Doc. MUDr. Richard Češka, CSc.
Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, III. interní klinika, Centrum preventivní kardiologie
Klíčová slova
statiny • nežádoucí účinky léčby • myopatie, hypercholesterolémie • ICHS • CMP
Souhrn
Význam statinů (nebo terminologicky správněji vastatinů, i když se tento pojem nikdy neujal), inhibitorů 3-HMG-CoA reduktázy, spočívá v tom, že jejich podání vede nejen ke zlepšení lipidového spektra, ale především ke zlepšení prognózy pacientů v sekundární, ale i v primární prevenci ICHS. Účinky statinů prokázaly a dále prokazují intervenční studie, angiograficky dokumentované, prokazující regresi aterosklerózy periferní i koronární, a především pak statinové mortalitní „megatrialy“. Ty prokázaly nejen snížení morbidity a mortality kardiovaskulární, ale i mortality celkové. Navíc došlo v těchto studiích k významnému poklesu výskytu iktů.
Statiny jsou indikovány především u ne mocných s izolovanou hypercholesterolémií, kde jsou jednoznačně lékem volby. Rovněž lze statiny použít u nemocných se smíšenou hyperlipoproteinémií (HLP), kde není výrazně zvýšená hladina triglyceridů (do 4 mmol/l). U těchto nemocných s těžkou smíšenou HLP je pravděpodobné větší rozšíření podání kombinační léčby, především kombinace statin + fibrát. Samozřejmě bude třeba především při kombinační léčbě, ale i v monoterapii, pečlivě sledovat bezpečnost léčby.
Úvod – pár slov
k cerivastatinové aféře
Když jsem přijal nabídku zpracovat tento článek o statinech, bylo to těsně před tím, než převážná většina našich médií poslala všechny statiny „na smetiště dějin“ jako toxické a smrtící léky. Naštěstí nejsem dostatečně pružný, a tak jsem se ke zpracování článku dostal podstatně později, v době kdy vášně opadly a především byly prezentovány skutečně ohromující výsledky Heart Protection Study. Ale chronologicky. V létě 2001 byl stažen ze všech trhů světa s výjimkou Japonska cerivastatin. Nikdo nemáme ke zmíněné situaci dostatek informací. Je však známo, že podání cerivastatinu, zejména ve vysokých dávkách (až 1,6 mg) a v kombinaci s gemfibrozilem vedlo k myopatii, rabdomyolýze a v několika případech (počítaných maximálně na desítky, snad v USA a Německu) dokonce k úmrtí pacientů. V České republice nebyla podle údajů SÚKL žádná závažná komplikace prokázána. Přesto se v našich médiích rozpoutala kampaň zaměřená nejen proti zmíněnému léku, ale někdy dokonce proti celé skupině léků ovlivňujících cholesterol. Naproti tomu např. The Wall Streeet Journal píše 22. 8. 2001: „Lékaři zabývající se srdečními chorobami nepochybují o tom, že statiny zachránily tisíce životů a zabránily obrovskému počtu srdečních příhod. Proti tomu se pak uvádějí na prstech počitatelné případy, kdy by podání jednoho z nich mohlo být dáváno do souvislosti s úmrtím nemocného. Tyto léky budou i v budoucnu prospívat milionům pacientů…“. Ve stejném duchu pak vyznělo i stanovisko Evropské kardiologické společnosti i „Otevřený dopis předsedů České kardiologické společnosti a České společnosti pro aterosklerózu“(1). Pro cerivastatin je možno argumentovat tím, že byl použit nesprávně, v příliš vysokých dávkách (v ČR i v Japonsku byla maximální povolená dávka 0,3 mg), v rizikové kombinaci, za nedostatečného monitorování nežádoucích účinků. Na druhé straně je však třeba uvést, že podle údajů FDA se výskyt svalového poškození vyskytoval u cerivastatinu až ve 100krát vyšší frekvenci než u dalších statinů! Je proto dobře, že tento „nejméně bezpečný“ statin byl stažen z klinické praxe. Na druhé straně by bylo velkou chybou, kdyby se stín cerivastatinové aféry negativně odrazil na rozšíření podávání dalších léků této skupiny, které mají tak nesmírně pozitivní účinek na morbiditu a mortalitu.
