Diagnóza je založena především na imunohistologickém vyšetření lymfatické uzliny, ale přesné určení podtypu lymfomu často vyžaduje potvrzení na specializovaném pracovišti. Za základní léčebnou modalitu je považována chemoterapie a u typů, kde to umožňuje jejich imunofenotypizační profil, léčba monoklonálními protilátkami. Imunoterapie představuje zásadní zlom v léčbě maligních lymfomů.
Klíčová slova
maligní lymfom • klasifikace lymfomů • léčba • intenzita léčby
Nádory vycházející z buněk lymfoidní řady zahrnujeme do skupiny nádorových lymfoproliferativních onemocnění. V současné chvíli se při definici jednotlivých etiologických jednotek vychází z klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO), která byla vydána v roce 2001(1) a navazovala na klasifikaci REAL.(2) Tato klasifikace zahrnuje všechny lymfoproliferativní jednotky, tedy akutní lymfoblastickou leukémii (ALL), chronickou lymfatickou leukémii (CLL), všechny typy lymfomů - jak nehodgkinské, tak Hodgkinův (HL) i mnohočetný myelom. WHO klasifikace předpokládá, že jednotlivé jednotky jsou definovány histologicky, imunofenotypizačně, molekulárněbiologicky i klinicky.
U leukémií předpokládá, že například ALL a lymfoblastový lymfom a CLL a lymfom z malých lymfocytů (SLL) jsou různé klinické formy téže biologické jednotky. Důraz v klasifikaci WHO je kladen na to, aby byla schopná definovat biologicky homogenní a klinicky relevantní jednotky. Přehled jednotek patřících mezi lymfoproliferativní choroby podle WHO klasifikace shrnuje Tab. 1. V tomto přehledu se budeme zabývat jednotkami, které řadíme mezi nehodgkinské lymfomy (NHL) (v tabulce jsou označeny hvězdičkou a tučně vytištěné nejčastější z nich).
Tab. 1 - WHO klasifikace (upraveno podle(1), jednotky patřící do skupiny nehodgkinských lymfomů)
Nádory z prekurzorových Ba T-buněk („prekurzorové lymfoproliferace“)- B-lymfoblastová leukémie/lymfoblastový lymfom (B-ALL/LB)*- T-lymfoblastová leukémie/lymfoblastový lymfom (T-ALL/LB)*
Nádory ze zralých B-buněk („periferní lymfoproliferace B“)
- Chronická lymfatická leukémie/lymfom z malých buněk (CLL/SCL)*- B-prolymfocytární leukémie (B-PLL)- Lymfoplazmocytický lymfom/Waldenströmova makroglobulinémie (LPL)*- Splenický lymfom z marginální zóny (splenický MZL)*- Leukémie z vlasatých buněk (HCL - hairy cell leukemia)- Mnohočetný myelom (MM)- Monoklonální gamapatie nejasného významu (MGUS)- Solitární plazmocytom kostníExtraoseální plazmocytomPrimární amyloidózoaNemoc těžkých řetězců- Extranodální lymfom z marginální zóny z B-buněk nebo z MALT tkáně (MALT-lymfom)*- Uzlinový B-buněčný lymfom z marginální zóny (uzlinový - nodální - MZL)*- Folikulární lymfom (FCL)*- Lymfom z plášťových buněk (MCL - mantle cell lymphoma)*- Difúzní velkobuněčný lymfom z B-buněk (DLBCL)*- Mediastinální (thymický) velkobuněčný lymfom z B-buněk (MBCL)*- Intravaskulární velkobuněčný B-lymfom*- B-lymfom manifestující se primárně výpotky (primary effusion lymphoma)*- Burkittův lymfom/leukémie*
B-buněčné lymfoproliferace s nejasným maligním potenciálem:- Lymfomatoidní granulomatóza*- Potransplantační lymfoproliferativní onemocnění - polymorfní*
Nádory ze zralých Ta NK-buněkLeukemizované/diseminované- T-buněčná prolymfocytární leukémie (T-PLL)- T-leukémie z velkých granulovaných lymfocytů (T-LGL)- Agresivní leukémie z NK buněk*- T-buněčná leukémie/lymfom dospělých (ATLL)*
Kožní T-neoplazie- Mycosis fungoides (MF)*- Sezaryho syndrom (SS)*- Primárně kožní anaplastický velkobuněčný lymfom (kožní ALCL)*- Lymfomatoidní papulóza*
Další extranodální T-neoplazie- Extranodální NK/T buněčný lymfom nazálního typu*- T-buněčný lymfom spojený s enteropatií*- Hepatosplenický T-buněčný lymfom*- Subkutánní T-lymfom podobný panniculitidě*
Uzlinové T-neoplazie- Angioimunoblastický T-buněčný lymfom (AITL)*- Periferní T-lymfom, blíže nespecifikovaný (PTL)*- Anaplastický velkobuněčný lymfom (ALCL)*
Nádory vznikající z nejisté linie a nebo fáze diferenciace- Blastický lymfom z NK-buněk*
Hodgkinův lymfom
Nodulární s lymfocytární predominancí (NLPHL)
Klasický Hodgkinův lymfom (CHL)Nodulárně sklerotický klasický HL (NSHL)- Smíšeně buněčný klasický HL (MCHL)- Klasický HL bohatý na lymfocyty (LRCHL)- Klasický HL s lymfocytární deplecí (LDHL)
Epidemiologie
Incidence maligních lymfomů v posledních desetiletích stoupá. Tento jev byl zaznamenán jak v Evropě, tak v Severní Americe. Příčina tohoto jevu není zcela jasná, uvažuje se o vlivu prodlužujícího se věku populace a její vzrůstající imunokompromitace, ale jednoznačnou odpověď nemáme. Na základě údajů Ústavu zdravotnických informací ČR(3) lze odhadnout incidenci maligních lymfomů u mužů na 14/100 000 obyvatel a u žen na 13/100 000 (pro samotné NHL to je 11,1, respektive 10,6). V některých zemích incidence dosahuje až 18/100 000 obyvatel(4) a s HL přes 20/100 000 obyvatel.
Nižší údaje pro ČR mohou souviset s nižší mírou kázně při hlášení novotvarů, ale nelze opominout fakt, že diagnóza maligního lymfomu a jeho specifikace by měla být vždy potvrzena referenčním čtením. Celkově lze odhadnout, že v současné době na území ČR žije více než 10 000 obyvatel, u nichž byla někdy v minulosti stanovena diagnóza maligního lymfomu. NHL jsou onemocněním staršího věku s věkovým mediánem výskytu nad 60 let, u některých typů lymfomů je však věk při diagnóze nižší - sem patří například lymfoblastový lymfom (LL) nebo mediastinální velkobuněčný B-lymfom (PMBCL).
Etiologie(5)
Z etiologických faktorů se za nejvýznamnější považuje oslabení imunitního systému (imunokompromitace). Za extrémní případy tohoto stavu lze považovat nemocné s rozvinutou formou choroby AIDS, u nichž se pravděpodobnost vzniku lymfomu udává ve srovnání s běžnou populací až několikasetnásobně vyšší. Druhým příkladem mohou být nemocní s nutností trvalé imunosuprese (po transplantaci solidních orgánů), u nichž je také ve srovnání s běžnou populací výrazně zvýšená incidence lymfoproliferativních onemocnění.
Jako další etiologický faktor se uvádějí virové či bakteriální infekce. Jedním z příkladů může bý infekce EBV u nemocných s Burkittovým lymfomem, ale i u části nemocných s HL. Z dalších infekčních agens je popisován vztah s lidským T-lymfotropním virem typu I (HTLV I), virem hepatitidy C. Z bakteriálních agens je nutné poukázat na Helicobacter pylori, který je asociován se vznikem lymfomu z marginální zóny MALT (mucosa associated lymphoid tissue) typu v žaludku. Tato vazba je významná i z pohledu terapeutického.
