sepse • děti • léčba dětské sepse Výsledky léčby dětské sepse doznaly významného zlepšení. Ještě koncem 60. let minulého století byla v některých významných publikacích udávána mortalita až 97 %. V roce 2002, kdy byly prvně publikovány doporučené postupy v diagnostice a léčbě dětské sepse, byla ve vyspělých zemích udávána úmrtnost kolem 9 %. Výrazná redukce mortality byla důsledkem především zavedení moderních postupů v dětské intenzívní péči. V r. 2005 Goldstein a kol. poprvé publikoval kritéria SIRS a orgánové dysfunkce v jednotlivých věkových kategoriích. Byla zaznamenána další redukce mortality, která se u dětí bez komorbidity pohybuje v současné době do 2 %, u dětí s komorbiditou kolem 10 %. U dospělých nemocných je udávána mezi 28–40 %, ve výsledcích je značná variabilita. V r. 2009 bylo v Critical Care Medicine uveřejněno doporučení týkající se hemodynamické podpory u novorozenců a dětí v septickém šoku.(1-4) Sepse je definována jako systémové zánětlivé onemocnění způsobené přítomností infekčního agens (baktérie, viry, houby). Těžká sepse je provázena kardiovaskulární dysfunkcí nebo akutním respiračním distresem nebo dysfunkcí dvou či více dalších orgánů. Septický šok je provázen kardiovaskulární dysfunkcí charakterizovanou poklesem systolického tlaku pod 2 SD odpovídající danému věku, nebo potřebou podávání dopaminu v dávce větší než 5 µg/kg/min nebo léčbou adrenalinem nebo noradrenalinem nebo dvěma z následujících příznaků: hladina laktátu zvýšená dvakrát nad normu, diuréza
<
0,5 ml/kg/h, prodloužený čas kapilárního návratu
5 s, rozdíl centrální a periferní teploty
3 °C, a to vše při správně prováděné objemové resuscitaci. Hemodynamický profil dítěte v septickém šoku je v poměrně vysokém procentu odlišný od hemodynamického profilu dospělých. Rozdíl se zvýrazňuje zejména v nižších věkových kategoriích. U dítěte probíhá cca v 57 % pod obrazem hypodynamické cirkulace s nízkým srdečním výdejem a zhoršenou perfúzí periferních tkání (studený šok). Pouze asi 22 % dětí má obraz podobný jako u dospělého pacienta s hyperdynamickou cirkulací, známkami zvýšeného srdečního výdeje a nízkou systémovou vaskulární rezistencí (teplý šok). U zbývající části dětí se hemodynamické profily mění.
Stanovení diagnózy. Klasická zánětlivá trias – horečka, tachykardie, vazodilatace – je běžným příznakem u benigně probíhajících infekcí. Podezření na rozvíjející se septický šok musí být vysloveno zejména tehdy, jestliže je 1. podezření na rozvíjející se infekci manifestující se hypertermií nebo hypotermií, 2. jsou známky nepřiměřené perfúze periferních tkání manifestující se prodlouženým časem kapilárního návratu
2 s (studený šok), nebo naopak překrvenou periferií s výrazným systolicko-diastolickým tlakovým rozdílem (teplý šok). Hypotenze nemusí být alespoň v začátku onemocnění přítomna. Pokud je však zjištěna, diagnózu septického šoku potvrzuje. K dalším příznakům vedoucím ke stanovení diagnózy septického šoku patří změna neurologického stavu manifestující se dráždivostí, nepřiměřeným křikem, letargií, zmateností, neschopností komunikovat s rodiči.
Léčba v první hodině po stanovení diagnózy. Agresivní léčba je zahájena bezprostředně po stanovení diagnózy. Nemocný musí být přeložen na jednotku intenzívní a resuscitační péče (JIRP) nejvyššího stupně, která je schopna zajistit komplexní monitoring včetně hemodynamiky a zároveň poskytnout péči u rozvíjejícího se multiorgánového selhání. Léčba probíhá již během transportu v doprovodu zkušeného lékaře.
