Klíčová slova
hypolipidemická léčba • randomizované studie • registry • analýza
Akutní koronární syndromy (AKS) zahrnují akutní infarkt myokardu a nestabilní anginu pectoris. Obecně je lze považovat za nejzávažnější manifestaci ischemické choroby srdeční (ICHS) a nejčastější příčinu úmrtí. Léčba AKS prodělala v posledním desetiletí značný pokrok.
Akutní infarkt myokardu se stal jednoznačnou indikací k časné perkutánní revaskularizační léčbě nebo alespoň k časnému podání trombolytické terapie. Adjuvantní léčba byla obohacena o nízkomolekulární hepariny či inhibitory IIb/IIIa destičkových receptorů.
Významný pokrok učinila i strategie následné sekundární prevence zahrnující vedle klasické antiagregační léčby kyselinou acetylsalicylovou a léčby beta-blokátory nově i kombinovanou antiagregaci (clopidogrel), ACE inhibitory a také hypolipidemickou léčbu statiny.
Statiny byly etablovány nejprve u nemocných se stabilními formami ICHS a u vysoce rizikových nemocných, kde prokázaly, že jsou schopny snížit incidenci akutních IM a mozkových cévních příhod dokonce u pacientů s víceméně normálními hodnotami cholesterolu(1, 2, 3).
Stále větší množství dat a výsledky nedávných klinických studií prokázaly, že statiny nepochybně představují léčbu volby již v akutních stadiích AKS.
Mechanismus vzniku akutních koronárních syndromů
Hlavní příčinou vzniku AKS je fisurace či ruptura aterosklerotického plátu, která vede k úplnému či neúplnému trombotickému uzávěru věnčité tepny(4). Proces aterosklerózy začíná poměrně časně.
Vznik komplikovaných aterosklerotických lézí je však v drtivé většině spojen až s přítomností nestabilních aterosklerotických plátů. Ty jsou bohaté na lipidy a buněčnou infiltraci monocyty, T-lymfocyty a makrofágy.
Jejich fibrózní čepička je zpravidla tenká. Cytokiny a složky komplementu vedou k další atrakci zánětlivých buněčných elementů. Tento proces je spojen se zvýšeným oxidativním stresem a depozicí oxidovaného LDL-cholesterolu v plátech.
Destabilizace aterosklerotického plátu probíhá jako zánětlivý děj spojený s uvolněním matrixových metaloproteináz a elastolytických katepsinů(5). Ty nejen usnadňují další migraci buněčných element, ale mohou facilitovat i samotnou rupturu plátu. Ta vyvolává spuštění koagulační kaskády, adhezi trombocytů a vede k výslednému trombotickému uzávěru tepny(6).
Není bez zajímavosti, že až 70 % AKS vzniká destabilizací plátů, které tepny významněji nestenózují(7). Pro zánětlivou etiologii nestabilního aterosklerotického plátu svědčí mimo jiné i významný prognostický dopad zvýšení hs-CRP nebo průkaz zvýšené teploty plátu(8, 9).
Koncept farmakologické „pasivace“ plátů vychází z pozorování, že v experimentu mohou některé léky účinným způsobem modifikovat složení a strukturu aterosklerotického plátu a činí jej tak daleko méně náchylným k ruptuře a následnému trombotickému procesu.
Potenciální přínos statinů
Statiny mají celou plejádu účinků, které jsou zčásti nebo zcela nezávislé na jejich hypolipidemickém účinku a které bývají označovány jako pleiotropní. To může mimo jiné být způsobeno skutečností, že statiny inhibicí HMG-CoA reduktázy inhibují syntézu nejen cholesterolu, ale i dalších metabolických produktů odpovědných mimo jiné za posttranslační modifikaci bílkovin membrán a za řadu dalších funkčních změn.
V akutní fázi AKS byla testována schopnost statinů zlepšit endoteliální dysfunkci například ve studii RECIFE(10). Celkem 60 nemocných bylo randomizováno k podávání pravastatinu nebo placeba.
Léčba statinem podávaným časně při AKS zlepšila u nemocných endoteliální funkci hodnocenou testem průtokem navozené vazodilatace na předloktí. Podobný účinek byl prokázán i na koronárním řečišti při hodnocení pomocí SPECT(11).