Diagnostika a klasifikace
Základním předpokladem správné diagnózy je provedení histologického, respektive imunohistologického vyšetření reprezentativního vzorku nádorové tkáně, v případě lymfomů nejčastěji uzliny. Diagnóza lymfomu je často poměrně komplikovaná včetně určení správného podtypu. Proto by vždy měla být potvrzena na specializovaném pracovišti, které disponuje celým spektrem diagnostických technik, jako jsou molekulární biologie, cytogenetické, respektive FISH (fluorescence in situ hybridization) vyšetření, průtoková cytometrie a další.
K tomu je však velmi často zapotřebí mít k dispozici čerstvý, zmražený materiál. Souhrnem tedy lze říci, že z praktického pohledu jsou základními podmínkami správného stanovení diagnózy odběr dostatečného množství diagnostického materiálu, adekvátní zpracování včetně zamražení alespoň části odebraného materiálu a vyšetření na specializovaném referenčním pracovišti disponujícím plným panelem diagnostických metod.
Za posledních 15 let doznala klasifikace lymfomů výrazné změny. Bylo to umožněno zejména stále větší dostupností monoklonálních protilátek a jejich aplikovatelností i na materiálu zalitém a fixovaném v parafínu. Spolu s tím se výrazně prohloubily znalosti o molekulárněbiologických změnách nenáhodně spojených se vznikem lymfomů. Tyto pokroky vedly ke vzniku nejprve pracovní REAL (Revised European and American Lymphoma) klasifikace(2), která byla později s mírnými modifikacemi přijata jako WHO klasifikace.(1)
Tato klasifikace (přehledně uvedena v Tab. 1) zahrnuje všechny nádorové jednotky vycházející z lymfocytů a dělí je na Ba T-lymfoproliferace (příslušnost k B-populaci prokazujeme většinou průkazem CD20 pozitivity a příslušnost k T-populaci průkazem CD3 pozitivity, panel je však podstatně širší). Dále je dělíme na prekurzorové a periferní lymfoproliferace. Hodgkinův lymfom je uváděn jako samostatná podskupina. WHO klasifikace oproti starším klasifikacím nerozděluje jednotky na entity s nízkým a vysokým stupněm malignity a také považuje některé leukémie a jim odpovídající lymfomy za jednu jednotku s rozdílnou klinickou manifestací (například akutní lymfoblastovou leukémii - ALL a lymfoblastový lymfom -LL nebo chronickou lymfatickou leukémii - CLL a lymfom typu chronické lymfatické leukémie nebo-li malobuněčný lymfom -SLL).
Rozvoj nových metod umožňujících např. studium genové exprese dále prohloubilo a prohlubuje naše znalosti týkající se definice jednotlivých podskupin lymfomů, ale i jejich patogenetického podkladu i možnými terapeutickými konsekvencemi. Sem patří například poznatky týkající se existence dvou, resp. tří podskupin difúzního velkobuněčného lymfomu B-řady (DLBCL), který je možné rozdělit na DLBCL vycházející z buněk zárodečného centra (GCB - germinal center B-cell like) a z aktivovaných B-lymfocytů (ABC - activated B-cell like) a skupiny nezařaditelné.(6) Rovněž se na podkladě srovnání genové exprese ukázalo, že primární mediastinální velkobuněčný lymfom z B-lymfocytů (PMBCL) je z pohledu buněčného původu blízký HL.(7) Existuje mezi nimi také řada podobných klinických charakteristik. O významnějších patogenetických nálezech spojených s některými jednotkami se zmíníme v příslušných bodech.
Přestože jsme výše uvedli, že nová klasifikace nerozděluje jednotky podle stupně malignity na jednotky s nízkým, středním, event. vysokým stupněm, kdy by toto patologické dělení mohlo posloužit k orientaci klinického chování jednotlivých podtypů, je zřejmé, že každá jednotka má obecně určitý typ chování odrážející se v pravděpodobnosti přežití. Celkově tak lze rozdělit jednotky do skupin s pravděpodobností pětiletého přežití vyšší než 70 %, mezi 50-70 %, mezi 30-50 % a menší než 30 %.(8)
Typickými představiteli jednotlivých skupin jsou: folikulární lymfom pro prvou, malobuněčný lymfom pro druhou, difúzní velkobuněčný lymfom pro třetí a periferní T-lymfom nebo lymfom z plášťových buněk pro čtvrtou skupinu (viz Obr. 1). Je však nutné zdůraznit jeden důležitý faktor - všechny tyto údaje pochází z dlouhodobého sledování z období, kdy se nepoužívaly monoklonální protilátky, zejména rituximab. V současné době již byly publikovány první práce ukazující na to, že osud nemocných léčených od roku 2000 bude výrazně lepší.
Symptomatologie a klinické vyšetřování nemocných s lymfomy
Symptomatologie
Lymfom je onemocnění, které postihuje zejména mízní uzliny, ale vzhledem k všudypřítomnosti lymfatické tkáně se může objevit v jakémkoli orgánu. Podle toho lze lymfomy rozlišit na skupinu primárně nodální a skupinu primárně extranodální, i když v obou případech může být, a velmi často také bývá, postižen i druhý kompartment. Symptomatologie tedy může být velmi rozmanitá. U části nemocných je diagnostický proces zahájen z důvodu náhodného nálezu zvětšených uzlin, ať již periferních nebo centrálních, při souběžném vyšetřování z jiných příčin nebo při preventivní prohlídce. U části nemocných vede k zahájení vyšetřovacího procesu nález abnormálních hodnot v krevním obrazu (anémie, trombocytopenie, nebo naopak lymfocytóza při leukemizaci), v biochemickém panelu (alterace jaterních testů při postižení jater, obraz renální insuficience při postižení ledvin nebo častěji při hydronefróze z důvodu útlaku ureterů).
Část nemocných si nahmatá zvětšené uzliny sama, část je k lékaři přivedena z důvodu obtíží. Ty mohou být způsobeny lokálním postižením nebo mohou být celkové. Pozornost musíme věnovat neustupujícímu kašli nebo dušnosti, které často provázejí postižení mediastinálních a hilových uzlin, eventuálně pleurální či perikardiální výpotek. Syndrom horní duté žíly při masivním postižení mediastinálních uzlin není rovněž úplně raritním nálezem. Při postižení nitrobřišních uzlin nebo sleziny si nemocný může stěžovat na dyspepsii, břišní dyskomfort. Postižení trávicího ústrojí (žaludek, střevo) se může manifestovat typickou „vředovou“ symptomatologií, průjmy, ale také obstipací až ileem.
Postižení uzlin parailických, ingvinálních může vést k jednostranným, ale i oboustranným otokům, které mohou mít charakter lymfedému nebo, při trombóze v žilním řečišti, charakter žilní, případně kombinovaný. Mezi celkové příznaky patří febrilie, nechutenství, úbytek na váze, noční poty, únava. Při trombocytopenii se mohou objevit krvácivé projevy, při anémii bledost, anemický syndrom, při leukopenii infekční komplikace. Vzhledem k rozmanitosti klinických projevů patří diagnóza lymfomu do širokého spektra diferenciálně diagnostických rozvah a mělo by se na ni vždy myslet i vzhledem k tomu, že je to onemocnění potenciálně kurabilní.
Vyšetřovací program
Po stanovení diagnózy, kterou je nutno provést velmi pečlivě (viz výše), je nutné přikročit k celkovému vyšetření. Jak již bylo zmíněno, postižení lymfomem se může vyskytnout prakticky kdekoli. Při vyšetřovacím programu sledujeme osnovu danou zejména lymfatickými orgány, obtížemi pacienta a typem lymfomu. Základním pravidlem je vyšetřit lymfatické orgány - v případě lymfatických uzlin je zapotřebí velmi pečlivé fyzikální vyšetření zaměřené na periferní lymfatické uzliny, slezinu, játra. Dále je standardem vyšetření CT se zaměřením na uzliny mediastinální, hilové, paraaortální, mezenterické, ilické a ingvinální, na slezinu a játra. Pomocí CT lze vyšetřit i uzliny krční a axilární, zde někdy volíme ultrasonografické vyšetření, stejně jako v případě vyšetřování jaterního parenchymu.
