Klíčová slova
depistáž • dispenzarizace • genetická konzultace • osobní anamnéza • rodinná anamnéza
Sekundární prevence kolorektálního karcinomu (KR-CA) používá dvě základní metody: screening (depistáž) a dispenzarizaci (surveillance, follow-up). Tyto metody se realizují řadou programů, jejichž náplň odpovídá stupni rizika.
Screening KR-CA
Screeningové programy jsou určeny k časnému rozpoznání sporadického KR-CA, tj. KR-CA u osob, které nemají rodinnou nebo osobní anamnézu adenomu nebo KR-CA či idiopatického střevního zánětu. Tito jedinci jsou nositeli tzv. nízkého (průměrného) rizikového faktoru. Tím je věk 50 let, od něhož sporadického KR-CA v populaci výrazně přibývá.
Sporadický KR-CA představuje přibližně 80 % všech KR-CA. V současné době je k dispozici pět screeningových programů, které se aplikují v různých intervalech u bezpříznakových jedinců od 50 let věku.
Nejstarší a nejrozšířenější je program, který používá jako úvodní metodu test na okultní krvácení ve stolici a u osob s pozitivním výsledkem kolonoskopii. V České republice je zaveden od roku 2000 populační screening sporadického KR-CA tímto programem u bezpříznakových jedinců od 50 let věku v dvouletém intervalu a náklady jsou hrazeny zdravotními pojišťovnami.
Další screeningové programy zahrnují sigmoidoskopii, kombinaci testu na okultní krvácení a sigmoidoskopie, kolonoskopii a virtuální kolonografii. Screeningu sporadického KR-CA byla věnována v České republice v uplynulých 25 letech značná pozornost a populační screening této formy KR-CA byl u nás zaveden jako ve druhé zemi na světě.
V současné době využívá tuto možnost asi 15 % volitelné populace. Hlavními úkoly v přítomnosti jsou trvalá propagace, edukace laické i odborné veřejnosti a evaluace tohoto programu.
Dispenzarizace KR-CA
Dispenzární programy KR-CA se používají u vysokorizikových skupin tohoto onemocnění, tj. u osob s rodinnou anamnézou KR-CA nebo adenomu, familiární adenomové polypózy, hereditárního nepolypózního KR-CA (Lynchův syndrom I a II), jedinců s osobní anamnézou adenomu nebo KR-CA a u osob s dlouhotrvajícím idiopatickým střevním zánětem.
KR-CA těchto jedinců činí přibližně 20 % celkového počtu a náplň dispenzárních programů se liší podle stupně rizika.
Na rozdíl od screeningu sporadického KR-CA, který je v České republice v současné době pevně organizačně zakotven a vyžaduje především, aby populace využívala možnosti, které nabízí současný zdravotní systém, jsou dispenzární programy formulovány a interpretovány nejednotně, jejich aplikace je nahodilá, často nevhodně modifikovaná podle lokálních zvyklostí, nebo se tyto programy vůbec nerealizují.
Je tomu tak přesto, že již v roce 1999 bylo v České republice publikováno doporučení dispenzárních programů(1). V současné době nemáme informace o plnění dispenzárních programů, kontrole kvality a spolupráci odborníků a odborných společností, jichž se tato problematika dotýká (všeobecné lékařství, gastroenterologie, chirurgie, patologická anatomie a histologie, genetika, klinická biochemie a imunologie, laboratorní diagnostika, onkologie a radiologie).
Jako první krok k odstranění těchto nedostatků předkládáme návrh dispenzárních programů vysokorizikových skupin KR-CA vycházející ze zmíněného českého doporučení(1) a dvou verzí těchto programů publikovaných Americkou gastroenterologickou asociací v roce 1997 a 2003(2, 3).
Uvádíme také pracovní metodiku a doporučujeme, aby bylo podle ní postupováno při tvorbě nové české verze dispenzárních programů KR-CA.
Dispenzární programy KR-CA
KR-CA nebo adenom v rodinné anamnéze
Tato skupina je významná svou četností a dispenzární opatření doznala značné změny. Rozsáhlá metaanalýza studií familiárního rizika KR-CA z roku 2001 přinesla řadu poznatků(4).