Bylo také zjištěno, že statiny snižují agregabilitu trombocytů a zlepšují poměr mezi tkáňovým aktivátorem plazminogenu (t-PA) a aktivátorem inhibitoru plazminogenu 1 (PAI 1).
Dále bylo prokázáno, že léčba statiny snižuje markery zánětu (hs-CRP)(12, 13) a zmenšuje procento nestabilních plátů se zvýšenou teplotou(14).
Podávání statinu pozitivně ovlivňuje expresi NO syntázy a produkci NO zejména u stavů se zvýšenou koncentrací oxidovaného LDL, produkci cytokinů, expresi adhezívních molekul a adhezi leukocytů, proliferaci buněk hladkého svalstva, oxidativní stres a jiné(15). V přehledu shrnuje možné pleiotropní efekty Tab. 1(16).
Klinické důkazy o příznivém efektu statinů u nemocných s AKS
Velké randomizované klinické studie se statiny byly provedeny nejprve u nemocných se stabilními formami ischemické choroby srdeční.
Prokázaly, že bez ohledu na iniciální výši cholesterolu dokáží snížit kardiovaskulární morbiditu i mortalitu(1, 2, 3). Studie, které byly zpočátku prováděny u nemocných časně po AKS, byly malé. Postupně však bylo shromážděno značné množství dat. Ta pocházejí nejen z randomizovaných studií, ale i z velkých registrů a od nemocných, kteří byli primárně zařazeni do nestatinových studií (Tab. 2).
Data z randomizovaných studií
PTT(17)
Do studie PTT (Pravastatin Turkish Trial) byli zařazeni nemocní s akutním IM do 6 h od vzniku bolesti, byli randomizováni k pravastatinu 40 mg + trombolytické léčbě (n = 79) nebo jen k trombolytické léčbě (n = 85).
Časná léčba pravastatinem sice nezlepšila časnou průchodnost tepny docílenou trombolýzou, avšak po 6 měsících byla průchodnost tepen lepší, restenóza méně častá a nemocní měli menší počet kardiovaskulárních příhod.
L-CAD(18)
Do studie L-CAD (The Randomized Lipid-Coronary Artery Disease) byli randomizováni nemocní do 6 dnů po PTCA pro nestabilní anginu pectoris nebo po IM. Léčba zahrnovala pravastatin (event. v kombinaci s cholestyraminem a/nebo kyselinou nikotinovou s cílem LDL pod 3,4 mmol/l) (n = 70) nebo léčbu dle uvážení praktického lékaře (n = 56).
Po 6 měsících došlo u aktivně léčených nemocných k zlepšení průměru lumina ošetřované tepny a po 2 letech u nich byl počet kardiovaskulárních příhod významně nižší.
FLORIDA(19)
Studie FLORIDA (FLuvastatin On RIsk Diminishing after Acute myocardial infarction) srovnávala léčbu 80 mg fluvastatinu s placebem. Do sledování bylo zařazeno 540 nemocných po akutním IM s hodnotou celkového cholesterolu pod 6,5 mmol/l. Léčba u nich byla zahájena 1 den před propuštěním z nemocnice, ale nejpozději 14 dnů po IM a trvala 1 rok.
Po 12 měsících bylo při léčbě fluvastatinem dosaženo poklesu LDL-cholesterolu ze 3,5 mmol/l na 2,7 mmol/l (pokles o 21 %), zatímco při podávání placeba se hodnoty zvýšily o 9 %.
Léčba fluvastatinem nesnížila u nemocných ani výskyt ischémie během 48hodinového ambulantního monitorování EKG, ani výskyt koronárních příhod. V malé skupině pacientů (n = 30) s nejtěžšími známkami ischémie však byl naznačen trend ke zlepšení klinických příhod.
MIRACL(20)
Studie MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering) randomizovala celkem 3086 nemocných s nestabilní anginou pectoris nebo s non-Q IM k agresivní léčbě 80 mg atorvastatinu nebo k podávání placeba mezi 24. až 96. hodinou od přijetí.
Doba sledování byla pouze 16 týdnů. To však stačilo k dosažení velmi výrazného poklesu lipidů, avšak pouze v atorvastatinové skupině (LDL-cholesterol klesl z 3,2 mmol/l na 1,9 mmol/l).