Do standardního spektra patří vyšetření kostní dřeně, kde se nespokojujeme jen s punkcí, která vede k cytologickému, eventuálně imunofenotypizačnímu nálezu, ale vždy požadujeme vyšetření trepanobioptické, které vede k vyššímu záchytu možné lymfomové infiltrace, a také poskytuje další přesnější informace o struktuře a buněčnosti kostní dřeně. Imunofenotypizace se stala standardním prvkem vyšetřovacího panelu. Součástí vyšetření, zejména na specializovaných pracovištích nebo v rámci klinických studií, je vyšetření cytogenetické, molekulárněbiologické. V současné době se dostává do popředí použití celotělové pozitronové emisní tomografie využívající 18F-deoxyglukózu (PET), eventuálně ještě nověji v kombinaci s CT (PET/CT).(9)
Tato „funkční“ metoda umožňuje detekovat místa s vysokou metabolickou aktivitou, přestože strukturálně ještě nemusí být abnormální (což může být případ nezvětšených, ale již lymfomem postižených uzlin), zároveň, což je možná ještě důležitější, umožňuje rozlišit mezi „neaktivními“, byť strukturálně ještě abnormálními rezidui, a skutečně již lymfomem postiženými rezidui. Je však nutné podotknout, že navzdory stále vzrůstajícímu počtu vyšetření je nutné výsledky získané pomocí PET hodnotit obezřetně a mít na paměti, že terapeutické konsekvence zatím nebyly potvrzeny v prospektivních (randomizovaných) studiích.
V případě nutnosti indikujeme vyšetření trávicího ústrojí jak klasickou endoskopií s provedením biopsie (i při normálním makroskopickém nálezu), tak endosonografickým vyšetřením. Při podezření na postižení jater indikujeme jaterní biopsii, při podezření na postižení centrálního nervového systému nebo při jeho vysokém riziku indikujeme provedení lumbální punkce s vyšetřením mozkomíšního moku, event. i NMR mozku. Přehled vyšetření je uveden v Tab. 2.
Vzhledem k tomu, že řadu nemocných jsme schopni úspěšně vyléčit, je nutné pečlivě nemocného vyšetřit s ohledem na jeho schopnost být intenzívně léčen. Pravidlem je proto u těchto nemocných kardiologické vyšetření včetně echokardiografie, nefrologické vyšetření a vyšetření jaterních a plicních funkcí. Je nezbytné stanovit celkovou zdatnost nemocného, k čemuž využíváme tzv. performance status (PS) podle WHO, který může nabýt pěti stupňů - od 0 do 4.
Na závěr klinického vyšetření jsme tedy schopni popsat rozsah onemocnění, celkový stav nemocného a řadu prognostických faktorů. Rozsah onemocnění se určuje podle systému přijatého původně pro HL v Ann Arbor a podle toho se také nazývá. Rozlišujeme 4 klinická stadia (KS). Klinické stadium I znamená, že je postižena jen jedna uzlina nebo jen jedna skupina uzlin, případně jen v jednom místě (lokalizované), extralymfatický orgán (např. žaludek); pak je označujeme jako IE. Klinické stadium II znamená, že je postiženo více skupin uzlin, event. s jedním lokalizovaným extralymfatickým orgánem (pak IIE); podmínkou však je, aby všechna místa postižení byla na jedné straně bránice. Tato dvě klinická stadia označujeme jako lokalizovaná.
Většina nemocných s NHL je však diagnostikována ve stadiu tzv. pokročilého onemocnění, za něž považujeme klinická stadia III a IV. Klinické stadium III znamená postižení lymfomem na obou stranách bránice, event. s jedním lokalizovaným postižením extralymfatického orgánu (pak IIIE) nebo sleziny (pak IIIS). Jakékoli difúzní, vícečetné postižení extralymfatického orgánu nebo postižení více extralymfatických orgánů se považuje za klinické stadium IV. Všichni nemocní s postižením kostní dřeně jsou tedy zařazeni do klinického stadia IV.
Hodnotíme přítomnost či nepřítomnost celkových příznaků (febrility nad 38 °C bez zjevné infekční příčiny, noční poty, váhový úbytek od 10 % za posledních 6 měsíců). Nemocní bez těchto příznaků jsou označováni písmenem A za zhodnocením klinického stadia - např. IIIA. Nemocní s jejich přítomností jsou naopak označeni písmenem B -např. IIIB. Přehled stanovení klinického stadia a systémových příznaků shrnuje Tab. 3.
Prognostické faktory
Byla popsána a verifikována řada prognostických faktorů, které jsme schopni u nemocných stanovit. Na prvním místě to je věk, nemocní starší 60 let mají horší prognózu než nemocní se stejným typem lymfomu, ale mladší 60 let. Ukazuje se však, že spíše než věk samotný to jsou celkový stav a přidružené choroby, které znemožňují podat dostatečně účinnou intenzívní léčbu. Opakovaně bylo demonstrováno, že nemocní starší 60 let, kteří byli schopni absolvovat stejně intenzívní léčbu jako nemocní mladší, dosahovali stejných výsledků. Dalším důležitým faktorem je rozsah onemocnění, nemocní s pokročilým onemocněním (KS III a IV) mají signifikantně horší prognózu než nemocní s iniciálními stadii (KS I a II).
Rovněž nemocní s celkovými příznaky (B) mají horší prognózu než nemocní bez nich (A). Celkový stav nemocného hodnocený podle PS podle WHO je významným faktorem, nemocní s dobrým PS (0-1) mají významně lepší prognózu než nemocní s horším PS (2-4). Jako prognostické faktory mohou sloužit i některé další parametry - velikost tumoru (nad 7,5, resp. 10 cm hovoříme o tzv. „bulky“ postižení), postižení některých extralymfatických orgánů, jako jsou například játra, plíce a další. Postižení CNS je často lokalizováno pouze na tento orgán (primárně extranodální lymfom), přičemž tento typ lymfomu má nepříznivou prognózu, takže je hodnotíme zcela samostatně.
Řada vyšetřovaných laboratorních parametrů se ukázala být užitečnými prognostickými markery, u NHL sem řadíme hlavně hodnotu laktátdehydrogenázy (LDH), beta2-mikroglobulinu, hemoglobinu, thymidinkinázy, albuminu a dalších. Kromě těchto klinických faktorů, z nichž jsou tvořeny u jednotlivých podtypů lymfomů specifické prognostické indexy, vystupují čím dál tím více do popředí některé biologické faktory. Sem můžeme řadit některé charakteristické profily genové exprese (např. proliferační), samostatné proliferační markery, jako je např. Ki67, některé typy genetických polymorfismů, konstitutivní biologické charakteristiky, typ nádorového mikroprostředí atd. Je zřejmé, že v blízké budoucnosti budou čistě klinické prognostické charakteristiky modifikovány novými biologickými faktory.
Principy léčby lymfomů a základní parametry hodnocení odpovědi
Vzhledem k povaze lymfomů, distribuci lymfatické tkáně v organismu, a tudíž i možnému rozšíření lymfomových buněk považujeme lymfom od počátečních klinických stadií za potenciálně generalizované onemocnění. Z toho vyplývá i terapeutický přístup. Za základní léčebnou modalitu považujeme chemoterapii a u typů, kde to umožňuje jejich imunofenotypizační profil, imunoterapii (léčbu monoklonálními protilátkami). Pouze u některých typů lymfomů (např. folikulární lymfom) a při jednoznačně lokalizovaném postižení můžeme uvažovat o samotné radioterapii. V případě selhání léčby prvé linie lze použít další linie chemoterapie, monoklonální protilátky, vysokodávkovanou terapii s autologní transplantací krvetvorných buněk, alogenní transplantaci krvetvorných buněk, radioimunoterapii nebo některé experimentální přístupy.