Mechanismus
účinku statinů
Nitrobuněčná syntéza cholesterolu (látky, která je nezbytná pro náš život nejen jako součást buněčných membrán, ale i jako prekurzor syntézy steroidních hormonů, žlučových kyselin a dalších substancí) v buňce je složitý postup, zahrnující více než 20 kroků. Statiny snižují plazmatickou hladinu cholesterolu tím, že blokují jeho nitrobuněčnou syntézu. Snahy snížit plazmatický cholesterol zásahem do jeho syntézy byly poprvé publikovány v 60. letech. Tehdy užívaný triparanol blokoval finální krok syntézy cholesterolu. Bohužel, vznikající desmosterol byl pak stejně aterogenní jako cholesterol. Proto bylo od jeho podávání upuštěno.
V roce 1976 zjistili Endo a spolupracovníci, že produkt plísně Penicilium citricum snižuje syntézu cholesterolu kompetitivní inhibicí klíčového enzymu biosyntézy cholesterolu, 3-HMG-CoA reduktázy. Tento enzym katalyzuje přeměnu 3-HMG-CoA na mevalonát, tedy jeden z prvních kroků biosyntézy cholesterolu.
Snížením nitrobuněčné syntézy cholesterolu se buňka dostává do situace deficitu cholesterolu. Ten pak vede ke zvýšené expresi LDL receptorů na buněčné membráně všech buněk, především však hepatocytů. Zvýšená syntéza a zvýšení aktivity LDL receptorů vedou k urychlenému vychytávání LDL částic z plazmy. Zatímco hypocholesterolemický efekt statinů je poměrně dobře objasněn, není dosud jednoznačně vysvětlen mechanismus, jakým statiny snižují triglyceridy. Předpokládá se možné snížení syntézy VLDL v játrech. Dalším reálným mechanismem je zvýšení clearance a od bourávání VLDL cestou LDL receptorů. Jejich počet na povrchu hepatocytů se, jak je uvedeno výše, zvyšuje. Chylomikronové remnanty, stejně jako VLDL, obsahují totiž apolipoprotein E, který je schopen navázat lipoproteinovou částici na LDL receptor.
Prvním ze skupiny statinů byl mevastatin (compactin), později byly objeveny a posléze i uváděny do klinického ověřování lovastatin (jako první ze všech byl uveden do klinické praxe v roce 1986), brzy následovaly simvastatin a pravastatin. Prvním, plně syntetickým statinem byl fluvastatin. Nejnověji do klinické praxe uvedenými statiny byly atorvastatin a cerivastatin. Ve vývoji je potom řada statinů, od kterých je očekávána ještě větší účinnost, bezpečnost i další efekty.
Indikace léčby statiny
Statiny jsou indikovány především u nemocných s izolovanou hypercholesterolémií, včetně heterozygotů familiární hypercholesterolémie. Atorvastatin byl s úspěchem použit ve vysoké dávce i u homozygotů familiární hypercholesterolémie. Uplatnění však mohou nalézt i v terapii smíšené (kombinované) HLP. U smíšené HLP by však vstupní hodnota triglyceridů neměla přesahovat hodnotu 4 mmol/l, při vyšších hodnotách triglyceridů statiny v monoterapii často selhávají.
Statiny nepodáváme pouze v monoterapii, ale jsou i důležitou součástí kombinované léčby, především v kombinaci s pryskyřicemi. Tato kombinace je velmi účinná zejména u nemocných s těžkou izolovanou hypercholesterolémií. Další kombinace, především kombinace s fibráty, která nachází své místo v terapii těžkých forem kombinovaných hyperlipidémií, se stále více rozšiřuje. Je však třeba neopominout uvést potenciální riziko této kombinace (elevace CK, myopatie, rabdomyolýza a raritně selhání ledvin), tuto terapii by měl vést a sledovat specialista a podat ji pouze plně indikovanému a – to je velmi důležité – velmi dobře spolupracujícímu nemocnému. Varování z případu kombinace cerivastatin + gemfibrozil nechť je pro nás poučením.