Primární cílový ukazatel zahrnující úmrtí, nefatální IM, srdeční zástavu a rekurentní symptomatickou ischémii byl významně redukován (redukce relativního rizika [RR], 16 %; 95% interval spolehlivosti [CI], 0-30 %; p = 0, 048). Výsledek byl dán především snížením rekurentních ischemických příhod.
PROVE IT-TIMI 22(21)
Studie PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy - Thrombolysis in Myocardial Infarction 22) byla primárně navržena k průkazu noninferiority pravastatinu v dávce 40 mg ve srovnání s atorvastatinem 80 mg u nemocných s AKS. V případě pozitivního výsledku by to tedy znamenalo, že výsledky obou strategií se nebudou významně lišit.
Bylo zařazeno celkem 4162 nemocných, kteří byli nejvýše 10 dnů předtím hospitalizováni pro AKS. Nemocní byli sledování 18-36 měsíců - střední doba sledování byla 24 měsíců. Primární cílový ukazatel zahrnoval úmrtí ze všech příčin, IM, nestabilní anginu pectoris vyžadující hospitalizaci, revaskularizace do 30 dnů a mozkové cévní příhody (CMP).
Výsledné hodnoty LDL-cholesterolu u léčených pravastatinem dosáhly v průměru 2,46 mmol/l a s atorvastatinem 1,6 mmol/l. Ačkoli absolutní riziko bylo redukováno pouze o necelá 2 %, redukce relativního rizika dosáhla 16 % (95 % CI 5-26 %, p = 0,005).
Fáze Z studie „A to Z“(22)
Studie srovnávala bezprostřední léčbu simvastatinem 40 mg/denně po dobu 1 měsíce následovanou 80 mg/denně (n = 2265) s léčbou placebem 4 měsíce následovanou léčbou 20 mg simvastatinu (n = 2232). Doba sledování byla 6-24 měsíců. Primárním cílovým ukazatelem byla kardiovaskulární mortalita, nefatální IM, rekurence ischémie nebo CMP.
Hladiny LDL-cholesterolu v časně léčené skupině byly po 1 měsíci 1,76 mmol/l a po 8 měsících 1,63 mmol/l, zatímco u oddáleně léčené skupiny byly po 1 měsíci 3,16 mmol/l a po 8 měsících 1,99 mmol/l.
Frekvence cílového ukazatele byla 14,4 % v aktivně časně léčené skupině a 16,7 % v oddáleně léčené skupině. Redukce relativního rizika dosáhla sice 11 %, šlo však o nesignifikantní rozdíl (95 % CI 14 % + 4 %, p = 0,14).
Kardiovaskulární úmrtí byla redukována hraničně významně o 15 % (p = 0,05), ale ostatní ukazatele významnosti nedosáhly. Zajímavé je, že při hodnocení rozdílů v kardiovaskulárních příhodách v průběhu času nebyl pozorován významný rozdíl časně, ale teprve po 4 měsících léčby.
PACT(23)
Do studie PACT (Pravastatin in Acute Coronary Treatment) byli zařazeni nemocní s nestabilní anginou pectoris a IM (včetně IM s ST elevacemi) do 24 hodin od začátku potíží. Celkem bylo do studie randomizováno 3408 nemocných k léčbě pravastatinem (n = 1710) nebo placebem (n = 1698) po dobu 4 týdnů.
Poté byla léčba ponechána na ošetřujícím lékaři. Studie byla původně plánována s cílem zařadit 10 000 nemocných. Pro obtíže se zařazováním a také pro změny v běžné klinické praxi však byla předčasně ukončena.
Za zmínku stojí i skutečnost, že v průběhu studie došlo k navýšení dávek pravastatinu z původních 20 na 40 mg. Studie byla publikována v roce 2004 v American Heart Journal. V publikaci překvapivě není žádný údaj o tom, do jaké míry byly u nemocných redukovány hladiny lipidů.
Primárním cílovým ukazatelem byla kombinace úmrtí, rekurence ischémie nebo IM do 30 dnů od zařazení. K příhodě došlo u 11,6 % nemocných léčených pravastatinem a u 12,4 % nemocných léčených placebem. Tento rozdíl představoval 6,4% redukci relativního rizika a nebyl statisticky významný.
Další analýza ukázala, že redukce rizika byla nulová pro nemocné užívající 20 mg pravastatinu a 10,5 % pro nemocné užívající 40 mg - ale ani tento rozdíl nebyl statisticky významný. Studie prokázala vysokou bezpečnost statinu podávaného v akutní fázi IM.