Chemoterapie
Chemoterapii používáme v monoterapii (menšina případů), kdy se jedná zejména o alkylační látky (chlorambucil, cyklofosfamid), etopozid, purinová analoga (fludarabin, 2 chlorodexyadenozin -2CDA). Významným krokem v léčbě lymfomů bylo zavedení kombinované chemoterapie založené na kombinaci alkylačních látek (cyklofosfamid), antracyklinových antibiotik (adriamycin), inhibitorů mitózy (vinkristin) a kortikoidů v sedmdesátých letech minulého století. Tento režim známý pod akronymem CHOP se stal na několik desetiletí zlatým standardem léčby agresivních lymfomů a jeho nejrůznější modifikace a další generace kombinovaných režimů nebyly schopny zlepšit léčebné výsledky.(10)
U lymfomů s méně agresivním chováním se nejčastěji používal a používá obdobný režim bez antracyklinů - COP (cyklofosfamid, vinkristin, prednizon). Existuje řada dalších kombinací, které lze použít v léčbě první linie, zde zmíníme alespoň režimy založené na kombinaci fludarabinu s dalšími léky - FND (fludarabin, mitoxantron, dexametazon), FC (fludarabin, cyklofosfamid). V léčbě druhé linie u nemocných, kde je cílem dosáhnout co nejlepší léčebné odpovědi, se používají takzvané záchranné režimy založené většinou na kombinaci platinového cytostatika s dalšími cytostatiky. Příkladem mohou být režimy DHAP (cisplatina, cytozinarabinozid, solumedrol), ESHAP (cisplatina, etopozid, cytozinarabinozid, solumedrol), ICE (ifosfamid, karboplatina, etopozid). V rámci paliativní léčby 2. linie lze použít další kombinace.
Vysokodávkovaná terapie (HDT) s autologní transplantací krvetvorných buněk (ASCT)
Vzhledem k tomu, že eskalace dávek, zejména alkylačních cytostatik, vede k vyššímu procentu usmrcených nádorových buněk a také k dosažení limitující toxicity, kterou je myelosuprese, je záchranné podání předem odebraných a kryokonzervovaných krvetvorných buněk cestou, jak toto výrazné zvýšení dávky umožnit. U nemocných s agresivními lymfomy, kteří odpověděli na prvé dva cykly záchranné léčby (DHAP), se ukázala HDT s ASCT jako významně účinnější než pokračování v záchranné léčbě.(11) Od té doby se tento přístup používá jako standardní pro nemocné s agresivními lymfomy, u nichž selhala prvá linie léčby, vykazují odpověď na druhou linii léčby a jsou schopni ASCT podstoupit (věkový limit je obvykle 65 let).
Alogenní transplantace
V posledních letech se ukázalo, že obzvláště u některých podtypů lymfomů (folikulární lymfom, lymfom z plášťových buněk a další) se může uplatnit tzv. „graft versus lymphoma“ (GVL) efekt, který vede k eradikaci patologického klonu v těle pacienta, a že tento efekt může být v léčebném ohledu podstatně významnější než vysokodávkovaná terapie. Proto se u vybraných nemocných s danými typy lymfomů, u nichž selhala konvenční léčba včetně ASCT, doporučuje zvážit alogenní transplantaci.(12) Vzhledem k významu GVL efektu se ve snaze snížit celkovou toxicitu zkouší použití přípravných režimů s redukovanou intenzitou, jejichž cílem je zejména imunosupresivní účinek a umožnění přihojení převedené krvetvorné tkáně.
Radioterapie
Obecně platí, že lymfomové buňky jsou velmi dobře radiosenzitivní. Proto byla radioterapie vždy nedílnou součástí léčebné strategie. Jak již bylo uvedeno, v rámci iniciální léčby se používá u relativně velmi malé skupiny nemocných s lokalizovaným onemocněním. Má stále své místo v kombinaci s chemoterapií u nemocných s původně „bulky“ postižením, využívá se jako paliace u nemocných v relapsu a je součástí některých předtransplantačních přípravných režimů.
Imunoterapie
V posledních deseti letech došlo k zásadnímu zlomu v léčbě maligních lymfomů, srovnatelnému svým dopadem na osud nemocných snad jen se zavedením kombinované chemoterapie v 70. letech minulého století. Tímto zlomem bylo zavedení monoklonálních protilátek. Prvou a dosud nejúspěšnější monoklonální protilátkou, která našla uplatnění v léčbě lymfomů, se stala anti-CD20 protilátka, rituximab (MabThera). Jedná se o chimerickou protilátku, což znamená, že variabilní oblast odpovědná za kontakt s CD20 antigenem je myšího původu a zbytek protilátky včetně Fc fragmentu je původu lidského. Byl popsán v principu trojí mechanismus účinku protilátky.
Jednak je to přímý účinek, kdy vazba protilátky na antigen exprimovaný na povrchu buňky vyvolává pravděpodobně apoptózu, a tím smrt buňky. In vivo se nejvýznamnější zdá mechanismus zprostředkovaný cytotoxickými, na protilátce závislými buňkami (ADCC), které se po vazbě protilátky na cílový antigen naváží na Fc fragment a pak cílovou buňku destruují, a dále mechanismus, kdy Fc fragment vede k aktivaci komplementu, který destruuje buňku, na níž je protilátka navázána. Schéma účinku je znázorněno na Obr. 2. Protilátka byla zaregistrovaná pro klinické použití v roce 1997 v USA a v roce 1999 v Evropě i v ČR pro léčbu nemocných s relabujícím nebo rezistentním folikulárním lymfomem.
Schéma podávání spočívalo na základě výsledků fáze II studie(13) ve čtyřech infúzích v týdenním intervalu a protilátka se podávala v monoterapii. Za dva roky poté byly již prezentovány prvé výsledky randomizované studie pro nemocné s DLBCL, která ukázala výrazně lepší výsledky u nemocných léčených 8 cykly imunochemoterapie (rituximab + CHOP) proti nemocným léčeným samotnou chemoterapií (CHOP).(14) Postupně se prakticky u všech lymfoproliferativních onemocnění vycházejících z B-lymfocytů, a tedy exprimujících CD20 antigen, ukazuje, že přidání rituximabu k chemoterapii vede k signifikantnímu prodloužení nikoli jen doby do progrese, ale i celkového přežití. Platí to kromě DLBCL i pro FL a MCL(15), chronickou lymfatickou leukémii.(16)
Dalšími protilátkami, které se uplatňují v léčbě lymfoproliferací, je anti-CD52 protilátka (alemtuzumab, MabCampath), která se používá v léčbě CLL a periferních T-lymfoproliferací. V léčbě je rovněž možné využít monoklonálních protilátek, které na sobě mají navázaný radioizotop, v Evropě je registrován ibritumomab tiuxetan (Zevalin). Jedná se o myší anti-CD20 protilátku s navázaným 90Yttriem. Izotop je protilátkou „doručen“ cílovým buňkám s tím, že beta záření yttria dosahuje do vzdálenosti 5 mm, a tak umožní destrukci i těch buněk, na něž se protilátka z nejrůznějších důvodů nemohla navázat.
Mezi dalš protilátky, které jsou v klinických studiích, patří epratuzumab (anti-CD22), galiximab (anti-CD80), lumiliximab (anti-CD23) i plně lidské protilátky, jako je např. anti-CD20 protilátka ofatumumab. Schéma antigenů, které mohou sloužit jako cíl monoklonálních protilátek, je uvedeno na Obr. 3 a zkrácený přehled monoklonálních protilátek je uveden v Tab. 4. Z přístupů zahrnujících aktivní participaci imunitního systému lze jmenovat pokusy s vakcinací, které se dostaly do fáze pokročilých klinických studií.
