaci těchto nemocných jedná o poranění páteřní míchy v krčním úseku – až v 84 %.(8) (Tab.)
Osteoporóza a systémový lupus erythematodes (SLE)
Systémový lupus erythematodes (SLE) je multisystémové autoimunitní onemocnění charakterizované chronickým zánětem pojivové tkáně. V oblasti pohybového aparátu se může projevovat bolestmi kloubů nebo artritidami. Z hlediska prognózy nemocných jsou však mnohem závažnější jeho orgánové manifestace, zejména postižení centrálního nervového systému, ledvin a plic. Roční incidence je přibližně 10 nových případů na 100 000 obyvatel. Onemocní především mladé ženy.
Prevalence osteoporózy u premenopauzálních žen s déletrvajícím onemocněním SLE a užívajících glukokortikoidy se pohybuje v rozmezí 4–23 %. Ve výskytu osteoporózy v této populační skupině jsou patrné výrazné etnické rozdíly. U bělošek se prevalence odhaduje na 12–16 %. U Číňanek byla zjištěna prevalence 4–6 %. Nejčastěji jsou osteoporózou postiženy nemocné afroamerického původu. Epidemiologické studie u mužů a u žen s časným SLE a bez expozice glukokortikoidům přinesly kontroverzní výsledky.(9) Úbytek kosti je difúzní. Kostní ztráta postihuje ve stejné míře trabekulární i kortikální kost, axiální i periferní skelet. Patogenetických mechanismů, které mohou hrát roli v rozvoji osteoporózy u nemocných SLE, je celá řada.
V pozadí difúzního poklesu kostní hmoty stojí snížená fyzická výkonnost, a to v závislosti na aktivitě choroby a na rozsahu orgánového postižení. Nemocní SLE mohou trpět deficiencí vitamínu D, event. jeho aktivních metabolitů. Je to dáno poklesem tvorby cholekalciferolu v kůži u pacientů, kteří se vyhýbají slunečnímu záření z důvodu fotosenzitivity nebo v rámci prevence nových vzplanutí choroby. Při renálním postižení navíc klesá i konverze kalcidiolu na biologicky aktivní kalcitriol. Svou úlohu v patogenezi kostní ztráty sehrává i systémové proresorpční působení mediátorů zánětu. Na úbytku kosti se také podílí hypogonadismus.
Aktivní choroba bývá asociována s různým stupněm ovariální dysfunkce, včetně přechodné či předčasné menopauzy. Počátek choroby v mladém věku ještě před dosažením vrcholové kostní hmoty (peak bone mass) je dalším nepříznivým faktorem z hlediska rozvoje osteoporózy.(10) Imunosupresivní léčba má na stav skeletu nemocných SLE nezanedbatelný dopad. Glukokortikoidy ve vyšších dávkách navozují osteoporózu. Cyklofosfamid je spojován s možným rozvojem ovariální dysfunkce. Pacienti s neuropsychiatrickým postižením, které se manifestuje epileptickými záchvaty, jsou léčeni antikonvulzívy.
Dlouhodobé užívání antikonvulzív je nezávislým rizikovým faktorem poklesu BMD a je spojováno se zvýšeným rizikem fraktur. Systémový lupus je onemocněním žen ve fertilním věku. Gravidita a laktace mohou akcelerovat kostní ztrátu. Fyziologicky je zvýšená konsumpce vápníku v těhotenství kryta vzestupem resorpce vápníku ve střevě a jen v menší míře mobilizací vápníku ze skeletu. Ztráta kosti dosahuje vrcholu v 2. trimestru těhotenství. Ve 3. trimestru dochází k remineralizaci a konečná kostní bilance u fyziologického těhotenství je vyrovnaná.