Retrospektivní data ze studií u nemocných s AKS s primárně jinou léčbou než statiny
GUSTO IIb/PURSUIT(24)
Studie PURSUIT (Platelet glycoprotein in unstable angina receptor suppression using integrilin therapy) byla primárně navržena ke srovnání efektu integrilinu (inhibitoru IIb/IIIa destičkových receptorů). Studie zařadila 2141 nemocných, kteří byli propuštěni se statiny, s těmi, kteří statin nedostávali (n = 6374). Po 6 měsících byla léčba statiny spojena se 47% redukcí rizika (95 % CI 32-70 %).
Analýza dat zahrnujících studii PURSUIT, ale ještě navíc i studii GUSTO IIb rozšířila tyto počty na 3653 léčených statinem a 17 156 neléčených. Studie GUSTO IIb (Global Use of Strategies To Open Occluded Arteries in Acute Coronary Syndromes) srovnávala primárně léčbu heparinem a rekombinantním hirudinem u nemocných s akutním IM.
Hypolipidemická léčba byla spojena s vysoce významným (p
Ve studii OPUS-TIMI 16 (Orbofiban in Patients with Unstable Coronary Syndromes) byl u 10 288 nemocných s AKS sledován vliv perorálního antagonisty destičkových IIb/IIIa receptorů orbofibanu ve srovnání s placebem.
Post hoc analýza ukázala, že léčba hypolipidemiky (v 94 % šlo o statiny), kterou dostávalo celkem 34 % nemocných ve studii, snižovala 30denní mortalitu nemocných o 69 % a po 10 měsících o 50 % (p
Ve studii IN TIME-II byla u 14 124 nemocných s AIM srovnávána trombolytická léčba t-PA a n-PA. Celkem 34,3 % nemocných propuštěných z nemocnice bylo léčeno statiny.
Tato terapie byla spojena se snížením mortality za 1 rok od dimise o 33 %. Toto snížení bylo 20 % u nemocných, kteří statin dostali až po příhodě, a 36 % u těch, kteří jej užívali již před ní. Za pozornost stojí mírný, ale nepochybný nárůst rizika u těch, jimž byla léčba během hospitalizace vysazena.
Podobný nárůst příhod při vysazení statinu za hospitalizace pro AKS prokázala i dodatečná analýza studie PRISM(28). V této studii vedlo vysazení statinu téměř k trojnásobnému riziku příhod a nemocní měli dokonce horší prognózu než ti, kteří statin nikdy nedostali.
SYMPHONY(29)
Analýza časné terapie statiny byla provedena i u populací studií SYMPHONY a 2. SYMPHONY (Sibrafiban vs Aspirin to Yield Maximum Protection from Ischemica Heart Events Post-acute Coronary Syndromes), které testovaly význam perorálního antagonisty IIb/IIIa destičkových reeptorů sibrafibanu u nemocných po AKS.
Analýza se týkala 12 365 nemocných, kteří buď nikdy nebyli léčeni statinem (n = 8413), nebo byli léčeni časně (n = 3952). Medián nasazení léčby byl 2 dny od AKS. Sledována byla 90denní četnost úmrtí a recidivy ischemické příhody a také jednoroční mortalita.
Devadesátidenní a jednoroční mortalita byla sice časnou terapií statiny snížena o 42 a 48 %, nedošlo však ke snížení kombinovaného ukazatele mortalita + rekurence IM ani mortalita + rekurence IM + rekurence ischémie. Po korekci faktory ovlivňujícími pravděpodobnost nasazení léčby statiny nebyl prokazatelný žádný benefit léčby statiny.
Subanalýza ukázala, že časná léčba statiny byla spojena s horší prognózou u nemocných s nízkými výchozími hodnotami lipidů a naopak s tendencí k přínosu u nemocných s vysokými hodnotami.
Za pozornost stojí, že obě populace se lišily věkem (mladší ve skupině užívající statiny), kouřením (více ve skupině užívající statiny) a také četností revaskularizace, která byla provedena u 33,9 % nemocných s časným podáním statinů, ale jen ve 20,5 % u nemocných bez statinů.
