Přednášející se zaměřili na tři aktuální oblasti biologické terapie idiopatických střevních zánětů (IBD). O přínosech monitorování farmakokinetiky infliximabu v terapii IBD pohovořil přednosta a primář gastroenterologického oddělení klinického centra ISCARE v Praze prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. Význam časné biologické terapie IBD v klinické praxi ve svém příspěvku odůvodnil vedoucí Centra pro idiopatické střevní záněty a biologickou terapii při Interní gastroenterologické klinice LF MU a FN Brno doc. MUDr. Vladimír Zbořil, CSc. Dosavadní zkušenosti s novým biologickým lékem golimumabem v léčbě IBD pak shrnul MUDr. Přemysl Falt, Ph. D., z Centra péče o zažívací trakt Vítkovické nemocnice v Ostravě, který se pokusil vytipovat vhodného pacienta pro tento preparát.
Farmakokinetika infliximabu
Monitorování farmakokinetiky infliximabu se podle profesora Lukáše ukazuje být v poslední době možností jak optimalizovat terapii tímto biologickým lékem a dosáhnout požadovaného efektu. Přednášející se zaměřil na vysvětlení mechanismu účinku anti-TNF terapie, resp. infliximabu, a příčiny selhání této terapie. „Velkým problémem je primární a zejména sekundární selhání léčebné odpovědi na indukční terapii. Roli zde sehrávají dva faktory: klinický a farmakologický. U Crohnovy nemoci je významným klinickým faktorem selhání léčebné odpovědi lokalizace choroby. U nemoci lokalizované na tenké střevo je totiž odpověď významně nižší. Významná je též délka trvání nemoci před zahájením biologické terapie. U pacientů, kterým je nasazena biologická léčba do 2 let trvání nemoci, je odpověď až dvojnásobná,“ vysvětlil přednášející.
Robustní data jsou také pro konkomitantní terapii imunosupresivy. Studie SUCCESS ukázala, že kombinace azathioprinu a infliximabu má vyšší odpověď, remisi a slizniční hojení a současně nižší produkci protilátek. Významným indikátorem celkového stavu nemoci je pak hladina albuminu. Hypoalbuminerie je prediktorem neúspěchu biologické terapie – tito pacienti by měli dostávat mnohem vyšší počáteční dávku biologika. Z farmakologických faktorů se při selhání odpovědi na léčbu uplatňuje porucha farmakokinetiky nebo farmakodynamiky anti-TNF preparátu.
Prof. Lukáš připomenul výsledky evropské studie TAXIT, která sledovala pacienty s idiopatickými střevními záněty v remisi a hledala jak optimalizovat dávky infliximabu za účelem dosažení cílových hladin. Letos publikovaná studie z Dublinu pak srovnávala skupiny pacientů s těžkou kolitidou, kteří dostávali standardní dávku i. v. kortikosteroidů vs. dávku akcelerovanou. Vyšší dávka kortikosteroidů vedla k redukci počtu případů indikovaných ke kolektomii. Monitorování farmakokinetiky léčby IBD tak může podle prof. Lukáše pomoci stanovit optimální dávkování léku a předejít chirurgickému řešení.
Přednášející dále seznámil posluchače s principy deeskalační terapie. „Ukazuje se, že téměř polovina pacientů se střevními záněty v remisi, kterým se vysadí biologická léčba, do necelého roku relabuje. Z toho vyplývá, že vysazení biologické léčby u našich pacientů není vhodné. Nabízí se však místo toho deeskalační léčba, podobně jako v revmatologii,“ uvedl profesor Lukáš.
Další vhodné využití farmakokinetiky je u těhotných a novorozenců. Ukazuje se, že čím později se v těhotenství podá biologický lék, tím vyšší koncentrace se dostanou do pupečníkové krve. Vyšší hladiny biologika v krvi novorozence jsou pak významné pro stanovení optimální doby očkování živými vakcínami. Tyto vakcíny by se měly podat až po vymizení cirkulujícího léku v krvi novorozence.
„Terapeutické monitorování infliximabu se ukazuje být důležitější než monitorování protilátek a je jedním z nejvýznamnějších přístupů k optimalizaci a zlepšení terapie. Jak jsme již uvedli, využitelné je v graviditě žen léčených biologikem a velký potenciál má také při ztrátě terapeutické odpovědi,“ shrnul profesor Lukáš.
Proč časná léčba IBD
Docent Zbořil ve svém příspěvku poukázal na práce prokazující, že čím dříve je zahájena léčba ulcerózní kolitidy nebo Crohnovy nemoci, tím větší je šance na terapeutickou odpověď. Uvedené studie prokazují vysoké procento pacientů v remisi, vysoké procento slizničního hojení a snížení rizika nutnosti chirurgické intervence při časném zahájení terapie. Tento efekt se týká nejen biologické léčby, ale i léčby imunosupresivy. „Existují kritéria pro časné nasazení terapie, pro nás jsou však obtížně přijatelná. Ačkoli máme důkazy, že tento postup je optimální, zdravotní pojišťovna by danou léčbu neproplatila,“ upozornil doc. Zbořil.