Při postižení příbuzného 1. stupně (rodiče, sourozenci, děti) KR-CA činí relativní riziko (RR) dispenzarizované osoby 2,4 a toto se zvyšuje na 4,2 při výskytu KR-CA u dalšího příbuzného.
Riziko je vyšší u karcinomu tračníku než u karcinomu rekta. Riziko příbuzných se dále liší podle věku, v němž byl KR-CA u postižené osoby zjištěn. RR činí 3,8 při diagnóze KR-CA ve věku nižším než 45 let a snižuje se na 1,8 ve věku nad 59 let.
Při adenomu u příbuzného 1. stupně je RR KR-CA 1,9. KR-CA u příbuzného 2. stupně (prarodiče, strýcové a tety) zvyšuje RR asi 1,5x(5).
Původní dispenzární program doporučoval pro všechny osoby této skupiny jednotný postup: screeningový program s úvodním testem na okultní krvácení ve stolici jako u osob s nízkým rizikem - ale již od 40 let věku.
Zařazení do dispenzárního programu bylo zvlášť zdůrazňováno u jedinců, v jejichž rodinách se vyskytl KR-CA ve věku nižším než 55 let nebo adenom pod 60 let věku(6). Rozdílné hodnoty RR v této heterogenní skupině vedly k doporučení dispenzarizace podle příbuzenského stupně.
Tato doporučení zahrnují:
1. Při postižení jednoho příbuzného 1. stupně KR-CA nebo adenomovými polypy ve věku pod 60 let nebo dvou příbuzných 1. stupně jakéhokoliv věku: kolonoskopie v 5letém intervalu od 40 let věku nebo od věku o 10 let nižšího, v němž byla stanovena diagnóza nejčasnějšího KR-CA v rodině.
2. Při postižení jednoho příbuzného 1. stupně KR-CA nebo adenomem ve věku 60 let a vyšším nebo dvou příbuzných 2. stupně KR-CA: program průměrného rizika od 40 let věku.
3. Při postižení jednoho příbuzného 2. stupně nebo jakéhokoliv počtu příbuzných 3. stupně (praprarodiče, bratranci a sestřenice): program jako u osob s průměrným rizikem.
Familiární adenomová polypóza (FAP)
FAP je autosomně dominantní onemocnění způsobené mutacemi genu adenomové polypózy (APC gen). Rozeznávají se dvě formy:
1. Klasická FAP s nálezem více než 100 polypů, jejichž exprese začíná v rektosigmoideu mezi 10-16 roky a šíří se orálním směrem. Prakticky u všech postižených dochází k malignímu zvratu, nejčastěji ve 4. decenniu.
2. Atenuovaná (larvovaná) FAP (AFAP) s 20-100 polypy, lokalizovanými častěji v pravém tračníku. K malignímu zvratu dochází u těchto nemocných přibližně o 10 let později.
Mutace vznikají v různých částech APC genu a lokalizace genetické mutace úzce souvisí s fenotypem, počtem polypů a dobou exprese. AFAP vzniká při mutacích v nízkých a vysokých kodonech, nejvyšší počet polypů se objevuje při mutacích ve střední části APC genu(7, 8, 9).
Dispenzarizace zahrnuje genetické poradenství, genetické testování a klinický program, jehož hlavní součástí jsou pravidelné endoskopické kontroly. Úvodní a nezbytnou metodou je genetická konzultace nemocných nebo rodičů dětí(10).
Genetické testování se doporučuje u osob s fenotypem klasické FAP ke zjištění mutace a u příbuzných 1. stupně (do 40 let) k detekci nosičů téže mutace. Podobně se testují rodiny s AFAP, u nichž se doporučuje uvedenou věkovou hranici zvýšit.
Negativní výsledek genetického testování nevylučuje novou mutaci. U dětí je možno odložit testování do věku 10 let, neboť pozitivní test může mít na probanda psychologický účinek a může vést k jeho diskriminaci. Identická mutace u příbuzných 1. stupně se zjistí asi v 80 %.