Data z registrů
RIKS-HIA - Švédský registr intenzívní koronární péče(30)
Do analýzy byli zařazeni nemocní po prvním zaznamenaném IM. Celkem 5528 z nich dostalo statin před nebo při propuštění z nemocnice a 14 071 statiny léčeno nebylo.
Po jednom roce byl počet úmrtí redukován ve statinové skupině na 4,0 %, zatímco ve skupině neléčené dosahovala mortalita 9,3 %. Po korekci všemi interferujícími parametry byla redukce rizika stále 25 % (95 % CI 11-37 %).
Registr GRACE(31)
Rozsáhlý registr GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) zahrnující 19 537 nemocných po akutním IM prokázal, že nemocní, kteří již jsou léčeni statiny, mají menší pravděpodobnost rozvoje IM s elevacemi ST úseků a také menší pravděpodobnost komplikací nebo úmrtí než nemocní nikdy statinem neléčení (poměr šancí -odds ratio 0,38 [95 % CI, 0,30-0,48]).
Navíc nemocní, kteří dostanou již během hospitalizace statin, mají významně nižší mortalitu než pacienti, kteří statin nedostanou (OR 0,38 [95 % CI, 0,30-0,48]).
Autoři řešili i možný vliv kvality nemocnice, do níž byl nemocný přijat (lepší nemocnice = lepší prognóza = větší šance na léčbu statinem). Skutečně, po adjustaci tímto parametrem klesl poměr šancí na OR 0,84 [95 % CI, 0,65-1,10].
Michiganská databáze(32)
Databáze Michigan Cardiovascular Outcomes Research and Reporting Program of the University of Michigan Cardiovascular Center analyzovala 2523 nemocných s AKS.
Po vyloučení nemocných, kteří nesplnili kritéria pro zařazení, bylo srovnáno 1639 pacientů, kteří obdrželi statin během prvních 24 hodin, s 355 nemocnými, kteří jej dostali dle zvážení ošetřujícího lékaře později.
Časná administrace statinů vedla k redukci kardiogenního šoku, srdečního selhání a srdeční zástavy a také byla spojena s významným poklesem kombinovaného ukazatele hospitalizačních příhod zahrnujících úmrtí, opakovaný IM a mozkové příhody (OR 0,62; 95 % CI 0,391,00, p = 0,05).
Možná úskalí časné léčby statiny u AKS
Stále větší procento nemocných s AKS je dnes léčeno perkutánními koronárními intervencemi (PCI), které jsou dnes v drtivé většině spojeny s implantací stentů. Bylo prokázáno, že léčba statiny časně po angioplastice vede rovněž k redukci mortality, a to dokonce již během prvních 30 dní a přetrvává i po jednom roce(33).
U nemocných po PCI je následně používána kombinovaná antiagregační léčba. Ta byla zpočátku vedena převážně kombinací ticlopidinu a kyseliny acetylsalicylové. Nověji je však používán převážně clopidogrel.
Clopidogrel je inaktivním thienopyridinovým metabolitem, který je na aktivní produkt konvertován na cytochromu P450 3A4. Ten je rovněž místem metabolismu atorvastatinu.
V nedávné době byla popsána léková interakce mezi atorvastatinem a clopidogrelem, která vede ke snížení antiagregačního účinku clopidogrelu(34). Vzhledem k tomu, že CYP 3A4 je rovněž místem přeměny simvastatinu a lovastatinu, jsou interakcí zatíženy i tyto statiny(35).
Naproti tomu pravastatin, fluvastatin a rosuvastatin nejsou metabolizovány přes CYP 3A4 a tento problém by se jich tedy neměl týkat. Mueller a kol. nedávno popsali menší ovlivnění kardiovaskulární mortality clopidogrelem než ticlopidinem, přičemž 86 % nemocných užívalo statiny(36).
Retrospektivní analýza studie CREDO prokázala pouze nevýznamný trend k větší redukci příhod s pravastatinem než s atorvastatinem, pokud nemocní současně užívali clopidogrel(37).
Naproti tomu studie PROVE IT prokázala jednoznačně příznivější efekt atorvastatinu než pravastatinu, přičemž téměř 70 % nemocných ve studii bylo ošetřeno pro AKS angioplastikou(21). Na druhé straně výsledky studií se statiny nemetabolizovanými přes CYP 3A4 - s pravastatinem ve studii PACT a s fluvastatinem ve studii FLORIDA, byly jedněmi z mála negativních pozorování.