Opakované spontánní potraty v první polovině těhotenství u pacientek se sekundárním antifosfolipidovým syndromem však mohou vyústit ve ztrátovou kostní bilanci. V této situaci přistupuje nepříznivý vliv samotného chronického zánětlivého onemocnění a jeho léčby na stav skeletu. Úbytek kostní hmoty může být značný a klinicky manifestní (osteoporotické zlomeniny).(11) Osteoporózou jsou nejvíce ohroženi pacienti s větším rozsahem orgánového postižení (SLICC damage index), s déle trvající chorobou, s vyšší kumulativní dávkou glukokortikoidů.
Rizikovým faktorem je také vyšší počet těhotenství . Výskyt fraktur je u nemocných SLE 5krát častější než u zdravých vrstevníků. Střední věk první symptomatické fraktury je snížen na 48,2 roku. Metodou mnohorozměrné regresní analýzy byly jako nezávislé rizikové faktory pro rozvoj fraktur u této populační skupiny identifikovány BMD, věk a expozice glukokortikoidům.
Osteoporóza a juvenilní idiopatická artritida
Juvenilní idiopatická artritida (JIA) je autoimunitní chronické zánětlivé onemocnění kloubů začínající do 16 let věku. Je nejčastějším systémovým onemocněním u dětí. JIA není onemocněním homogenním, ILAR kritéria dělí tuto chorobu do 8 skupin: systémová forma, séropozitivní polyartritida, séronegativní polyartritida, oligoartritida perzistující, oligoartritida rozšířená, entezopatická artritida, psoriatická artritida a artritidy dětí, které nelze do předchozích skupin zařadit. V západní civilizaci je incidence JIA 5–18 a prevalence onemocnění 30–150/100 000 dětí do 16 let věku.
Postižení muskuloskeletálního systému se u pacientů s JIA projevuje růstovou retardací a celkovým úbytkem kostní hmoty (generalizovanou osteopenií či osteoporózou) a úbytkem kosti lokálně (eroze kosti a periartikulární úbytek kosti v místě zánětem postiženého kloubu). Mezi faktory, které způsobují difúzní osteoporózu, patří – podobně jako u revmatoidní artritidy – chronický zánět a s ním asociované růstové faktory, prozánětlivé cytokiny, zejména TNF-alfa (tumor necrosis factor alfa), interleukin 1 a 6, osa RANK (receptor activator nuclear factor )/RANKL (receptor activator nuclear factor kappa B ligand)/OPG (osteoprotegerin), útlum funkce osteoblastů působením cytokinů z rodiny TNF-alfa, dále pak protizánětlivá léčba, kterou je myšleno především užívání glukokortikoidů.
Metotrexát, nejčastěji užívané DMARDs u dětí, může způsobovat osteopenii u dětských pacientů s malignitami, ovšem v nízkých dávkách užívaných v revmatologii nebyl jeho negativní účinek na kostní tkáň potvrzen. Na ztrátě kostní hmoty se rovněž podílí nízká fyzické aktivita, svalová atrofie při vysoké aktivitě onemocnění a nuceném omezení pohybové aktivity a také estrogenový či androgenový deficit.
Osteopenie či osteoporóza se vyskytují u všech forem JIA, ovšem výraznější ztráta kostní hmoty, a tedy významně nižší hodnoty BMD jsou typické zejména pro systémovou a polyartikulární formu onemocnění. S hustotou kostní hmoty negativně koreluje vysoká aktivita onemocnění. Snížené hodnoty denzity kostního minerálu (BMD) jsou u JIA pozorovány ve všech místech skeletu. Podstatné je, že BMD korigované na věk, výšku, váhu a plochu kosti je sníženo zejména v místech kortikální kosti (distální třetina radia, horní a dolní končetiny a celé tělo).(12) Murray et al.(13) se zabýval zlomeninami u pacientů se systémovou formou JIA, zkoumal 103 osoby, z nichž 23 % utrpělo nejméně jednu zlomeninu a více než polovina těchto zlomenin byly zlomeniny obratle. Ve vysokém riziku byli zejména pacienti s erozívní artritidou, retardací růstu a vysokou kumulativní dávkou glukokortikoidů.