U nosičů mutace, osob s neurčitým výsledkem testu a rizikových jedinců, kteří nebyli testováni, se zahajuje endoskopická dispenzarizace. Ta zahrnuje sigmoidoskopii v ročním intervalu od 10-12 let věku, která je dostatečná u většiny jedinců z rodin s klasickou FAP. Při AFAP je preferována kolonoskopie od konce 2. nebo začátku 3. decennia podle exprese polypů u postižených členů rodin.
Hereditární nepolypózní KR-CA (HNPCC, Lynchův syndrom I a II)
Původní kritéria pro klinickou identifikaci HNPCC (Amsterdamská kritéria I) byla příliš restriktivní a vylučovala některé rodiny s touto formou hereditárního KR-CA.
Proto byla tato kritéria nahrazena novými (Amsterdamská kritéria II), která zohledňují zvýšený výskyt extraintestinálních karcinomů a zahrnují tyto požadavky:
1. Nejméně tři příbuzní jsou postiženi karcinomem vyskytujícím se při HNPCC (KR-CA, karcinom endometria, tenkého střeva, močovodu nebo ledvinové pánvičky).
2. Jeden nemocný je příbuzným 1. stupně dvou jiných nemocných.
3. Karcinom postihuje dvě nebo více následujících generací.
4. KR-CA byl diagnostikován ve věku pod 50 let u jednoho nebo více postižených příbuzných.
5. FAP je vyloučena ve všech případech(11). Dispenzarizace zahrnuje genetické testování a endoskopický program.
Genetické testování: HNPCC vzniká na podkladě vrozených mutací v tzv. mismatch repair genech (MMR geny), které opravují chyby vzniklé při replikaci jednotlivých úseků DNA molekuly (mikrosatelitní instabilita, MSI).
Je známa řada takto postižených genů, ale 90 % KR-CA při HNPCC je způsobeno mutacemi v genech hMLH1 a hMSH2(12). MSI se stanovuje analýzou DNA periferních leukocytů, popřípadě lze použít tkáně KR-CA.
Genetické testování se doporučuje u příbuzných 1. stupně osob se známou mutací MMR genu. Testování se rovněž doporučuje při neznalosti vrozené mutace v rodině, ale když je splněno některé z prvních tří tzv. Bethesdských kritérií, jichž je celkem sedm(13).
Jsou to:
B1 - Jedinci s karcinomem v rodinách, které splňují Amsterdamská kritéria II.
B2 - Jedinci se dvěma karcinomy sdružujícími se s HNPCC, včetně synchronního a metachronního KR-CA nebo karcinomu jiného orgánu.
B3 - Jedinci s KR-CA a příbuzným 1. stupně s KR-CA nebo s HNPCC asociovaným karcinomem nebo kolorektálním adenomem.
Jeden KR-CA byl diagnostikován ve věku pod 45 let a adenom ve věku pod 40 let. Testování stanoví mutaci způsobující HNPCC u 50-70 % rodin splňujících Amsterdamská kritéria II. Při znalosti mutace u výchozího nemocného je možno prokázat její přítomnost nebo chybění u příbuzných s vysokou přesností.
Doporučuje se dispenzarizovat rodiny splňující Amsterdamská kritéria jako HNPCC i při negativním výsledku genetického testování, protože nelze vyloučit dosud neidentifikovanou mutaci.
Endoskopický program: U osob s klinickou nebo genetickou diagnózou HNPCC a u osob podezřelých z HNPCC se doporučuje kolonoskopie v 1-2letém intervalu od 20-25 let věku nebo od věku o 10 let nižšího, než je nejmladší nemocný s KR-CA v rodině.
Průměrný věk nemocných s KR-CA při HNPCC je 45 roků a karcinomy ve věku nižším než 25 let jsou mimořádně vzácné. Opakované kolonoskopie slouží k časné diagnostice KR-CA, detekci a odstranění adenomových polypů.
Adenomový polyp v osobní anamnéze
Kolonoskopická polypektomie a následná dispenzarizace těchto nemocných snižuje výrazně incidenci KR-CA, což prokazuje národní studie provedená Winawerem et al. v USA(14, 15) i pozdější práce(16).
