MUDr. Debora Karetová, CSc., doc. MUDr. Jan Bultas, CSc.,
prof. MUDr. Michael Aschermann, DrSc.
Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, II. interní klinika kardiologie a angiologie
Evropské centrum pro medicínskou informatiku, statistiku a epidemiologii – Kardio, Praha
Klíčová slova
statiny • studie v primární a sekundární prevenci • pleiotropní účinky • nežádoucí účinky • ischemická choroba srdeční • cévní příhoda mozková
Úvod
V léčbě hyperlipoproteinémií zaujímají suverénní místo inhibitory 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzym A (HMG-CoA) reduktázy, tzv. statiny (přehled statinů viz Tab. 1). Během posledních 20 let byla podána řada důkazů o přínosu statinů v rámci primární a sekundární prevence rozvoje a komplikací aterosklerózy, a jsou proto v současnosti právem nejužívanějšími hypolipidemiky. Na jedné straně stojí přesvědčivě pozitivní nálezy klinických studií a na straně druhé řešíme, jak zvládnout jejich širší zavedení do běžné praxe, které je ekonomicky náročné, nicméně výsledně pro společnost úsporné. Musí se vždy jednat o indikované podání: základní indikací je izolovaná hypercholesterolémie nebo smíšené hyperlipoproteinémie s hladinou triacylglycerolů do 4 mmol/l. Nezapomínejme též, že hyperlipoproteinémie může být druhotná při nediagnostikovaných nebo nedostatečně korigovaných chorobách: diabetu, hypotyreóze, obstruktivních jaterních lézích, u chronického selhání ledvin a při medikaci léky, které zvyšují hladiny cholesterolu (progesteron, anabolické steroidy, kortikosteroidy). Tyto stavy by měly být, pokud lze, před zahájením léčby hypolipidemiky korigovány.
Mechanismus působení
Jednotlivé statiny se liší strukturou, ale společným mechanismem účinku je snížení LDL-cholesterolu a pokles tvorby cholesterolu. Kromě inhibice syntézy cholesterolu a zvýšeného odklízení zejména LDL jsou ostatní odstraňované partikule obsahující apolipoprotein E zodpovědné i za mírné snížení hladiny triacylglycerolů. Kromě účinků na hladinu lipidů se v současnosti podání statinů spojuje s řadou dalších efektů, významně antiaterogenně působících. Jde o následující pochody:
– ovlivnění funkce endotelu,
– protizánětlivé působení,
– antitrombotický efekt,
– antiproliferativní efekt.
Kromě těchto účinků existují zmínky o příznivém působení na metabolismus kostí, arteriální hypertenzi a na funkci ledvin.
Klinické studie
Prověřování statinů ve studiích čítajících tisíce nemocných je významnou kapitolou současného bádání v prevenci kardiovaskulárních onemocnění. Jednak byly logicky provedeny sekundárně preventivní studie, ale zajímavé jsou i výsledky studií primárně preventivních. Kromě obvyklých ukazatelů – morbidity a mortality – byly ve studiích užity i vysoce sofistikované metody zkoumání, jako je koronární angiografie a intravaskulární ultrazvuk, k posouzení progrese aterosklerotických změn.
Primární prevence
Studie AFCAPS/TexCAPS (The Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study) zkoumala lovastatin proti placebu u mužů (45–73 let) a postmenopauzálních žen (55–73) s nízkým až středním rizikem, jejichž hladiny lipidů dosahovaly průměrných hodnot (cholesterol 4,65–6,82 mmol/l, LDL-cholesterol 3,4–4,9 mmol/l), pouze HDL-cholesterol byl snížen (pod 1,2 mmol/l). Po analýze 6605 probandů po 5 letech podávání lovastatinu byl zjištěn 37% pokles výskytu hlavního sledovaného parametru – koronární příhody (definované jako fatální nebo nefatální IM, nestabilní angina pectoris, náhlá koronární smrt) ve skupině léčené lovastatinem (20–40 mg). Příznivý klinický efekt byl provázen očekávanou redukcí hladiny celkového cholesterolu i LDL-C (18 % resp. 25 %), naopak HDL-C vzrostl o 6 % a triacylglyceroly poklesly o 15 %(1).