Dále prezentoval výsledky léčby 13 pacientů s IBD léčených golimumabem ze svého pracoviště a hledal odůvodnění, proč pouze u 4 pacientů se tato léčba ukázala efektivní. Důvody jsou podle něj následující: pacienti, kteří byli odesláni k biologické terapii, trpěli střevním zánětem kolem 8 let, přičemž před zavedením léčby golimumabem byli léčeni 4–6 let pouze kortikosteroidy a aminosalicyláty. Jen 6 pacientů dostalo thiopurin. Poškození střev v důsledku neoptimální terapie a nedosažené slizniční hojení mohlo být podle doc. Zbořila příčinou nízké účinnosti následně podaného golimumabu. Jinými slovy – tam, kde jsou přítomny strukturální změny, není již biologická léčba dostatečně účinná. „U těchto pacientů byla choroba, nejspíše v důsledku nevhodné léčby, 8 let chronicky aktivní. Pokud nenajdeme způsob jak zintenzivnit terapii pacientů s ulcerózní kolitidou a Crohnovou nemocí, můžeme očekávat vyšší procento kolektomií z důvodu nevratného střevního poškození u dlouhodobého trvání nemoci,“ uvedl doc. Zbořil.
Optimální pacient pro golimumab
MUDr. Falt shrnul současné možnosti terapie ulcerózní kolitidy, indikace k biologické léčbě a cíle této léčby. Patří sem dlouhodobá kontrola symptomů, navození a udržení dlouhodobé remise, snížení aktivity zánětu, zachování střevní funkce, snížení dávky kortikoidů a s tím spojených nežádoucích účinků, redukce potřeby chirurgického řešení a v neposlední řadě zlepšení kvality života pacientů. Dále přednášející prezentoval dosavadní poznatky o léčbě IBD pomocí golimumabu. Golimumab je nová subkutánní anti-TNF protilátka se čtyřtýdenní účinností v jedné dávce během udržovací terapie. Zkušenosti s tímto lékem jsou zatím převážně z oblasti revmatologie, v loňském roce však byl zpřístupněn i pacientům se středně těžkou až těžkou ulcerózní kolitidou, u nichž nebyla dostatečná odpověď na konvenční léčbu. Účinnost golimumabu byla ověřena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích (PURSUIT SC a PURSUIT Maintenance), bezpečnost a účinnost prověřila i studie s 36 pacienty realizovaná v Klinickém centru ISCARE. „Bohužel zatím nemáme dostatek dat, na jejichž podkladě bychom mohli optimalizovat léčbu pacientů s IBD, chybí klinické zkušenosti s tímto lékem i data pro switch z infliximabu na golimumab. Víme nicméně, že vyšší sérová hladina golimumabu svědčí pro jeho vyšší účinnost a výhodný je též jeho bezpečnostní profil, stejně jako aplikační forma a aplikační interval,“ uvedl MUDr. Falt. Vhodným pacientem pro léčbu golimumabem by podle něj mohl být pacient se středně těžkou formou ulcerózní kolitidy, tělesnou hmotností pod 80 kg, který preferuje méně častou, subkutánní aplikaci, a dále pacient, u něhož jsou obavy z alergické reakce nebo byla předchozí alergická reakce na infliximab.
Do skupiny idiopatických střevních zánětů patří ulcerózní kolitida a Crohnova nemoc. Onemocnění se řadí mezi choroby s chronickým až progresivním průběhem, jejichž příčina není zcela objasněna. Postihují především jedince mezi 20.–30. rokem života. Ulcerózní kolitida se projevuje krvácením při stolici, bolestivým nucením na stolici, eventuálně krvavými průjmy. Crohnova nemoc má projevy rozmanité, v popředí jsou bolesti břicha, hubnutí, průjmy a teploty. Obě nemoci mají také některé mimostřevní projevy, jako je postižení kůže, kloubů a očí. Terapie obou chorob je medikamentózní a v některých případech chirurgická. Asi u 10–15 % nemocných s ulcerózní kolitidou a až
u 80 % pacientů s Crohnovou chorobou je nutná chirurgická léčbu. Onemocnění nejsou vyléčitelná, současná medikamentózní terapie umožňuje, aby většina pacientů žila normálním životem bez větších omezení. U mírných forem nemoci se využívají aminosalicyláty, u závažnějších pak kortikosteroidy a imunosupresiva. V posledních několika letech byla do klinické praxe zavedena biologická léčba. Prvním lékem, který byl v této indikaci zaveden, je infliximab (Remicade), další generaci biologických léčiv představuje adalimumab (Humira), nejnovějším dostupným biologikem je golimumab (Simponi). V brzké době by se měl na trhu objevit vedolizumab (Entyvio).