Tato interakce může potenciálně nabýt na významu při použití některých tzv. potažených stentů uvolňujících léky. Například již dnes používaný sirolimus je také substrátem CYP 3A4 a zvyšuje agregaci erytrocytů(38). Ověření těchto interakcí bude nepochybně podrobeno dalším studiím.
Závěr
Celkově lze shrnout, že zejména agresivní hypolipidemická léčba (atorvastatin ve studii MIRACL a ve studii PROVE IT) je spojena se zlepšením prognózy nemocných s AKS, pokud je podána časně, nejlépe do 24 hodin. Negativní výsledky některých studií, zejména studie FLORIDA, jsou zarážející.
Nemocní byli léčeni dostatečnou dávkou statinu, ale hodnoty LDL-cholesterolu byly sníženy pouze na 2,7 mmol/l. To kontrastuje s poklesem LDL-cholesterolu na 1,9 a 1,6 mmol/l ve studiích MIRACL s PROVE IT s atorvastatinem.
Výsledek studie PACT je vcelku pochopitelný. Studie nebyla dobře vedena, nábor nemocných byl předčasně ukončen, dávka statinu modifikována v průběhu studie (navíc u části nemocných z dnešního pohledu nízká - jen 20 mg pravastatinu) a cílový ukazatel představovaly příhody pouze za 30 dnů sledování. Takový scénář není pro objektivní průkaz benefitu časné léčby statiny příznivý.
Post hoc analýzy velkých klinických studií i data z registrů s výjimkou studie SYMPHONY vyznívají velmi optimisticky. Je však třeba přiznat, že jsou potenciálně zatíženy velkým zkreslením, neboť nemocní nejsou randomizováni a charakteristika pacientů léčených statiny a těch, kteří je nedostali, je zcela odlišná.
I přes statistickou korekci nelze tyto rozdíly pravděpodobně zcela eliminovat. Statiny podávané v akutní fázi jsou nepochybně bezpečné. Michiganská databáze nemocných srovnávající pacienty s podáním statinu do 24 h a později, ukázala významné zlepšení hospitalizačních komplikací. Toto zjištění je potenciálně velmi přínosné a podporuje nutnost bezodkladného zahájení terapie.
Data z mnoha registrů i studií prokázala, že velkou chybou je vysazení statinu během hospitalizace pro AKS. To je spojeno se zhoršením prognózy, které může být větší než u nemocných, kteří statin nikdy nedostanou.
Bez ohledu na akutní výsledky léčby statiny je jejich podání již v nemocnici klíčové. Jak ukázala mimo jiné i naše vlastní studie, nasazení statinu za hospitalizace je spojeno s výrazně vyšší pravděpodobností jejich další dlouhodobé preskripce, a tím také s větší šancí na zlepšení prognózy(39).
Současná evidence tedy svědčí pro časné nasazení statinů u AKS. Je otázkou, nakolik bude zdravotní systém schopen nést náklady na agresivní strategii léčby. Z dlouhodobého pohledu je však jasné, že hlavní přínos je již v samotném zahájení léčby.
Nemusí se sice projevit tak rychle jako například v klinických studiích s atorvastatinem, avšak v delším horizontu jistě vyjádřen bude. Nakolik je nutno zohledňovat potenciální interakci statinů metabolizovaných přes CYP 3A4 s clopidogrelem, není zatím jasné.
Prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc.
e-mail: alinh@lf1.cuni.cz
prof. MUDr. Michael Aschermann, DrSc., FESC
Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, II. interní klinika kardiologie a angiologie
*
Literatura
1. SCANDINAVIAN SIMVASTATIN SURVIVAL STUDY GROUP. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet, 1994, 344, p. 1383-1389.
2. SACKS, FM., PFEFFER, MA., MOYE, LA., et al, for the Cholesterol and Recurrent Events Trial Investigators. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med, 1996, 335, p. 1001-1009.
3. The Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patiens with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med, 1998, 339, p. 1349-1357.
4. GUTSTEIN, DE., FUTER, V. Pathophysiology of atherosclerotic plaque passivation. Cardiovasc Res, 1999, 41, p. 323-333.
5. ROBBIE, L., LIBBY, P. Inflammation and atherothrombosis. Ann N YAcad Sci, 2001, 947, p. 167-180.
6. MONROE, SV., LETENSKY, RA., RIVERA, E., SMITH, KM., PEPINE, CJ. Pharmacologic Plaque passivation for the reduction of recurrent cardiac events in acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol, 2003, 41, p. 23S-30S.