Zajištění vstupu do cévního řečiště i. v. kanylou a zahájení objemové resuscitace. Doporučené postupy ponechávají pouze 3–4 min času na zavedení i. v. kanyly do periferní žíly. Pokud se kanylace nedaří z objektivních důvodů (kolaps periferních cév), je indikován intraoseální přístup. Poloha intraoseální jehly musí být pečlivě sledována. Malpozice intraoseální jehly může způsobit v důsledku podávání velkých objemů kompartment syndrom v místě zavedení. Po zajištění cévního vstupu je zahájena objemová resuscitace podáváním izotonických roztoků krystaloidů nebo koloidů rychlostí 10–20 ml/kg/10 min s tím, že další rychlost podávání je volena podle odpovědi oběhového systému. Cílem je podstatné zlepšení periferního prokrvení, pokles srdeční frekvence, zlepšení neurologického stavu a zvýšení diurézy na hodnoty
1 ml/kg/h. Přitom celkový objem podaných tekutin může přesáhnout více než 60 ml/kg a první hodinu léčby. Zároveň je nutné sledovat příznaky upozorňující na přetížení oběhového systému.
Zajištění dýchacích cest a dýchání. Péče o dostatečnou oxygenaci a ventilaci patří k prioritám péče o dítě v septickém šoku. V časné fázi sepse může být zjištěna respirační alkalóza způsobená hyperventilací. S progresí šoku dochází k rozvoji hypoxémie, hyperkapnie a k metabolické acidóze. Indikace intubace a umělé plicní ventilace musí být včasná, neboť progredující dušnost vede ke zvýšení dechové práce, což může způsobit i více než 40 % spotřeby srdečního výdeje. Při volbě hluboké analgosedace nezbytné pro intubaci je v současné době doporučován ketamin společně s atropinem. Ostatní běžně používané způsoby úvodu do celkové anestézie mohou prohloubit relativní hypovolémii nebo mohou působit kardiodepresivně se zhoršením oběhové nedostatečnosti.
Antibiotická léčba. Po odběru biologického materiálu (především hemokultury) na mikrobiologické vyšetření by měla být zahájena v první hodině terapie antibiotická léčba. Jsou volena širokospektrá beta-laktamová antibiotika v monoterapii, popř. empirická kombinace antibiotik proti očekávanému agens. Třetí generace cefalosporinů by měla zajistit v úvodu dostatečné pokrytí mikrobiálního spektra. Pokud probíhá septický šok u chronicky nemocných dětí, lze očekávat odlišné bakteriální spektrum a je nutné tomu terapii přizpůsobit. Antibiotika jsou podávána zásadně i. v.
Během první hodiny léčby je nutné zajistit odpovídající monitorování. Kromě standardně sledované srdeční frekvence, dechové frekvence, centrální i periferní teploty, pulzní oxymetrie a měření oxidu uhličitého na konci výdechu (ETCO2) je nezbytné zajistit invazívní monitorování arteriálního tlaku, centrálního žilního tlaku, popř. zahájit další monitorování hemodynamiky (LIDCO, PICCO). V této době je zajištěn i centrální žilní přístup. Nezbytností je pečlivé monitorování vodní bilance a sledování hodinové diurézy. Vazoaktivní podpora. Pokud nedojde při objemové resuscitaci k dosažení cílových hodnot krevního tlaku a srdečního indexu (CI) (střední arteriální tlak [MABP] ? 60–65 torr, resp. CI v rozmezí 3,3–6,0 l/min/m2), je zahájena vazoaktivní podpora. Tento stav je označován jako objem refrakterní šok. V případě hypodynamického šoku je podáván dopamin v dávce do 10 µg/kg/min, nyní je spíše doporučován adrenalin v rozmezí 0,05–0,3 µg/kg/min. V případě teplého šoku je indikováno podávání noradrenalinu ve stejné dávce jako adrenalin. Pokud uvedená léčba nevede k již uvedeným terapeutickým cílům, jde o katecholamin rezistentní šok. V tuto chvíli je indikováno užití glukokortikoidů. Před jejich podáním je vhodné odebrat krev na vyšetření hladin kortizolu. Kromě uvedeného jsou jednoznačnou indikací pro podání glukokortikoidů známky adrenální insuficience, projevující se purpurou fulminans, kongenitální adrenální hyperplazie nebo chronická léčba kortikoidy. Podává se hydrokortizon intermitentně nebo v kontinuální infúzi v dávce od 1–2 mg/kg/den až do 50 mg/kg/den.