Podpůrná léčba
U nemocných, kteří jsou léčeni intenzívní chemoterapií, je standardem odpovídající podpůrná léčba spočívající v podávání granulocytové kolonie stimulujícího faktoru (G-CSF, Neupogen, Neulasta), ev. erytropoetinu (Neorecormon, Eprex, Aranesp). Každou infekční komplikaci, obzvláště v době neutropenie, je nutné adekvátně a dostatečně razantně zaléčit. Pravidlem je rovněž substituce červených krvinek, trombocytů a podpora výživy tam, kde je to zapotřebí.
U nemocných, u nichž již byly vyčerpány kurativní léčebné prostředky, přistupujeme k paliativní léčbě, která se může ještě skládat z pokusu o částečnou kontrolu choroby (radioterapie, „mírnější“ chemoterapie), ale nezbytná je adekvátní symptomatická a podpůrná léčba (analgetika, podpora výživy, hydratace, substituce krevními deriváty atd.), která by měla nemocnému v mezích možností umožnit kvalitní život, pokud možno doma.
Nákladová efektivita (cost-effectiveness)
V současnosti stále více vystupuje do popředí otázka ekonomiky zdravotní péče a efektivní využívání zdrojů. Na první pohled se může zdát, že cenu péče lze jednoduše stanovit na základě ceny, kterou je nutno zaplatit za daný lék. Vzhledem však k tomu, že hlavním cílem zavádění nových léčebných metod je prodloužit život, jinými slovy získat pro nemocné další roky kvalitního života, je nutno hodnotit cenu nové léčby společně s tímto parametrem. Nadto v sobě cena určité léčby nezahrnuje jen náklady na úvodní léčbu, ale také náklady na léčbu komplikací, léčbu relapsů a další.
V ekonomicky se chovajících zdravotnických systémech je snaha stanovit hranici velikosti přídatných nákladů na rok kvalitního života (incremental cost per quality-adjusted life-year, QALY), která je akceptovatelná. Například ve Velké Británii se pohybuje tato hranice mezi 21 500 libry(17) a 30 000 libry(29). Při analýze dvou randomizovaných studií, srovnávajících chemoterapii CVP, resp. CHOP, proti rituximabu + CVP (R-CVP), resp. rituximabu + CHOP (R-CHOP), se ukázalo, že ICER (poměr přídatné nákladové efektivity vůči QALY) při léčbě R-CVP, resp. R-CHOP, byl 8290 liber(17), resp. 7533 liber(29), což je bezpečně ve výše uvedených mezích pro léčbu považovanou za efektivní.
Při srovnání přímých nákladů různých léčebných režimů u nemocných s folikulárním lymfomem, jako je CVP, CHOP, fludarabin, rituximab, vychází výrazně vyšší náklady na rituximab, při započítání nákladů na léčbu komplikací se tento rozdíl výrazně stírá.(30, 31) Z výše uvedeného příkladu vyplývá, že na první pohled nákladná léčba (rituximab) má v konečném důsledku velmi příznivý poměr nákladové efektivity vůči QALY. Je nutné připomenout, že ekonomické hodnocení léčby se může lišit v různých zemích a data nejsou jednoduše přenositelná. Zde však nezbývá než konstatovat, že v rámci českého zdravotnictví komplexně a metodologicky správně zpracovaná data chybí a je tendence prvoplánově hodnotit jen přímé náklady na léčbu bez hodnocení dalších nákladů a bez zohlednění QALY.
Parametry hodnocení klinické odpovědi
Základním cílem je vyléčení nemocného. Tento cíl je však v současné době realistický pouze u některých jednotek lymfomů, i když zaváděním nových metod se stává realističtějším. Základním předpokladem je však vždy dosažení klinické odpovědi. Jako kompletní remisi (CR) hodnotíme stav, kdy lymfom již není zjistitelný standardními metodami, jako je fyzikální vyšetření, CT vyšetření a vyšetření kostní dřeně histologicky. Parciální remisí (PR) nazýváme situaci, kdy onemocnění ustoupilo o více než 50 %, jako stabilní nebo neodpovídající onemocnění (SD) nazýváme situaci, kdy onemocnění neustoupilo nebo jen o méně než o 50 % původního rozsahu.
Jako progredující onemocnění (PD) hodnotíme stav, kdy v některé lokalizaci dochází k progresi onemocnění nebo se objevuje v nových lokalizacích. Tato kritéria vycházejí z mezinárodního konsenzu(18), i když zavádění PET vyšetření a dalších metod si vynutila jejich revizi, která má tyto nové metody inkorporovat a v současné době je v tisku. Návrat onemocnění ze situace předchozí kompletní remise hodnotíme jako relaps a progresi ze stavu, kdy byla nemoc stále ještě přítomna (PR, SD), hodnotíme jako progresi.
Dosažená klinická odpověď po léčbě je u většiny typů lymfomů jedním z nejvýznamnějších prognostických faktorů. Někdy se můžeme setkat s termíny jako molekulárně biologická remise, molekulárně biologický relaps a dalšími. Ty označují situaci, kdy odpověď měříme jinými, často dosud nestandardizovanými technikami (polymerázová řetězová reakce, průtoková cytometrie). Mohou se ukázat jako významné prognostické faktory, mohou přispět k pochopení kinetiky nemoci, ale v současné chvíli by měly být rezervovány pro klinické studie a v běžné praxi by se neměly používat ke klinickému rozhodování.
Jednotlivé typy lymfomů, jejich charakteristika, průběh nemoci a léčba
(Jsou vybrány nejčastější jednotky jako příklady)
Difúzní velkobuněčný lymfom B-řady (DLBCL)
Jedná se o nejčastější typ lymfomu tvořící asi 30-40 % všech lymfomů(8), v ČR zhruba 45 % lymfomů.(19) Jedná se o heterogenní skupinu lymfomů vycházejících z B-lymfocytů (CD20 pozitivní, CD3 negativní), které jsou do jedné skupiny zahrnuty zejména z důvodu nemožnosti reprodukovatelně odlišit jednotlivé typy běžnými histologickými a imunohistochemickými technikami. Věkový medián při diagnóze se pohybuje kolem 60 let, u více než poloviny je nalézáno extranodální postižení, postižení kostní dřeně se vyskytuje zhruba u 15 % nemocných a více než polovina nemocných má při diagnóze vyšší hodnotu LDH.
Prognózu hodnotíme podle mezinárodního prognostického indexu (IPI), který zahrnuje: klinické stadium (I, II vs. III, IV), performance status podle WHO (0-1 vs. 2 a více), hladinu LDH (normální vs. vyšší než norma), věk (hranice 60 let) a počet extranodálních lokalizací (0-1 vs. 2 a více).(20) V době před zavedením rituximabu byl medián přežití v pěti letech zhruba 50 %, když nejvýraznější pokles byl zaznamenán v prvních dvou až třech letech po diagnóze, pak se riziko selhání léčby a úmrtí výrazně snižovalo. Jedná se tedy o potenciálně kurabilní onemocnění, které však má relativně agresivní průběh. Z populační analýzy v Britské Kolumbii lze odhadovat, že zavedení rituximabu do léčby DLBCL snížilo riziko úmrtí na 0,4 (0,27-0,61)(21) (Obr. 4).
Z analýzy mladších nemocných s DLBCL sledovaných v rámci registru České kooperativní lymfomové skupiny je patrné, že zavedení rituximabu do léčby těchto nemocných vedlo ke zlepšení pravděpodobnosti celkového přežití ve 3 letech ze 78 % na 91 % a u nemocných s vyšším rizikem bylo zlepšení ještě výraznější, z 57 % na 83 %(22) (Obr. 5). DLBCL je v řadě studií hodnocen jako PET avidní, a proto se použití PET před zahájením léčby a hlavně při hodnocení jejího efektu doporučuje. Základním léčebným přístupem je ve skupinách mladších nemocných s tzv. dobrým rizikem podle IPI kombinovaná imunochemoterapie (rituximab + CHOP) v počtu alespoň 6 cyklů.