Nežádoucí účinky,
tolerance léčby
Statiny jsou velmi dobře tolerovanými léky s minimem nežádoucích účinků(2). Mezi nežádoucí účinky této skupiny léků patří především myopatie (0,5 %) a asymptomatické, přesto však významné zvýšení enzymů jaterního souboru (1,9 %). Oba tyto efekty jsou však přechodné a mizí po vysazení léčby. Pod pojmem myopatie je obvykle uváděna bolest ve svalech či svalová únava provázená vzestupem kreatinfosfokinázy (CK). Jak je uvedeno výše, byly popsány i těžší reakce, včetně rabdomyolýzy, provázené selháním ledvin.
K těmto komplikacím však dochází zřídka a především u nemocných užívajících současně další medikaci. Nejčastěji tuto další medikaci představují imunosupresíva včetně cyklosporinu A u nemocných po transplantaci srdce nebo ledvin nebo užívaná při renálním selhání na podkladě jiné nefropatie.
Myopatie byla rovněž popsána u nemocných, kteří současně s lovastatinem užívali erytromycin. Další kombinací, která vedla u některých nemocných k myopatii, byla kombinace statinů s kyselinou nikotinovou a fibráty. Fibráty jsou však schopny vyvolat myopatii i v monoterapii.
Na tomto místě je však třeba zmínit mechanismus, který by za tuto komplikaci mohl být zodpovědný a který by se mohl uplatňovat i u řady dalších kombinací s jinými kardiovaskulárními léky. Statiny jsou odbourávány v endoplazmatickém retikulu mikrosomálním enzymatickým systémem, jehož významnou součástí je cytochrom P-450 (což je ostatně metabolická cesta obvyklá i u řady dalších léků i lékových skupin). Např. již z výroby stažený mibefradil kompetoval s některými statiny (lovastatinem, simvastatinem, atorvastatinem a ce rivastatinem) o stejný izoenzym (3A4) cytochromu P-450. Výsledná kumulace statinu může být příčinou myopatie. Z tohoto hlediska se může jevit bezpečnější fluvastatin a pravastatin, které jsou metabolizovány jinými izoenzymy.
Možnými obtížemi, které se ale při terapii statiny vyskytují jen zřídka, jsou dyspepsie, někdy zácpa, bolesti hlavy, insomnie, kopřivka, svědění.
Vzhledem k tomu, že cholesterol je prekurzorem řady životně důležitých látek a hormonů, byl studován vliv statinů na funkci nadledvin, na funkce testikulární, steroidogenezi a hladinu vitamínu D. Nikdy nebyla prokázána porucha těchto funkcí.
Vliv statinů na hladiny
lipidů, lipoproteinů
a apolipoproteinů
Do současnosti byly publikovány stovky a možná dokonce tisíce prací zabývajících se vlivem statinů na parametry tukového metabolismu. Za všechny citujme alespoň přehlednou práci Illingworthovu(3). Ten v přehledu uvádí, že léčba statiny vede k poklesu celkového cholesterolu o 20–30 %, k poklesu LDL-cholesterolu o 25–40 %, k poklesu triglyceridů o 5–20 % za současného mírného vzestupu HDL-cholesterolu o 5–10 %. Těmto změnám odpovídají i změny ve spektru apolipoproteinů, významný pokles koncentrace apolipoproteinu B a mírný vzestup hladiny apolipoproteinu A-I.
Pokud jde o změnu zastoupení aterogenních „malých denzních LDL-částic“ a velkých neaterogenních LDL, bylo opakovaně uváděno, že statiny se chovají vesměs neutrálně a poměr těchto částic nemění. Sami jsme však recentně prokázali, že atorvastatin snižuje výskyt „malých denzních LDL“ stejně jako fibráty(4).
Z obvykle udávaných výsledků terapie statiny vybočují i některé další výsledky studií s atorvastatinem. Atorvastatinem dosahované poklesy celkového a LDL-cholesterolu odpovídají již při běžně užívaných dávkách (10 mg) vesměs nejvýraznějším změnám uvedeným výše, nebo jsou dokonce ještě výraznější. Při představování tohoto nového léku byla navíc zdůrazňována především jeho velmi vysoká schopnost snižovat koncentrace triglyceridů. Ta je skutečně výrazněji vyjádřena než u ostatních léků této skupiny. Již při obvyk lých dávkách dochází k poklesu koncentrace triglyceridů okolo 20 %(5).
„Nelipidové“
účinky statinů
Statiny ovlivňují některé na lipidech zcela nezávislé parametry(6). Další efekty jsou částečně na lipidech nezávislé, ale zčásti je lze dávat i do souvislosti se změnami koncentrace lipidů, především s poklesem cholesterolu.