U pacientů s JIA byly kromě nízkých hodnot BMD pozorovány i nízké hodnoty celotělového BMC (bone mineral content) u 24 % pacientů. Rovněž byl popsán nižší nárůst BMC celého těla, BMC distálního radia a svalové hmoty celého těla a vyšší nárůst tělesného tuku u pacientů s JIA oproti zdravým dětem.(14) Ač studie markerů kostní novotvorby a resorpce u JIA nevykazují obecně shodu (jsou popisovány zvýšené, normální í snížené hladiny markerů kostního metabolismu), dominuje především na počátku onemocnění resorpce kostí, posléze pak důležitou roli získává útlum novotvorby kosti.
Snížený obrat kostního metabolismu současně spočívá i ve snížení osteoresorpce jako spřaženého děje k utlumené novotvorbě kosti. Asociaci vysoké aktivity onemocnění JIA a snížení metabolismu kosti potvrzuje studie polské autorky Górske,(15) která sice popsala signifikantně zvýšené hladiny osteokalcinu a CTX-I pacientů s JIA oproti zdravým kontrolám, ovšem u pacientů s polyartikulární formou choroby, s vysokým stupněm kloubní destrukce a delším trváním choroby byly pozorovány snížené koncentrace markerů kostního obratu a snížená kostní denzita.
Nejvýznamnějším rozdílem oproti revmatoidní artritidě u dospělých pacientů je celková růstová retardace nemocných dětí, zpomalení růstové rychlosti, nízká tělesná výška v dospělosti a lokální retardace růstu v místech artritidou postižených kloubů. Celková retardace růstu se může objevovat u všech forem JIA, výrazně menší vzrůst oproti zdravým jedincům je typický pro pacienty se systémovou nebo polyartikulární formou choroby.(16) Záleží také na věku v době propuknutí choroby.
Je pravděpodobné, že u pacienta se začátkem onemocnění již v batolecím či předškolním věku bude celková výška postavy v dospělosti oproti genetickým předpokladům nižší. Signifikantně malé postavy, za kterou je považována finální výška menší než –2 směrodatné odchylky, dosahuje asi 11 % všech pacientů s JIA a až 41 % dětí se systémovou formou nemoci.(17) Příčiny retardace růstu u pacientů s JIA jsou multifaktoriální, jak již bylo popsáno v úvodu podkapitoly o JIA.
Růstové abnormality pozorované u dětí s JIA jsou často asociovány s opožděným nástupem sexuálního dozrávání a tím pozměněným vývojem kostí. MacRae(17) ve své práci patofyziologie růstové chrupavky u juvenilní idiopatické artritidy popisuje příčiny zpomalení lineárního růstu a malý vzrůst postižených dětí. Podobně jako u RA prozánětlivé cytokiny, které hrají hlavní roli u JIA, jsou interleukin 1beta (IL-1 beta), tumor necrosis factor alfa (TNF-alfa) a interleukin 6 (IL-6). Tyto prozánětlivé cytokiny ovlivňují růst dítěte jak svými systémovými účinky, tak lokálními účinky na růstovou chrupavku dlouhých kostí. Typické je přerušení lineárního růstu u aktivního onemocnění s následnou normalizací růstu během remise.
Za dvojici nejvýznamnějších regulátorů postnatálního růstu jsou považovány růstový hormon (GH) a insulin-like růstový faktor I (IGF-I). GH působí přímo na germinální zónu prekurzorů růstové chrupavky a stimuluje diferenciaci chondrocytů a amplifikuje lokální syntézu IGF-I, který poté indukuje klonální expanzi sloupců chondrocytů. U dětí s JIA a těžkou růstovou retardací byla popsána normální pulsatilní sekrece GH, ale nízké hladiny IGF-I, což by mohlo být vysvětleno rezistencí na GH. Zdá se, že vysoké koncentrace IL-6, které jsou zodpovědné za celkovou růstovou retardaci, by mohly tuto retardaci způsobovat přímo (nikoli zprostředkovaně přes GH, jelikož GH zůstal nezměněn), protože na myších modelech byly v souvislosti s vysokými hladinami IL-6 pozorovány nízké hladiny cirkulujícího IGF-I.