Cílem vazoaktivní léčby je nejen udržení krevního tlaku, ale i optimalizace perfúze orgánů a periferních tkání. Podle stavu hemodynamiky je řízena i vazoaktivní podpora. U šoku s nízkým srdečním indexem, normálním krevním tlakem a vysokou systémovou vaskulární rezistencí (SVR) je vhodné zahájit vazodilatační léčbu pomocí nitrátů (nitroprusid sodný). Alternativou je použití inhibitorů fosfodiesterázy III (milrinon), které mají inotropní účinky a zároveň i mírně vazodilatační efekt. Jejich nevýhodou je relativně pomalý nástup a dlouhý poločas účinku. Je možné zvážit podání kalciových senzitizérů (levosimendan). V případě přetrvávajícího šoku s nízkým srdečním výdejem, vysokou SVR a nízkým krevním tlakem při současně kontinuálně podávaném adrenalinu je léčba doplněna podáváním dobutaminu nebo inhibitorů fosfodiesterázy III nebo kalciových senzitizérů. V případě léčby šoku s nízkou SVR (teplý šok) je indikováno podávání noradrenalinu. Přetrvává-li při uvedené léčbě hypotenze, je nutné zvážit léčbu vazopresinem nebo terlipresinem.
Uvedená léčba se může měnit podle hemodynamického profilu nemocného a proto podrobné kontinuální hemodynamické monitorování je nezbytností.
Pokud i přes výše uvedenou, správně prováděnou terapii se nedaří dosáhnout požadovaných hodnot CI a MABP a stav je provázen hypoxémií s hodnotami pO2 ? 5,3 kPa po dobu alespoň 2 h, je indikována extrakorporální membránová oxygenace (ECMO). V tomto případě je volen venoarteriální způsob, kdy je nahrazena funkce plic a do značné míry i funkce srdce. Prodleva v indikaci ECMO může mít fatální následky.(5) ECMO je v ČR pro děti dostupné.
Použití kontinuálních eliminačních metod. V rámci septického šoku dochází díky zvýšené propustnosti kapilár k přesunu tekutin do třetího prostoru. Velký příjem tekutin při objemové resuscitaci a výrazný kapilární únik vedou k rychlému rozvoji masivních otoků. Hyperhydratace a pokles diurézy pod 0,5 ml/kg/h je indikací k zahájení kontinuálních eliminačních metod (kontinuální venovenózní hemodiafiltrace – CVVHDF), které umožňují lépe udržovat vodní bilanci a normální hodnoty ionogramu, hladin dusíkatých metabolitů a v neposlední řadě i eliminovat některé cytokiny.(6) Glykemická kontrola. U dětí lze v prvních 24 h šoku předpokládat rozvoj hyperglykémie jako důsledek vyplavení stresových hormonů a zároveň i vzrůstající periferní inzulínové rezistence. Je doporučen přísun glukózy v rozsahu 4–6 mg/kg/min. Na rozdíl od dospělých pacientů nebyla u dětské populace zatím publikována žádná studie, která by prokázala výhody nebo nevýhody těsné nebo volnější kontroly glykémie. Při kontinuálním podávání inzulínu musí být frekventně kontrolována
glykémie.(7) Analgosedace. Účinná analgosedace je při léčbě septického šoku nezbytná. Většinou je volena kombinace opiátových analgetik s některými benzodiazepiny. Jejich volba a hlavně dávkování musí být pečlivě zvažovány vzhledem k rychle nastupující rezistenci. Naopak jejich vysazování probíhá pozvolna z důvodu často přítomného syndromu z odnětí. Odvykání může probíhat řadu dní. Všichni nemocní vyžadující analgosedaci jsou monitorováni pomocí skórovacích systémů (comfort scale) umožňujících lépe titrovat léčbu. Analgosedace, zvláště pokud je doplňována podáváním myorelaxancií, může mít i u dětí za následek rozvoj polyneuromyopatie kriticky nemocných.