Za zcela „nelipidový“ efekt statinů je třeba považovat jejich antiagregační působení, které je nejvíce vyjádřeno u pravastatinu.
Druhým typicky nelipidovým účinkem statinů je inhibice proliferace hladkých svalových buněk ve stěně cévní. Tento účinek je nejvíce vyjádřen u fluvastatinu a simvastatinu, ale i u lovastatinu, naopak u pravastatinu prakticky chybí. Zatímco většina autorů považuje inhibici proliferace myocytů za pozitivní efekt léčby, který působí protiaterogenně(7), objevují se i názory zcela opačné(8). Ty považují proliferaci myocytů za významný faktor při stabilizaci plátů a pozitivní vliv inhibice proliferace zpochybňují.
Po podání statinů (původní pozorování je popsáno po lovastatinu) dochází ke zlepšení endoteliální funkce, konkrétně dochází ke zlepšení koronární vazodilatace po stimulačním podnětu (např. po podání acetylcholinu). Tento účinek však může být vysvětlen jistě i jen hypocholesterolemizujícím efektem statinu(9).
Po léčbě statiny dochází ke stabilizaci aterosklerotického plátu. Tento efekt je vysvětlitelný snížením cholesterolu, ale i protizánětlivým působením statinů.
Statiny, ICHS,
ateroskleróza, mortalita
Zavedení statinů do klinické praxe a především výsledky intervenčních studií přinesly konečně jednoznačné důkazy a zdůvodnění pro nezbytnost a racionálnost farmakoterapie hyperlipoproteinémií.
Za přelomovou studii je třeba považovat studii 4S, publikovanou v roce 1994(10). Skandinávská simvastatinová studie 4S byla sekundárně preventivní studií u 4444 osob s ICHS léčených 20–40 mg simvastatinu (průměrná dávka 27 mg). Kromě statisticky významného poklesu koronární mortality o 42 % (111 vs. 189 úmrtí) došlo k poklesu celkové mortality o 30 % (182 vs. 256 úmrtí). Nebyl rozdíl ve výskytu nádorů ani násilných úmrtí. O stovky se v absolutních číslech snížil počet revaskularizačních výkonů, výrazně se snížil počet hospitalizací.
V letech 1995–1998 byly výsledky studie 4S podrobeny dalším subanalýzám, které přinesly zajímavé výsledky u podskupin nemocných zařazených do studie.
Analýza podskupiny nemocných starších než 65 let (1021) a podskupiny 827 žen přinesla následující výsledky(11). Snížení rizika velké koronární příhody bylo obdobné u skupiny žen i starších nemocných ve srovnání se skupinou mladších. Vzhledem k vyššímu riziku úmrtí ve věku nad 65 let bylo snížení celkové i koronární mortality u starších nemocných dokonce dvakrát vyšší. U žen naproti tomu při nízkém počtu úmrtí nebylo možno nalézt statisticky významné změny v mortalitě.
Výsledky analyzované ve skupině 202 diabetiků zařazených do 4S svědčí pro to, že diabetici profitují nejméně stejně, ale pravděpodobně vzhledem ke svému vyššímu riziku dokonce více než nemocní bez diabetu(12).
Zatímco výsledky dosud poslední subanalýzy 4S(13) týkající se redukce anginy pectoris lze očekávat, další výsledky přinášejí některé skutečně nové pohledy. Byla nalezena redukce cévních mozkových příhod (fatálních i nefatálních iktů a tranzitorních mozkových atak) o 28 % (ta byla dosud dávána spíše pouze do souvislosti s léčbou hypertenze). Dále bylo prokázáno 38% snížení výskytu intermitentní klaudikace i snížení počtu nemocných, u kterých se klinické známky ICHDK zhoršily.
Ekonomická analýza studie 4S prokázala, že náklady „ušetřené“ za hospitalizace, revaskularizační výkony a další zlevní cenu léčby o 88 %! I když nejsou započítány socioekonomické náklady, stává se terapie HLP podle studie 4S pro společnost ekonomicky výhodným obchodem, který je srovnatelný a mnohdy výhodnější než mnohé z dnes běžně akceptovaných preventivních programů(14).