U nemocných starších 60 let je doporučeno 6-8 cyklů R-CHOP režimu. U mladších nemocných s vyšším rizikem podle IPI lze doporučit intenzívnější přístup, který může zahrnovat tzv. dosedenzní princip (zkrácení intervalu mezi cykly z 21 na 14 dní), intenzifikaci režimu (zvýšení dávek cytostatik v CHOP režimu, pak hovoříme o maxiCHOP nebo megaCHOP) a použití vysokodávkované terapie s ASCT. Rituximab v 8 dávkách je standardním požadavkem. Optimální je však zařadit tyto nemocné do klinických studií, neboť význam modifikací chemoterapie stále není jednoznačně prokázán. V případě relapsu je u nemocných, kteří jsou toho schopni, indikována záchranná chemoterapie (založená na platinových cytostaticích) spolu s rituximabem, u nemocných s odpovědí a schopných další intenzifikace je indikována HDT s ASCT.
Folikulární lymfom (FL)
Jedná se o druhý nejčastější typ lymfomu, tvořící zhruba 2025 %, v ČR zhruba 19 % všech lymfomů. Vychází z B-lymfocytů (CD20 pozitivní) a je pro něj charakteristická přítomnost translokace t(14;18) zahrnující gen pro bcl-2 kódující protein bcl-2, který se účastní regulace apoptózy. Imunofenotypizačně je lymfom charakterizován jako CD20+, obvykle i CD10+. Při diagnóze je většina nemocných v pokročilém klinickém stadiu (zhruba polovina nemocných má postižení kostní dřeně), věkový medián je kolem 60 let a zhruba 1/3 nemocných má vyšší hladinu LDH.
Prognózu můžeme hodnotit podle mezinárodního indexu pro folikulární lymfomy (FLIPI)(23), který zahrnuje věk, klinické stadium, hladinu hemoglobinu, počet uzlinových lokalizací a LDH. Průběh je charakterizován jako pozvolný, s opakovanými relapsy bez vytvoření plateau na křivce přežití bez známek relapsu, která by signalizovala vyléčení. Léčebný přístup kolísá v závislosti na prognostických faktorech od přístupu „watch and wait“ pro nemocné bez obtíží s pokročilým onemocněním bez velké nádorové masy. Pouze u nemocných s přísně prokázaným lokálním onemocněním - jedna uzlina, jedna skupina uzlin - volíme lokální radioterapii. U nemocných s pokročilým onemocněním, kteří jsou indikováni k léčbě, je standardem kombinovaná imunochemoterapie (rituximab + COP, R + CHOP).(24, 25)
U nemocných, u nichž došlo k relapsu, je možné použít samotnou imunoterapii (rituximab), radioimunoterapii (ibritumomab tiuxetan s 90Yttriem), kombinovanou imunochemoterapii (může se jednat o řadu režimů založených i na purinových analozích, platinových derivátech). U nemocných, kteří jsou schopni intenzívnější léčby, je možné zvážit vysokodávkovanou transplantaci se záchranným podáním krvetvorných buněk (ASCT) nebo i alogenní transplantaci využívající GVL efekt. Nově se ukázalo, že udržovací terapie rituximabem po dosažení alespoň parciální remise v relapsu vede k signifikantnímu prodloužení doby do progrese i celkového přežití.(26)
Lymfom z plášťových buněk (MCL)
Jedná se vzácnější typ lymfomu tvořící asi 5-8 %, v ČR 6 %. Vychází z B-lymfocytů (CD20 pozitivní) a je pro něj charakteristická přítomnost translokace t(11;14), která vede k nadměrné expresi genu pro cyklin D1. Ten je odpovědný za uvádění buněk do buněčného cyklu. Velmi často je u něj výrazně zvýšená proliferační aktivita, která je spojena s horší prognózou. Imunofenotypizačně jsou lymfomové buňky charakterizovány jako CD5+, CD19+, CD23-. Z klinických charakteristik je významné vyšší zastoupení mužů vůči ženám - zhruba 3 : 1, iniciálně pokročilé onemocnění s velmi častým extranodálním postižením.
Prakticky u dvou třetin nemocných je infiltrována kostní dřeň, častý je nález cirkulujících lymfomových buněk v periferní krvi a podle některých prací je až v 80 % nalézána infiltrace trávicího ústrojí. Prognóza tohoto typu lymfomu je obecně nepříznivá. V posledních letech se však zavedením rituximabu, vysokodávkované terapie s ASCT a pravděpodobně i vysokodávkovaného cytozinarabinosidu do léčebných schémat výrazně zlepšila alespoň u nemocných, kteří jsou schopni absolvovat intenzívní léčbu. U mladších nemocných, u nichž tato léčba selhala, přichází do úvahy alogenní transplantace. Z nových léků je testován bortezomib (Velcade). U nemocných, u nichž selhala prvá, event. i následná linie terapie, je nutno dbát zejména na odpovídající podpůrnou péči.
Lymfom z marginální zóny MALT typu
WHO klasifikace rozeznává tři typy lymfomu z marginální zóny: nodální, splenický a nejčastější je extranodální lymfom z marginální zóny MALT typu (dále jen MALT lymfom). Tento typ lymfomu tvoří zhruba 7-10 % všech lymfomů. Nejtypičtějším představitelem je MALT lymfom žaludku, ale s tímto typem lymfomu se můžeme setkat v plicích, děloze, oční spojivce, na kůži, ve slinných žlázách. Patogeneticky je významná chronická antigenní stimulace, která je etiologicky zapříčiněna v případě MALT lymfomu žaludku infekcí Helicobacter pylori. Chronická antigenní stimulace vede k postupné klonální proliferaci B-lymfocytů, a tím ke vzniku lymfomu.
Tento lymfom je ještě po určitou dobu závislý na přetrvávající stimulaci, a proto její přerušení (eradikace Helicobacter p.) může vést k regresi lymfomu a dosažení remise. V klonálním vývoji však může dojít k cytogenetickým aberacím, které vedou k tomu, že další růst je již na antigenní stimulaci nezávislý. V této fázi je samotná eradikace již nedostačující. V ostatních lokalizacích je zvažován vliv infekce Chlamydia psittaci (spojivkový MALT lymfom), Borrelia bufgdorferi (kožní MALT lymfom). Lymfom je diagnostikován primárně jako extranodální, ale mohou být postiženy i lokální a vzdálenější mízní uzliny.
Vzhledem k tomu byla vytvořena specifická stupnice určující rozsah postižení (Ann Arbor systém není vhodný), jedná se o tzv. Lugano (Bleckledge) stážovací systém.(27) Prognóza MALT lymfomu je obecně velmi dobrá, s dlouhodobým přežitím více než 80 % nemocných. V diskusi o optimálním terapeutickém přístupu je nutné zdůraznit, že chirurgické řešení (gastrektomie) by rozhodně nemělo být léčbou první volby a mělo by být rezervováno až pro situace, kdy selžou ostatní přístupy. Jedná se o mutilující zákrok a remise lze dosáhnout eradikační terapií Helicobacter pylori (standardně, jak je užívána v gastroenterologii), podáním chemoterapie (chlorambucil, cyklofosfamid), rituximabu (anti-CD20 protilátka) nebo další, i kombinovanou terapií.
Lymfom z malých lymfocytů (SLL)
Lymfom z malých lymfocytů (SLL) se nazývá také lymfom typu chronické lymfatické leukémie (CLL). Je to z důvodu jejich vzájemné velké blízkosti. Imunofenotypizačně jsou buňky charakterizovány jako CD19+, CD5+, CD23+. Postiženi jsou opět nemocní spíše starší (věkový medián nad 60 let) s poměrem mužů a žen zhruba 1,5 : 1. SLL tvoří zhruba 5 % všech nemocných s lymfomy. Většina nemocných je diagnostikována v pokročilé fázi onemocnění, kdy kromě uzlin je postižena také kostní dřeň a může být přítomna leukemizace. V řadě případů je obtížné rozhodnout, zda se jedná o leukémii (CLL) nebo lymfom (SLL), který leukemizoval.