Jde o početnou skupinu probandů, jejíž dispenzarizace se dosud realizuje velmi nejednotným způsobem. Rozhodující pro stanovení dispenzárního postupu je nález zjištěný při úvodní kolonoskopii, tj. počet, velikost, makroskopický vzhled, histologický typ a stupeň dysplazie jednoho či více adenomů.
Tyto údaje ovlivňují stupeň rizika polypektomovaných nemocných a obrážejí se v intenzitě doporučeného dispenzárního programu.
Dispenzarizace zahrnuje tato doporučení:
1. U nemocných s pokročilými adenomy nebo s třemi či více adenomy se doporučuje další kolonoskopická kontrola za 3 roky po jejich odstranění.
2. Při nálezu jednoho nebo dvou tubulárních adenomů do 10 mm v průměru je další kolonoskopie indikována za 5 let.
3. U nemocných s mnohočetnými adenomy, maligním adenomem, dále s adenomy velkými (3 a více cm), přisedlými a vilózní struktury a při nekompletní polypektomii se doporučuje stanovit termín příští kolonoskopické kontroly individuálně podle klinického zhodnocení situace.
KR-CA v osobní anamnéze
Celkový dispenzární program po resekci KR-CA zahrnuje různé metody zobrazovací (sonografie, endoskopie, počítačová tomografie), laboratorní (onkomarkery) a popř. jiné.
Je vhodné, aby byl tento program řízen jedním pracovníkem, který zaručí spolupráci všech odborníků a dodržení termínů opakovaných kontrol. Kolonoskopické kontroly jsou pouze jednou součástí tohoto celkového programu.
Výskyt metachronního KR-CA po kurativní resekci je zvýšen a tento vzniká stejně jako u osob bez předchozího KR-CA maligním zvratem adenomových polypů(17).
Detekce metachronních adenomů a jejich odstranění polypektomií jsou proto hlavními výstupy endoskopické dispenzarizace po kurativní resekci KR-CA.
Jen asi u 2 % nemocných dochází k recidivě KR-CA v anastomóze a tato je prakticky vždy spojena s nitrobřišním šířením nádorového onemocnění(18, 19).
Endoskopický dispenzární program zahrnuje:
1. Totální kolonoskopie je součástí předoperační diagnostiky. Pokud není možná pro stenozující nádor nebo z jiné příčiny, má být provedena do 6 měsíců po operaci.
2. Při negativní vstupní kolonoskopii je další kolonoskopie indikována za 3 roky.
3. Pokud je tato kolonoskopie normální, doporučují se další endoskopické kontroly v intervalu 5 let.
Idiopatický střevní zánět v osobní anamnéze
Idiopatická proktokolitida a Crohnova kolitida jsou prekancerózy, ale nikoliv takové závažnosti, aby opravňovaly preventivní kolektomii. Dispenzarizace příznivě ovlivňuje přežití nemocných s idiopatickou proktokolitidou(20).
Dispenzární program se zahajuje po 8-10 letech trvání choroby při postižení celého kolorekta nebo jeho převážné části a po 15 letech trvání levostranných forem zánětu. Endoskopická dispenzarizace naráží na problémy u Crohnovy kolitidy.
Řada těchto nemocných má v průběhu 10 let choroby různě rozsáhlou resekci kolorekta, které je v průběhu této doby nezřídka postiženo také druhotnými změnami, jako jsou stenózy, deformace střeva nitrobřišními adhezemi a píštěle. Tyto okolnosti přinášejí obtíže při opakovaných kolonoskopiích.
V těchto případech se doporučuje dispenzarizovat alespoň nemocné se začátkem Crohnovy kolitidy v dětství nebo v časné dospělosti, u nichž je riziko maligního zvratu nejvyšší(21). Základním sledovaným údajem je dysplazie, tj. cytologické prekancerózní změny střevního epitelu.
Dispenzární program zahrnuje tato doporučení:
1. Všichni nemocní s idiopatickými střevními záněty podstoupí po 8-10 letech trvání choroby totální kolonoskopii, která je nezbytná k přesnému určení rozsahu choroby.