Účinek IL-6 se vysvětluje zvýšenou degradací IGFBP-3, což je vazebný protein pro IGF-I, a tedy zvýšením clearence IGF-I a snížením jeho cirkulující hladiny. IL-1beta je také spojen se sníženou hladinou IGF-I. Důležitou úlohu v růstových abnormalitách může hrát TNF-alfa indukovaná apoptóza prostřednictvím FADD (Fas asociovaná death doména). Bylo prokázáno, že TNF-alfa může indukovat apoptózu linií chondrocytů, a tím být zodpovědný za růstovou retardaci u postižených dětí. Nesmírnou důležitost v kontrole longitudinálního růstu hrají pohlavní steroidy, které regulují procesy v růstové chrupavce.
Estradiol zajišťuje kontrolu rychlého růstu růstové chrupavky a její fúzi jak u žen, tak u mužů. Estrogen je též obecně považován za specifický inhibitor zánětlivých procesů, není ovšem známo mnoho o tom, zda moduluje i přímé účinky prozánětlivých cytokinů na chondrocyty růstové chrupavky. Z jiných tkání ale víme, že inhibici exprese genů vyvolané TNF-alfa, IL-1beta a inhibici exprese cytokinu IL-6 zajišťuje estrogenový receptor alfa.
Růstová retardace způsobena chronickým zánětem a léčbou glukokortikoidy může být ovlivněna podáváním růstového hormonu, jehož účinek je u pacientů s JIA opakovaně zkoumán. Benefit léčby těžké růstové retardace lidským rekombinantním růstovým hormonem u pacientů s JIA potvrdil Saha et al.(16) ve své randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované průřezové studii u 25 prepubertálních dětí (18 dívek, 7 chlapců, průměrný věk 9,0 roku) s těžkou růstovou retardací způsobenou základní chorobou.
Pacienti léčení růstovým hormonem již po 6 měsících léčby vykazovali zrychlení růstu a výraznější nárůst tělesné výšky oproti placebové skupině. Odpověď na růstový hormon byla u dětí nezávislá na výchozím stavu spontánní nebo stimulované sekrece (L-dopou stimulovaná sekrece GH) růstového hormonu. Léčba byla dobře tolerována a nebyly zaznamenány významnější změny v aktivitě choroby.
S onemocněním JIA je také asociována lokální retardace růstu, především charakteristická v některých lokalitách a pro různé formy. Pro systémovou či polyartikulární formu choroby jsou typické mikrognacie a retrognacie, malé ruce, malé nohy, brachydaktylie, které jsou způsobeny artritidami v těchto lokalitách a zánikem růstových center. Se zánětlivou hyperémií postiženého kloubu je pak spojeno přerůstání sousedních kostí, které je pozorováno hlavně u oligoartikulární formy JIA. Časná léčba glukokortikoidy aplikovanými intraartikulárně může mít v tomto případě preventivní efekt, ale bylo i dokumentováno, že po aplikaci kortikoidů může naopak nastat útlum růstu kontralaterální končetiny.(17)
Osteoporóza provázející méně častá revmatická onemocnění
Riziko rozvoje osteoporózy je třeba brát v úvahu i u dalších, méně častých revmatických chorob, především systémové sklerodermie, polymyozitidy/dermatomyozitidy a systémových vaskulitid. Kostní ztráta má u těchto onemocnění difúzní charakter. Na jejím rozvoji se podílí snížená mobilita pacientů (zejména u polymyozitidy) a imunosupresivní léčba (vysoké dávky glukokortikoidů, jejich pulzní podávání). Další patogenetické mechanismy jsou málo objasněny.