Proto se v poslední době stále více ujímá názor (WHO klasifikace tak jednotku ostatně definuje), že se jedná o jedno onemocnění s částečně odlišnou manifestací. Prognóza je obdobná CLL, velmi heterogenní, medián přežití se pohybuje kolem 7-8 let. Pokud je nemocný indikován k léčbě (nemocné symptomatické, bez klinických známek progrese onemocnění můžeme často i velmi dlouhodobě sledovat), je indikována léčba chemoterapií a podle nových poznatků je oprávněné indikovat i léčbu anti-CD20 protilátkou (rituximab). Z chemoterapie to jsou purinová analoga (fludarabin, 2 chlorodeoxyadenozin - 2CDA), alkylační látky (cyklofosfamid, chlorambucil). U CLL a SLL se v poslední době rozšiřuje a v brzké době se standardem stane kombinace FCR (fludarabin, cyklofosfamid, rituximab).
Lymfoplazmocytický lymfom (Waldenströmova makroglobulinémie)
Lymfoplazmocytický lymfom patří mezi B-lymfoproliferace a tvoří zhruba 1,5 % všech lymfomů. Medián věku při diagnóze je opět kolem 60-65 let a je popisována lehká převaha mužů. Velmi často je provázen výskytem sérového monoklonálního imunoglobulinu IgM. Při jeho vyšší koncentraci se mohou objevit příznaky hyperviskozity. Jako Waldenstršmovu makroglobulinémii v současnosti označujeme klinický syndrom, který spojuje lymfoplazmocytární lymfom s IgM paraproteinémií ústící do obrazu hyperviskozity. Buňky lymfomu nesou B-znaky, ale jinak je fenotyp netypický. Onemocnění je obvykle diagnostikováno jako diseminované s postižením uzlin, kostní dřeně a sleziny.
U části nemocných s Waldenstršmovou makroblobulinémií může být prokazatelný kryoglobulin, může se objevit Raynaudův syndrom, kloubní bolesti, periferní neuropatie. U nemocných, kteř jsou asymptomatičtí, nemají známky hyperviskozity, není nutné léčbu zahajovat neprodleně. V případě nutnosti zahájení léčby se nabízí chemoterapie alkylačními cytostatiky (chlorambucil), kombinovaná terapie (COP), nověji volíme purinová analoga (fludarabin, 2CDA) a v posledních letech se s úspěchem zavádí kombinace s rituximabem.
Anaplastický velkobuněčný lymfom (ALCL)
ALCL se řadí do periferních T-lymfoproliferací a je tvořen jednak kožní variantou, jednak systémovým typem ALCL postihujícím primárně mízní uzliny. Tvoří zhruba 2-8 % všech typů lymfomů. Zde se zmíníme o druhé variantě systémového lymfomu. Je charakterizován expresí CD30 (dříve Ki1) a obvykle nese znaky příslušnosti k T-řadě nebo je bez znaků T i B. Charakteristickou translokací pro tento lymfom je t(2;5), která zahrnuje ALK gen, kódující ALK protein. ALK protein lze v současné době prokázat nejsnadněji imunohistochemicky. Hovoříme pak o ALK+ ALCL na rozdíl od skupiny ALCL, která je ALK-.
Tímto rozdílem jsou definovány dvě biologicky i prognosticky odlišné skupiny nemocných. Prvá skupina ALK+ je tvořena spíše mladšími pacienty do 30 let věku, druhá skupina ALKse vyskytuje ve starším věku a často se manifestuje extranodálním postižením, horším celkovým stavem, vyšší hladinou LDH a celkově horší prognózou. ALK+ ALCL je považován za kurabilní onemocnění s dlouhodobým přežitím kolem 75-80 %. Naproti tomu nemocní s ALKALCL mají horší prognózu vyžadující agresivnější léčebný přístup, pokud k tomu je nemocný únosný. Sem patří vysokodávkované terapie s ASCT a v relapsu nebo v případě nedostatečné odpovědi i aloSCT.
Periferní T-lymfomy blíže nezařaditelné (PTL NOS - not otherwise specified)
Jedná se o heterogenní skupinu lymfomů, které jsou primárně nodální, ale nelze je zatím dostupnými metodami používanými ve WHO klasifikaci zařadit do přesněji definovaných jednotek. Tvoří zhruba 5 % všech lymfomů a mají imunofenotyp typický pro zralé T-lymfocyty (CD3, CD4, CD8). Většina nemocných je diagnostikována v pokročilém klinickém stadiu s extranodálním postižením ve věkovém mediánu kolem 60 let.
Prognóza těchto nemocných je nepříznivá, medián přežití v pěti letech se pohybuje kolem 30 %. Terapeuticky je na místě chemoterapie, která může vést k odpovědi, ale typickým rysem je opětovná progrese nemoci. Stejně jako u ALCL ALKse zkouší intenzívní terapie s vysokodávkovanou terapií s ASCT a zdá se, že u těchto lymfomů existuje poměrně dobře vyjádřený GVL efekt uplatňující se při aloSCT. Nově se slibným přístupem testovaným v klinických studiích jeví použití alemtuzumabu (anti-CD52 protilátky).
Lymfoblastový lymfom
Lymfoblastový lymfom patří mezi prekurzorové lymfomy a může být Bnebo T-typu. Tvoří asi 1 % všech lymfomů a je podle WHO klasifikace považován spolu s akutní lymfoblastovou leukémií (ALL) za jednu jednotku. Je charakterizován agresivním průběhem a k jeho léčbě se většinou používají stejné intenzívní léčebné protokoly jako pro ALL. V současné době se zdá, že vyléčit se podaří zhruba 40 % nemocných. V léčbě druhé linie se uplatňuje ASCT nebo aloSCT. Vzhledem k poměrně malému procentuálnímu zastoupení dalších podtypů lymfomů by jejich podrobnější popis přesáhl rozsah tohoto přehledu. Zvláštní kapitolu pak tvoří kožní lymfomy, pro něž byla vytvořena zvláštní WHO-EORTC klasifikace.(28)
Závěr
V tomto přehledném sdělení byly shrnuty základní klasifikační, epidemiologické, etiologické, klinické a terapeutické poznatky, které je nutno mít na paměti při diskusi o současném stavu v oblasti lymfomů. Bylo zdůrazněno, že lymfomy jsou potenciálně kurabilní onemocnění a že v současné době jsme po zavedení monoklonálních protilátek a dalších léků svědky zlepšujícího se osudu nemocných. To již bylo dokumentováno, přes krátkost sledování, u nemocných s DLBCL a FL.
Je nutné znovu zdůraznit, že nemocní s lymfomy vyžadují vysoce profesionální přístup od stanovení diagnostiky přes určení prognostických rysů až po naplánování a provedení odpovídající léčebné strategie. Přestože se moderní léčba lymfomů může na první pohled zdát drahá, již prvé analýzy „cost efektivity“ ukazují, že náklady na prodloužení roku života jsou v mezích, které jsou akceptovatelné pro jiné, již zavedené a standardně užívané léčebné metody.
Doc. MUDr. Marek Trněný, CSc.e-mail: trneny@cesnet.czUniverzita Karlova v Praze, 1. LF UK a VFN, I. interní klinika - hematoonkologická
*
Literatura
1. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissue. Lyon : IARC Press, 2001.
2. HARRIS, NL., JAFFE, ES., STEIN, H., et al. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group (see comments). Blood, 1994, 84, p. 1361-1392.
3. Novotvary 2003 ČR. Praha : ÚZIS, 2006.
4. MORTON, LM., WANG, SS., DEVESA, SS., et al. Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States, 1992-2001. Blood, 2006, 107, p. 265-276.