2. Po zařazení do programu se opakují kolonoskopie v intervalu 1-2 roků a při nich se provádějí ve vzdálenosti každých 10 cm biopsie ze všech čtyřech kvadrantů střevní sliznice.
Dále jsou povinně bioptovány stenózy a makroskopické léze (kromě pseudopolypů). Při negativní dysplazii jsou možné mezi kolonoskopiemi intervaly delší než 2 roky, a to až do 20 let trvání choroby(22).
3. Suspektní adenomové polypy se odstraňují polypektomií a tato se doplňuje biopsií přilehlé sliznice k vyšetření dysplazie. Tubulární adenomy bez dysplazie v přilehlé sliznici a při nálezu jen mírné dysplazie v segmentech postižených kolitidou nepředstavují riziko KR-CA v krátkém časovém období(23, 24).
4. Nález těžké dysplazie, multifokální mírné dysplazie a makroskopické léze s dysplazií zakládají doporučení ke kolektomii. Při této úvaze se vyhodnocují další rizikové faktory jako trvalá aktivita zánětu, rozsah postižení a trvání choroby, věk nemocného, primární sklerozující cholangitida v osobní anamnéze a KR-CA v rodinné anamnéze.
Pracovní metodika dispenzárního programu a jeho realizace
Dispenzární programy vysokorizikových skupin KR-CA jsou výrazně interdisciplinární tematikou, která zasahuje do řady teoretických i klinických oborů. Tvorba těchto programů vyžaduje úzkou spolupráci na úrovni jednotlivých pracovníků i odborných společností těchto oborů.
Pouze při respektování připomínek těchto společností lze očekávat přijetí a podporu dispenzárních programů na této úrovni, která je předpokladem pro další jednání zejména se zdravotními pojišťovnami a organizacemi nemocných.
Tato pracovní metodika dále vyžaduje, aby dispenzární program byl po zavedení do praxe v přiměřeném časovém odstupu vyhodnocen, zda dochází ke zlepšení péče o vysokorizikové skupiny KR-CA, a aby byl podle získaných poznatků upraven.
Rovněž je třeba deklarovat, že program nemůže postihnout všechny situace a že v některých zvláštních případech se příslušný odborník rozhoduje podle osobní úvahy(25).
Jednotlivé body pracovní metodiky, kterou lze obecně doporučit při tvorbě programů sekundární prevence, diagnostických a terapeutických směrnic jsou přehledně uvedeny v tabulce (Tab.).
Prof. MUDr. Přemysl Frič, DrSc.
e-mail: fricprem@uvn.cz
doc. MUDr. Miroslav Zavoral, Ph. D.
Univerzita Karlova v Praze, Klinika gastroenterologie a hepatologie 1. LF UK II. interní oddělení Ústřední vojenské nemocnice IPVZ, Praha, Subkatedra gastroenterologie
*
Literatura
1. ZAVORAL, M., LADMANOVÁ, P., HORÁK, L., AMBRUŠ, M. Kolorektální karcinom - screening, diagnostika, léčba. Diagnóza - zvláštní příloha, 1999, 28, s. 1-10.
2. WINAWER, SJ., FLETCHER, RH., MILLER, L., et al. Colorectal cancer screening: Clinical guidelines and rationale. Gastroenterology, 1997, 112, p. 594-642.
3. WINAWER, SJ., FLETCHER, R., REX, D., et al. Colorectal cancer screening and surveillance: Clinical guidelines and rationale - Update based on new evidence. Gastroenterology, 2003, 124, p. 544-560.
4. JOHNS, LE., HOULSTON, RS. A systemic review and meta-analysis of familial colorectal cancer risk. Am J Gastroenterol, 2001, 96, p. 2992-3003.
5. SLATTERY, ML., KERBER, RA. Family history of cancer and colon cancer risk: the Utah population database. J Natl Cancer Inst, 1994, 86, p. 1618-1626.
6. FRIČ, P., ZAVORAL, M. Sekundární prevence kolorektálního karcinomu (Aktuální přehled). Endoskopie, 2001, 10, p. 39-42.
7. GIARDIELLO, FM., BRENSINGER, JD., LUCE, MC., et al. Phenotypic expression of disease in families that have mutations in the 5' region of adenomatous coli gene. Ann Intern Med, 1997, 126, p. 514-519.