Význam glukokortikoidů v rozvoji osteoporózy u revmatických chorob
Glukokortikoidy (GK) jsou pro svůj výborný protizánětlivý a imunosupresivní účinek široce užívaným lékem v terapii chronických zánětlivých onemocnění a používají se tedy i u mnoha nemocných s revmatickými chorobami. Jejich nadbytek v organismu negativně ovlivňuje kvalitativní i kvantitativní vlastnosti kostní tkáně a vede k její zvýšené lomivosti. Užívání glukokortikoidů zvyšuje riziko fraktur několika mechanismy. GK přímo působí na buňky účastnící se kostní remodelace. Snižují diferenciaci nových osteoblastů, porušují jejich schopnost produkovat organickou kostní matrix (osteoid) ve vyhovující kvalitě i dostatečném množství, zkracují dobu přežívání osteoblastů a osteocytů.
V průběhu léčby kortikoidy dochází k pomalému, ale progresivnímu útlumu kostní novotvorby. Glukokortikoidy také negativně ovlivňují kalciovou bilanci – snižují resorpci vápníku v tenkém střevě a zvyšují jeho eliminaci ledvinami. Steroidní léčba bývá rovněž spojena s hypogonadismem. Ke cushingoidnímu habitu neodmyslitelně patří také úbytek kosterní svalové tkáně. GK stimulují katabolické pochody ve svalech (proteolýzu) a inhibují syntézu svalových proteinů. Přehled patogenetických mechanismů vedoucích ke zvýšenému riziku fraktur je přehledně uveden na Obr. 4. Problematice glukokortikoidy navozené osteoporózy je v tomto čísle věnován další článek. Přístup k revmatickým nemocným z pohledu osteologa
Základem je pečlivé monitorování hodnot BMD běžně dostupným osteodenzitometrickým vyšetřením (DXA) a zhodnocení rizikových faktorů pro zlomeniny u každého nemocného individuálně. Pokud je pacient léčen glukokortikoidy, pak doporučujeme postupovat podle společných guidelines České revmatologické společnosti a Společnosti pro metabolická onemocnění skeletu pro prevenci a léčbu glukokortikoidy indukované osteoporózy u revmatických onemocnění z roku 2004.(18) U všech nemocných na dlouhodobé terapii glukokortikoidy doporučujeme s ohledem na negativní kalciovou bilanci suplementaci vitamínem D (800 IU denně) a vápníkem (1000 mg denně).
Standardní terapií pro nemocné glukokortikoidy indukovanou osteoporózou zůstává perorální podávání bisfosfonátů. Společné stanovisko České revmatologické společnosti a Společnosti pro metabolická onemocnění skeletu doporučuje terapii bisfosfonáty zvážit v případě dlouhodobě plánované systémové kortikoterapie (tj. déle než 3 měsíce v denní dávce rovné nebo větší než 5 mg ekvivalentu prednisonu) již při hodnotách T skóre –1,5 SD a nižších. Novou nadějí, která se v nejbližší době rýsuje pro dospělé nemocné s pokročilou kortikoidy indukovanou osteoporózou, je osteoanabolická léčba.
Poděkování: tato práce vznikla za podpory Výzkumného záměru MZ 0002372801.
MUDr. Simona Skácelová,MUDr. Kristýna Marešová,Revmatologický ústav, Prahae-mail: skac@revma.cz
—-
Literatura
1. GOLDRING, SR. Pathogenesis of bone erosions in rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol, 2002, 14, p. 406–410.
2. KRYŠTŮFKOVÁ, O., RŮŽIČKOVÁ, Š., NIEDERLOVÁ, J., et al. Základní buněčné a molekulární principy remodelace kosti u revmatoidní artritidy. Čes Revmatol, 2004, 12, s. 3–13.