7. LITTLE, WC., CONSTANTINESCU, M., APPLEGATE, RJ., et al. Can coronary angiography predict the site of a subsequent myocardial infarction in patients with mild-tomoderate coronary artery disease? Circulation, 1988, 78, p. 1157-1166.
8. BURKE, AP., TRACY, RP., KOLODGIE, F., et al. Elevated C-reactive protein values and atherosclerosis in sudden coronary death: association with different pathologies. Circulation, 2002, 105, p. 2019-2023.
9. STEFANADIS, C., TOUTOUZAS, K., TSIAMIS, E., et al. Increased local temperature in human coronary atherosclerotic plaques: an independent predictor of clinical outcome in patients undergoing a percutaneous coronary intervention. J Am Coll Cardiol, 2001, 37, p. 1277-1283.
10. DUPUIS, J., TARIF, JC., CERNACEK, P., et al. Cholesterol reduction rapidly improves endothelial function after acute coronary syndromes. The RECIFE (Reduction of Cholesterol in Ischemia and Function of the Endothelium) trial. Circulation, 1999, 99, p. 3227-3233.
11. EICHSTADT, HW., ESKOTTER, H., HOFFMAN, I., et al. Improvement of myocardial perfusion by short-term fluvastatin therapy in coronary artery disease. Am J Cardiol, 1995, 76, p, 122A-125A
12. STRANDBERG, TE., VANHANEN, H., TIKKANEN, MJ. Effect od statins on C-reactive protein in patients with coronary artery disease. Lancet, 1999, 353, p. 118-119.
13. TAN, KCB., CHOW, WS., TAM, VHG., et al. Atorvastatin lowers C-reactive protein and improves endothelium-dependent vasodilatation in type 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab, 2002, 87, p. 563-568.
14. STEFANADIS, C., TOUTOUZAS, K., VAVURANAKIS, M., et al. Statin treatment is associated with reduced thermal heterogeneity in human atherosclerotic plaques. Eur Heart J, 2002, 23, p. 1664-1669.
15. MARTÍNEZ-GONZÁLEZ, J., RAPOSO, B., RODRIGUEZ, C., et al. 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibition prevents endothelial NO synthase down-regulation by atherogenic levels of native LDLs: balance between transcriptional and posttranscriptional regulation. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21, p. 804-809.
16. DAVIGNON, J. Beneficial Cardiovascular Pleiotropic Effects of Statins. Circulation, 2004, 109, p. III-39-III-43.
17. KAYIKCIOGLU, M., TURKOVOU, C., KULTURSAY, H., HARUM, H., CAN, L. Combined use of pravastatin and thrombolytic agents in acute myocardial infarction. Pravastatin Turkish trial. Circulation, 1999, 100 (Suppl. I), p. 1-303.
18. ARNTZ, HR., AGRAWAL, R., WUNDERLICH, W., et al. Beneficial effects of pravastatin (+-colestyramine/niacin) initiated immediately after a coronary event (the randomized lipid-coronary artery disease [L-CAD] Study). Am J Cardiol, 2000, 86, p. 1293-1298.
19. LIEM, AH., van BOVEN, AJ., BERGER, NJGM., et al. for the FLuvastatin On Risk Diminishment after Acute myocardial infarction (FLORIDA) study group. Effect of fluvastatin on ischaemia following acute myocardial infarction: a randomized trial. Eur Heart J, 2002, 23, p. 1931-1937.
20. SCHWARZ, GG., OLSSON, AG., EZEKOWITZ, MD., et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA, 2001, 285, 1711-1718.
21. CANON, CP., BRAUNWALD, E., McCABE, CH., et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med, 2004, 350, p. 1495-1504.
22. De LEMOS, JA., BLAZING, MA., WIVIOTT, SD., et al. A to Z Investigators. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z trial. JAMA, 2004, 292, p. 1307-1316.
23. THOMPSON, PL., MEREDITH, I., AMERENA, J., et al. and Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT) Investigators. Effect of pravastatin compared with placebo initiated within 24 hours of onset of acute myocardial infarction or unstable angina: The Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT) trial. Am Heart J, 2004, 148, p. 91-98.