Hemoterapie. Anémie je pravidelnou komplikací septického šoku u dětí. Příčinou je omezená krvetvorba a zvýšené ztráty krve při probíhající diseminované intravaskulární koagulopatii. Významnou ztrátu představují i četné odběry krve nezbytné k laboratornímu vyšetření. Neexistují jednoznačná doporučení, jakou hodnotu hemoglobinu udržovat u dětí v septickém šoku. Nejčastěji udávanou hodnotou, která vede k podání transfúze erytrocytárního koncentrátu, je 100 g/l.(8) Podávaný erytrocytární koncentrát by měl být připraven v režimu leukoredukce.
Imunoglobuliny. Byla publikována pouze jedna studie, která prokázala u dětí v septickém šoku sníženou mortalitu i morbiditu v souvislosti s podáním polyklonálních intravenózních imunoglobulinů.(9) Protein C. V souvislosti s optimistickými závěry studie PROWES u dospělých pacientů, kdy byl podáván rekombinantní aktivovaný protein C – rhAPC (drotrecogin alfa), byla provedena studie i v dětské populaci. Byla však předčasně ukončena pro větší výskyt krvácení do CNS. V současné době je drotrecogin alfa u dětí do 18 let kontraindikovaný. Neaktivovaný koncentrát proteinu C je indikován především u vrozených deficitů proteinu C. Zatím nebyla provedena žádná studie, která by po jeho podání prokázala sníženou mortalitu u dětí se těžkou sepsí.(10) Prevence stresového vředu. Stejně jako u dospělých je i u dětí poměrně velké riziko vzniku stresového žaludečního vředu. Je proto doporučována profylaxe podáváním H2-blokátorů.
I když jsou výsledky léčby těžké sepse a septického šoku u dětí podstatně příznivější než v dospělém věku, je nutné si uvědomit, že jde o velmi těžké onemocnění, které musí být léčeno na vysoce specializovaném pracovišti s maximálními terapeutickými i diagnostickými možnostmi.
Literatura
1. DUPONT, HL., SPINK, WW. Infections due to gram-negative organisms – an analysis of 860 patients with bacteremia at University of Minnesota Medical Center, 1958–1966. Medicine, 1969, 48, p. 307–310.
2. CARCILLO, JA., FIELDS, AI., MEMBERS, TFC. Clinical practice parameters for hemodynamic support of pediatric and neonatal patients in septic shock. Crit Care Med, 2002, 30, p. 1365–1378.
3. BRIERLEY, J., CARCILLO, JA., CHOONG, K., et al. Clinical practice parameters for hemodynamic support of pediatric and neonatal septic shock: 2007 update from the American College of Critical Care Medicine. Crit Care Med, 2009, 37, p. 666–688.
4. GOLDSTEIN, B., GIROIR, B., RANDOLPH, A. International pediatric sepsis consensus conference: definitions for sepsis and organ dysfunction in pediatrics. Pediatr Crit Care Med, 2005, 6, p. 2–8.
5. MACLAREN, G., BUTT, W., BEST, D., et al. Central extracorporeal membrane oxygenation for refractory pediatric septic shock. Pediatr Crit Care Med, 2011, 12, p. 133–136.
6. FOLAND, JA., FORTENBERRY, JD., WARSHAW, BL., et al. Fluid overload before continuous hemofiltration and survival in critically ill children: a retrospective analysis. Crit Care Med, 2004, 32, p. 1771–1776.
7. FAUSTINO, EV., APKON, M. Persistent hyperglycemia in critically ill children. Journal of Pediatrics, 2005, 146, p. 30–34.
8. LACROIX, J., HEBERT, PC., HUTCHISON, JS., et al. Transfusion strategies for patients in pediatric intensive care units. N Engl J Med, 2007, 356, p. 1609–1619.
9. EL-NAWAWY, A., EL-KINANY, H., EL-SAYED, MH., et al. Intravenous polyclonal immunoglobulin administration to sepsis syndrome patients: A prospective study in a pediatric intensive care unit. Journal of Tropical Pediatrics, 2005, 51, p. 271–278.
10. HAZELZET, JA., DE KLEIJN, ED., DE GROOT, R. Endothelial protein C activation in meningococcal sepsis. N Engl J Med, 2001, 345, p. 1776–1777.
e-mail: vaclav.vobruba@vfn.cz
O autorovi| MUDr. Václav Vobruba, Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Klinika dětského a dorostového lékařství