3. HOLSTEAD JONES, D., KONG, YY., PENNINGER, JM. Role of RANKL and RANK in bone loss and arthritis. Ann Rheum Dis, 2002, 61(Suppl. II), p. ii32–ii39.
4. HAUGEBERG, G., ORSTAVIK, RE., KVIEN, TK. Effect of rheumatoid arthritis on bone. Curr Opin Rheumatol, 2003, 15, p. 469–475.
5. HAUGEBERG, G., ORSTAVIK, RE., UHLIG, T., et al. Bone loss in patients with rheumatoid arthritis: results from a population based cohort of 366 patients followed over two years. Arthritis Rheum, 2002, 46, p. 1720–1728.
6. LANGE, U., KLUGE, A., STRUNK, J., et al. Ankylosing spondylitis and bone mineral density – what is the ideal tool for measurement? Rheumatology International Clinical and Experimental Investigations, 2004, 10.1007/s00296–004–0515–4.
7. GEUSENS, P., VOSSE, D., Van der LINDEN, S. Osteoporosis and vertebral fractures in ankylosing spondylitis. Curr Opin Rheumatol, 2007, 19, p. 335–339.
8. BRADLEY JACOBS, W., FEHLINGS, MG. Ankylosing spondylitis and spinal cord injury: origin, incidence, management, and avoidance. Neurosurg Focus, 2008, 24, No. 1, p. 1–6.
9. LEE, CH., RAMSEY-GOLDMAN, R. Osteoporosis in systemic lupus erythematosus mechanisms. Rheum Dis Clin N Am, 2005, 31, p. 363–385.
10. ROSA, J., TESAŘ, V., DOSTÁL, C., et al. Systémový lupus erythematodes jako rizikový faktor osteoporózy. Čes Revmatol, 2001, 9, s. 59–68.
11. RUIZ-IRASTORZA, G., KHAMASHTA, MA., HUGHES, GRV. Heparin and osteoporosis during pregnancy: 2002 update. Lupus, 2002, 11, p. 680–682.
12. PEPMUELLER, PH., CASSIDY, JT., ALLEN, SH., et al. Bone mineralization and bone mineral metabolism in children with juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 1996, 39, No. 5, p. 746–757.
13. MURRAY, K., BOYLE , RJ., WOO-LONDON, P., et al. Pathological fractures and osteoporosis in a cohort of 103 systemic onset juvenile idiopathic arthritis patients. Arthritis Rheum, 2000, 43(Suppl.), S119.
14. LIEN, G., SELVAAG, AM., FLATO, B., et al. A two-year prospective controlled study of bone mass and bone turnover in children with early juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum, 2005, 52, No. 3, p. 833–840.
15. GÓRSKA, A., URBAN, M., BARTNICKA, M., et al. Bone mineral metabolism in children with juvenile idiopathic arthritis – preliminary report. Ortop Traumatol Rehabil, 2008, 10, No. 1, p. 54–62.
16. SAHA, MT., HAAPASAARI, J., HANNULA, S., et al. Growth hormone is effective in the treatment of severe growth retardation in children with juvenile chronic arthritis. Double blind placebo-controlled follow-up study. J Rheumatol, 2004, 31, No. 7, p. 1413–1417.
17. MACRAE, VE., FARQUHARSON, C., AHMED, SF., et al. The pathophysiology of the growth plate in juvenile idiopathic arthritis. Rheumatology (Oxford), 2006, 45, No. 1, p. 11–19.
18. RŮŽIČKOVÁ, O., BAYER, M., PAVELKA, K., et al. Doporučení pro prevenci a léčbu glukokortikoidy indukované osteoporózy u pacientů s revmatickým onemocněním (Společné stanovisko České revmatologické společnosti a Společnosti pro metabolická onemocnění skeletu). Čes Revmatol, 2004, 12, No. 4, p. 163–174.</**