24. ARONOW, HD., TOPOL, EJ., ROE, MT., et al. Effect of lipid-lowering therapy on early mortality after acute coronary syndromes: an observational study. Lancet, 2001, 357, p. 1063-1068.
25. CANNON, CP., McCABE, CH., WILCOX, RG., et al. Oral glycoprotein IIb/IIIa inhibition with orbofiban in patients with unstable coronary syndromes (OPUS-TIMI 16) trial. Circulation, 2000, 102, p. 149-156.
26. CANNON, CP., McCABE, CH., BENTLEY, J., BRAUNWALD, E. Early statin therapy is associated with markedly lower mortality in patients with acute coronary syndromes: Observations from OPUS-TIMI 1. J Am Coll Cardiol, 2001, 37, A334.
27. GIUGLIANO, RP., ALTMAN, EM., THOMPSON, SL., et al. Lipid lowering drug therapy initiated during hospitalization for acute MI is associated with lower postdischarge 1-year mortality. J Am Coll Cardiol, 2001, 37 (Suppl. A), 316A.
28. HEESCHEN, C., HAMM CW., LAUFS, U., et al. on behalf of the Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management (PRISM) Investigators. Withdrawal of statins increases event rates in patients with acute coronary syndromes. Circulation, 2002, 105, p. 1446-1452.
29. NEWBY, LK., KRISTINSSON, A., BHAPKAR, MV., et al. SYMPHONY and 2nd SYMPHONY Investigators. Sibrafiban vs Aspirin to Yield Maximum Protection From Ischemic Heart Events Post-acute Coronary Syndromes. Early statin initiation and outcomes in patients with acute coronary syndromes. JAMA, 2002, 287, p. 3087-3095.
30. STENESTRAND, U., WALLENTIN, L., for the Swedish Register of Cardiac Intensive Care (RIKS-HIA). Early statin treatment following acute myocardial infarction and 1-year survival. JAMA, 2001, 285, p. 430-436.
31. SPENSER, FA., ALLEGRONE, J., GOLDBERG, RJ., et al., GRACE Investigators. Association of statin therapy with outcomes of acute coronary syndromes: the GRACE study. Ann Intern Med, 2004, 140, p. 857-66F.
32. SAAB, FA., EAGLE, KA., KLINE-ROGERS, E., et al. on behalf of the Michigan cardiovascular outcomes research and reporting program of the University of Michigan cardiovascular center comparison of outcomes in acute coronary syndrome in patients receiving statins within 24 hours of onset versus at later times. Am J Cardiol, 2004, 94, p. 1166-1168.
33. CHAN, AW., BHATT, DL., CHEB, DP., et al. Early and Sustained Survival Benefit Associated With Statin Therapy at the Time of Percutaneous Coronary Intervention. Circulation, 2002, 105, p. 691-696.
34. LAU, WC., WASKELL, LA., WATKINS, PB., et al. Atorvastatin reduces the ability of clopidogrel to inhibit platelet aggregation. A new drug-drug interaction. Circulation, 2003, 107, p. 32-37.
35. NEUBAUER, H., GUNESDOGAN, B., HANEFELD, C., et al. Lipophilic statins interfere with the inhibitory effects of clopidogrel on platelet function - a flow cytometry study. Eur Heart J, 2003, 24, p. 1744-1749.
36. MUELLER, C., ROSKAMM, H., NEUMANN, FJ., et al. A randomized comparison of clopidogrel and aspirin versus ticlopidine and aspirin after the placement of coronary artery stents. J Am Coll Cardiol, 2003, 41, p. 969-973.
37. MUKHERJEE, D., KLINE-ROGERS, E., FANG, J., MUNIR, K., EAGLE, KA. Lack of clopidogrel-CYP3A4 statin interaction in patients with acute coronary syndrome. Heart, 2005, 91, p. 23-26.
38. BABINSKA, A., MARKELL, MS., SALIFU, MO., et al. Enhancement of human platelet aggregation and secretion induced by rapamycin. Nephrol Dial Transplant, 1998, 13, p. 3153-3159.
39. ŠKULEC, R., LINHART, A., HNÁTEK, T., et al. Dlouhodobá léčba statiny u nemocných s ischemickou chorobou srdeční po koronární angioplastice. Vnitř Lék, 2003, 49, s. 285-290.
**