U nemocných po infarktu myokardu lze profitovat z léčby HLP i u nemocných jen s mírným zvýšením cholesterolu. K tomu dospěla koncem roku 1996 publikovaná studie, CARE(15), ve které byl užíván pravastatin v dávce 40 mg denně. Tato studie potvrdila, že léčbou statinem v sekundární prevenci ICHS se významně sníží (o 24 %) kardiovaskulární riziko. Tento pozitivní trend byl ve studii CARE ještě více než u mužů vyjádřen u skupiny do studie zařazených žen. Léčba pravastatinem vedla ke snížení výskytu iktů o 31 %.
To, že lze snížit výskyt ICHS a snad i celkovou mortalitu dokonce v primární prevenci (tedy u pacientů s HLP, kteří dosud nemají ICHS), prokázala další pravastatinová studie (WOSCOPS)(16). U více než 6500 mužů s cholesterolem >7,0 mmol/
se po 5 letech se snížila mortalita na ICHS o 28 % a snížila se i mortalita celková, a to o 22 %.
Další primárně preventivní studií, která prokázala pozitivní vliv léčby statiny, konkrétně lovastatinem, je studie AFCAPS/ /TexCAPS(17). V této studii bylo 6605 ne mocných (mužů i žen) bez známek ICHS jen s „průměrným“ celkovým a LDL-cholesterolem. Významnou patologií v lipidovém metabolismu byl pouze nižší HDL- -cholesterol a poměr celkového cholesterolu k HDL-cholesterolu vyšší než 5. Po 5 letech podávání lovastatinu v dávce 20–40 mg denně proti placebu došlo k významnému poklesu „velkých koronárních příhod“ (= fatální i nefatální IM, nestabilní AP a náhlá koronární smrt). Navíc se o 31 % snížila potřeba revaskularizace.
V sekundárně preventivní studii LIPID byl použit pravastatin v dávce 40 mg(18). Tato studie, do které bylo zařazeno přes 9000 ne mocných, mužů i žen po infarktu myokardu nebo po hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris, s cholesterolem mezi 4–7 mmol/l, musela být předčasně ukončena na zásah etické komise.
Profit z léčby byl tak průkazný, že nebylo možno ponechat tisíce nemocných na neúčinné léčbě placebem. K výsledkům studie LIPID je třeba uvést, že se statisticky významně snížila celková mortalita o 23 % (633 vs. 498 úmrtí), o 24 % se snížila mortalita na ICHS, počet CMP poklesl o 20 %.
Dosud nebyly publikovány výsledky „mortalitní“ studie s fluvastatinem. Zajímavé výsledky, ukazující pozitivní trend v kardiovaskulární i celkové mortalitě, byly zaznamenány ve studii FLARE(19). Původního cíle studie, ovlivnění vzniku restenózy po angioplastice fluvastatinem, nebylo dosaženo, významně se však snížila celková mortalita i výskyt infarktů myokardu. Přitom šlo o velmi krátkou dobu sledování, pouze 40 týdnů.
Prakticky pro všechny v současnosti dostupné statiny již existuje alespoň jedna studie zaměřená na možnou regresi aterosklerózy (koronární, karotické nebo periferní). Jejich výsledky jsou vesměs pozitivní a svědčí minimálně o zastavení progrese, ale i o významné regresi aterosklerotických lézí.
Kromě studií angiografických je stále častěji využíváno ultrazvukového vyšetření především karotid. Rovněž tyto práce, sledující i časná stadia rozvoje aterosklerózy, prokazují pozitivní efekt statinů.
V současné době je „horkou novinkou“ průkaz pozitivního účinku statinů i u ne mocných s akutním koronárním syndromem, dokumentovaný např. studií MIRACL s atorvastatinem(19).
Statiny na našem trhu
Situace na trhu hypolipidemik se stále mění a současnost dokumentuje Tab. 1.