8. SORAVIA, C., BERK, T., MADLENSKY, L., et al. Genotype-phenotype correlations in attenuated adenomatous polyposis coli. Am J Hum Genet, 1998, 62, p. 1290-1301.
9. LI, G., TAMURA, K., YAMOMOTO, Y., et al. Molecular and clinical study of familial adenomatous polyposis for genetic testing and management. J Exp Clin Cancer Res, 1999, 18, p. 519-529.
10. GIARDIELLO, FM., BRENSINGER, JD., PETERSEN, GM., et al. The use and interpretation of commercial APC gene testing for familial adenomatous polyposis. N Engl J Med, 1997, 336, p. 823-827.
11. VASSEN, HF., WATSON, P., MECKLIN, JP., et al. New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative Group on HNPCC. Gastroenterology, 1999, 116, p. 1453-1456.
12. PELTOMAKI, P., VASSEN, HF. Mutations predisposing to hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Database and results of a collaborative study. Gastroenterology, 1997, 113, p. 1146-1158.
13. RODRIGUEZ-BIGAS, MA., BOLAND, CR., HAMILTON, SR., et al. A National Cancer Institute Workshop on Hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome: Meeting highlights and Bethesda guidelines. J Natl Cancer Inst, 1997, 89, p. 1758-1762.
14. WINAWER, SJ., ZAUBER, AG., O'BRIEN, MJ., et al. The National Polyp Study. 1. Design, methods, and characteristics of patients with newly diagnosed polyps. The National Polyp Study Workgroup. Cancer, 1992, 70 (Suppl 5), p. 12361245.
15. WINAWER, SJ., ZAUBER, AG., HO, MN., et al. Prevention of colorectal cancer by colonoscopic polypectomy. The National Polyp Study Workgroup. N Engl J Med, 1993, 329, p. 1977-1981.
16. CITARDA, F., TOMASELLI, G., CAPOCACCIA, R., et al. Efficacy in standard clinical practice of polypectomy in reducing colorectal canncer incidence. Gut, 2001,48, p. 812815.
17. CALI, RL., PITSCH, RM., THORSON, AG., et al. Cumulative incidence of metachronous colorectal cancer. Dis Colon Rectum, 1993, 36, p. 388-393.
18. JAHN, H., JOERGENSEN, OD., KRONBORG, O., et al. Can Haemoccult-II replace colonoscopy in surveillance after radical surgery for colorectal cancer and after polypectomy? Dis Colon Rectum, 1992, 35, p. 253-256.
19. SCHOEMAKER, D., BLACK, R., GILES, L., et al. Yearly colonoscopy, liver CT, and chest radiography do not influence 5-year survival of colorectal cancer patients. Gastroenterology, 1998, 114, p. 7-14.
20. CHOI, PM., NUGENT, FW., SCHOETZ, DJJ., et al. Colonoscopic surveillance reduces mortality from colorectal cancer in ulcerative colitis. Gastroenterology, 1993, 105, p. 418-424.
21. EKBOM, A., HELMICK, C., ZACK, M., et al. Increased risk of large-bowel cancer in Crohn's disease with colonic involvement. Lancet, 1990, 336, p. 357-359.
22. PROVENZALE, D., ONKEN, J. Surveillance issues in inflammatory bowel disease: ulcerative colitis. J Clin Gastroenterol, 2001, 32, p. 99-105.
23. ENGELSGJERD, M., FARRAYE, FA., ODZE, RD. Polypectomy may be adequate treatment for adenomalike dysplastic lesions in chronic ulcerative colitis. Gastroenterology, 1999, 117, p. 1288-1294.
24. RUBIN, PH., FRIEDMAN, S., HARPAZ, N., et al. Colonoscopic polypectomy in ulcerative colitis: conservative treatment after endoscopic resection of dysplastic polyps. Gastroenterology, 1999, 117, p. 1295-1300.
25. FRIČ, P. Směrnice pro praxi: proč je potřebujeme. Čes a Slov Gastroent, 2000, 54 (Suppl. 2), s. 4-6.
**