5. VOSE, JM., CHIU, BC., CHESON, BD., et al. Update on epidemiology and therapeutics for non-Hodgkin’s lymphoma. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program), 2002, p. 241-262.
6. ROSENWALD, A., WRIGHT, G., CHAN, WC., et al. The use of molecular profiling to predict survival after chemotherapy for diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med, 2002, 346, p. 1937-1947.
7. SAVAGE, KJ., MONTI, S., KUTOK, JL., et al. The molecular signature of mediastinal large B-cell lymphoma differs from that of other diffuse large B-cell lymphomas and shares features with classical Hodgkin lymphoma. Blood, 2003, 102, p. 3871-3879.
8. CHAN, WC., ARMITAGE, JO., GASCOYNE, R., et al. A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of non-Hodgkin’s lymphoma. Blood, 1997, 89, p. 3909-3918.
9. JUWEID, ME., CHESON, BD. Role of positron emission tomography in lymphoma. J Clin Oncol, 2005, 23, p. 4577-4580.
10. FISHER, RI., GAYNOR, ER., DAHLBERG, S., et al. Comparison of a standard regimen (CHOP) with three intensive chemotherapy regimens for advanced nonHodgkin’s lymphoma. N Engl J Med, 1993, 328, p. 1002-1006.
11. PHILIP, T., GUGLIELMI, C., HAGENBEEK, A., et al. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapysensitive Non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med, 1995, 333, p. 1540-1545.
12. KHOURI, IF. Reduced-Intensity Regimens in Allogeneic Stem-Cell Transplantation for Non-Hodgkin Lymphoma and Chronic Lymphocytic Leukemia. Hematology, 2006, 2006, p. 390-397.
13. McLAUGHLIN P., GRILLO-LOPEZ, AJ., LINK, BK., et al. Rituximab chimeric antiCD20 monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma: half of patients respond to a four-dose treatment program. J Clin Oncol, 1998, 16, p. 2825-2833.
14. COIFFIER, B., LEPAGE, E., HERBRECHT, R., et al. MabThera (rituximab) plus CHOP is superior to CHOP alone in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLCL): Intermi results of a randomized GELA trial. Blood, 2000, 96, Suppl. 1, 950.
15. SCHULZ, H., BOHLIUS, J., SKOETZ, N., et al. Combined Immunochemotherapy with Rituximab Improves Overall Survival in Patients with Follicular and Mantle Cell Lymphoma: Updated Meta-Analysis Results. ASH Annual Meeting Abstracts, 2006, 108, p. 2760.
16. BYRD, JC., RAI, K., PETERSON, BL., et al. Addition of rituximab to fludarabine may prolong progression-free survival and overall survival in patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia: an updated retrospective comparative analysis of CALGB 9712 and CALGB 9011. Blood, 2005, 105, p. 49-53.
17. LEWIS, G., MARCUS, RE., PROCTOR, SJ., et al. The Cost-Effectiveness of Rituximab, Cyclophosphamide, Vincristine and Prednisolone (RCVP) Compared with CVP for the Treatment of Follicular Non-Hodgkin’s Lymphoma (NHL) in the UK. ASH Annual Meeting Abstracts, 2006, 108, p. 345.
18. CHESON, BD., HORNING, SJ., COIFFIER, B., et al. Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkin’s lymphomas. NCI Sponsored International Working Group. J Clin Oncol, 1999, 17, p. 1244.
19. TRNENY, M., VASOVA, I., ZAK, P., et al. Význam klinického registru nemocných s lymfomy - přínos, možnosti, limitace. Klin Onkol, 2004, 17, s. 84-87.
20. SHIPP, MA., HARRINGTON, DP., ANDERSON, JR., et al. A Predictive Model for Aggressive Non-Hodgkins Lymphoma. N Engl J Med, 1993, 329, p. 987-994.
21. SEHN, LH., DONALDSON, J., CHHANABHAI, M., et al. Introduction of combined CHOP plus rituximab therapy dramatically improved outcome of diffuse large B-cell lymphoma in British Columbia. J Clin Oncol, 2005, 23, p. 5027-5033.
22. TRNENY, M., BELADA, D., VASOVA, I., et al. Rituximab Combination with Anthracyclin Based Chemotherapy Significantly Improved the Outcome of Young Patients with Diffuse Large B-Cell Lymphoma in Low as Well in High Risk Subgroups. ASH Annual Meeting Abstracts, 2005,106, 2444.
23. SOLAL-CELIGNY, P., ROY, P., COLOMBAT, P., et al. Follicular Lymphoma International Prognostic Index. Blood, 2004, 104, p. 1258-1265.
24. MARCUS, R., IMRIE, K., BELCH, A., et al. CVP chemotherapy plus rituximab compared with CVP as first-line treatment for advanced follicular lymphoma. Blood, 2005, 105, p. 1417-1423.
25. HIDDEMANN, W., KNEBA, M., DREYLING, M., et al. Frontline therapy with rituximab added to the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP) significantly improves the outcome for patients with advancedstage follicular lymphoma compared with therapy with CHOP alone: results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood, 2005, 106, p. 3725-3732.
26. Van OERS, MHJ., KLASA, R., MARCUS, RE., et al. Rituximab maintenance improves clinical outcome of relapsed/resistant follicular non-Hodgkin lymphoma in patients both with and without rituximab during induction: results of a prospective randomized phase 3 intergroup trial. Blood, 2006, 108, p. 3295-3301.
27. ROHATINER, A., D'AMORE, F., COIFFIER, B., et al. Report on a workshop convened to discuss the pathological and staging classifications of gastrointestinal tract lymphoma. Ann Oncol, 1994, 5, p. 397-400.
28. WILLEMZE, R., JAFFE, ES., BURG, G., et al. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood, 2005, 105, p. 3768-3785.
29. KNIGHT, C., HIND, D., BREWER, N., ABBOTT, V. Rituximab (MabThera) for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma: systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess. 2004, 8, iii, ix-82.
30. SWEETENHAM, J., HIEKE, K., KERRIGAN, M., et al. Cost-minimization analysis of CHOP, fludarabine and rituximab for the treatment of relapsed indolent B-cell non-Hodgkin’s lymphoma in the U. K. Br J Haematol, 1999,106, p. 47-54.
31. SCHMITZ, S., ALY, F., STEINMETZ, T., DIEHL, V., REHWALD, U. Sensitivity analysis of cost factors for various therapy options in the treatment of follicular lymphoma. Onkologie, 2006, 29, p. 258-264.
Seznam zkratek:ABC - activated B-cell likeADCC - cytotoxické, na protilátce závislé buňkyALL - akutní lymfoblastická leukémieALCL - anaplastický velkobuněčný lymfomASCT - autologní transplantace krvetvorných buněkCLL - chronická lymfatická leukémieCR - kompletní remiseDLBCL - difúzní velkobuněčný lymfom B-řadyFISH - fluorescence in situ hybridizationFL - folikulární lymfomFLIPI - mezinárodní index pro folikulární lymfomyGCB like - germinal center B-cellHDT - vysokodávkovaná terapieHL - Hodgkinův lymfomHTL V1 - lidský T-lymfotropní virus typu IIPI - mezinárodní prognostický indexLL - lymfoblastový lymfomMCL - lymfom z plášťových buněkNHL - nehodgkinské lymfomyPD - progredující onemocněníPET - celotělová pozitronová emisní tomografie využívající 18F-deoxyglukózuPMBCL - primární mediastinální velkobuněčný lymfom z B-lymfocytůPR - parciální remisePS - performance statusREAL - Revised European and American Lymphoma klasifikaceSD - stabilní onemocněníSLL - lymfom z malých lymfocytů 2 CDA - 2 chlorodexyadenozin
Práce vznikla za pomoci grantu IGA MZ NR-9453-3.
**