Heart protection study (HPS)
Na tomto místě nelze opomenout nejnovější výsledky z největší studie se statiny, které byly prezentovány na sjezdu AHA v listopadu 2001. Vzhledem k tomu, že je k dispozici pouze ústní sdělení a studie nebyla publikována ani jako abstrakt, budu velmi stručný a omezím se jen na základní údaje. Do studie bylo zařazeno přes 20 000 nemocných ve vysokém riziku (ICHS, DM, hypertenze). Polovina užívala 40 mg simvastatinu, polovina placebo. Vstupním kritériem byl celkový cholesterol vyšší než 3,5 mmol/l!!! Do studie byli zařazeni nemocní mezi 40–80 lety, téměř polovinu souboru tvořily ženy, bylo zařazeno několik tisíc diabetiků. Proto je možno pozitivní výsledky studie (snížení celkové mortality, snížení koronárních příhod, cévních mozkových příhod, včetně hemoragických) přenést bez problémů na podskupiny starších nemocných nad 75 let, na podskupinu žen či diabetiků! HPS prokázala nesmírnou bezpečnost léčby, v aktivně léčené skupině bylo pouze 9 myopatií (nikoliv rabdomyolýz, ale elevací CK!) ve srovnání s 5 v placebové skupině.
Literatura
1. ČEŠKA, R., HRADEC, J. Otevřený dopis předsedů České kardiologické společnosti a České společnosti pro aterosklerózu. Cor Vasa, 2001.
2. BRADFORD, RH., et al. Expanded clinical evaluation of lovastatin /EXCEL/ study results. Arch Intern Med, 1991, 151, p. 43–49.
3. ILLINGWORTH, DR., BACON, S. Treatment of heterozygous familial hypercholesterolemia with lipid-lowering drugs. Arteriosclerosis, 1989, 9 Suppl. l, I-121-I-134.
4. Malík, J., et al. Both, fenofibrate and atorvastatin improve vascular reactivity in combined hyperlipidemia (fenofibrate versus atorvastatin trial – FAT). Cardiovascular Research, 2001, 52, p. 290–298.
5. BAKKER-ARKEMA, RG., et al. Efficacy and safety of a new HMG-CoA reductase inhibitor, atorvastatin, in patients with hypertriglyceridemia. JAMA, 1996, 275, p. 128–133.
6. CORSINI, A., et al. Non-lipid related effects of HMG-CoA reductase inhibitors. Cardiology, 1996, 87, p. 458–468.
7. WEISSBERG, PL., et al. Is vascular smooth muscle cell proliferation beneficial? Lancet, 1996, 347, p. 305–307.
8. TREASURE, BC., et al. Beneficial effects of cholesterol lowering therapy on the coronary endothelium in patients with coronary artery disease. N Engl J Med, 1995, 332, p. 481–487.
9. SCANDINAVIAN SIMVASTATIN SURVIVAL STU DY GROUP:Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease The Scandinavian Survival Study (4S). Lancet, 1994, 344, p. 1383–1389.
10. MIETTINEN,TA., et al. Cholesterol-lowering therapy in women and elderly patients with myocardial infarction or angina pectoris. Circulation, 1997, 96, p. 4211–4218.
11. PYORALA, K., et al. Cholesterol lowering with simvastatin improves prognosis of diabetic patients with coronary heart disease. Diabetes Care, 1997, 20, p. 614–620.
12. PEDERSEN,TR., et al. Effect of simvastatin on ischemic Signs and symptom in the Scandinavian simvastatin survival study (4S). Am J Cardiol, 1998, 81, p. 333–3353.
13. PEDERSEN, TR. et al. Snižování cholesterolu a využívání zdrojů ve zdravotnictví. Circulation, 1996, 93, p. 1796–1802.
14. SACKS, FM., PFEFFER, MA., MOYE, LA., et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. New Engl J Med, 1996, 335, p. 1001–1009.
15. SHEPHERD, J., COBBE, SM., FORD, I., et al. Prevention of coronary heart diseasewithz pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med, 1995, 333,p. 1301–1307.
16. DOWNS, JR., CLEARFIELD, M., WEIS, S., et al. for the AFCAPS/TexCAPS Research Group. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels. JAMA, 1998, 279, 1615–1622.
17. The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med, 1998, 339, p. 1349–1357.
18. SERRYUS, PW., et al. on behalf of the FLARE investigators. A randomised placebo controlled trial of fluvastatin for prevention of restenosis after successfull coronary balloon agioplasty:Results of FLARE trial. Eur Heart J, 1997, 18, Suppl., Abstract 620.
19. SCHWARTZ,GC., et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. The MIRACL study, JAMA, 2001, 285, p. 1711–1718.
e-mail: rcesk@lf1.cuni.cz