Skotská studie WOSCOPS (The West of Scotland Coronary Prevention Study) pracovala s rizikovější populací: zařazení měli vyšší vstupní hladinu cholesterolu (7,0 mmol/l) a LDL-C (5,0 mmol/l). Pravastatin ve fixní dávce 40 mg v porovnání s placebem u 6595 mužů středního věku (45–64 let) snížil cholesterol o 20 %, LDL-C o 26 %. Příznivě ovlivněny byly i HDL-cholesterol a triacyl glyceroly (5 % resp. 12 %). Samotná dietní léčba s placebem nepřinesla signifikantní ovlivnění hladin lipidů. Riziko nefatálního IM a koronární příčiny úmrtí pokleslo v souvislosti s medikací pravastatinem o 31 %. Kardiovaskulární mortalita se snížila o 32 %, stejně tak statisticky významný byl pokles celkové mortality (22%). Obě tyto primárně preventivní studie zřetelně doložily, že podávání statinů má očekávaný příznivý vliv na hladiny lipoproteinů a současně oddaluje u zdravých osob manifestaci ischemické choroby srdeční (ICHS)(2) .
===== Sekundární prevence =====
Studie užití statinů v sekundární prevenci lze členit na ty, v nichž byli zařazeni nemocní s normální hladinou cholesterolu (CARE, LIPID, GREACE), a na studie u nemocných s primárně diagnostikovanou hypercholesterolémií (4S, AVERT).
Studie CARE(Cholesterol And Recurrent Events trial) analyzovala 4159 mužů a žen (21–75), kteří prodělali infarkt myokardu 3–20 měsíců před randomizací a jejichž celkový cholesterol byl v době akutní koronární příhody nižší než 6,2 mmol/l (průměr 5,4), LDL- -cholesterol byl v pásmu 3,0–4,5 mmol/l (průměr 3,6) a triacylglyceroly nižší než 4,0 mmol/l. Nemocní byli léčeni pravastatinem v dávce 40 mg nebo placebem. Sledováni byli v průměru 5 let. Vyčíslen byl počet kardiovaskulárních úmrtí (náhlá smrt, úmrtí při intervenci nebo smrt z jiné kardiovaskulární příčiny) a nefatálních IM. Pravastatin snížil počet obou těchto primárních ukazatelů o 24%. Průměrná koncentrace LDL-cholesterolu na začátku studie – 3,6 mmol/l – poklesla o 28 %, celkový cholesterol byl redukován o 20 %, triacylglyceroly o 14 % a HDL-cholesterol se o 5 % zvýšil. Zajímavé je, že snížena byla i incidence cévních mozkových příhod (o 27 %). Celková mortalita se významně nelišila(3).
Největší statinovou studií je LIPID (The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease). Studie sledovala 9014 nemocných průměrně 6,1 roku. Šlo o nemocné ve věku 31–75 let, z nichž část byla po akutním infarktu myokardu (5754) a část po hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris (3260). Jejich celkový cholesterol byl v rozpětí 4–7 mmol/l, průměr 5,5 mmol/l. Léčeni byli 40 mg pravastatinu nebo placebem. Primární ukazatel ve studii byl počet úmrtí na ischemickou chorobu srdeční, druhotně byla sledována celková mortalita, nefatální IM, cévní příhody mozkové (CMP) a počet revaskularizací. Primární cíl byl snížen o 24 %, celková mortalita o 22 % (na pravastatinu snížen počet úmrtí z důvodů maligních onemocnění, traumat a sebevražd), počet nutných chirurgických revaskularizací snížen na pravastatinu o 22 %, výskyt IM o 29 %. Hladina LDL-C se snížila o 25 %, celkový cholesterol o 18 %, triacylglyceroly o 11 %. Tato studie vyvrátila spekulace o možném nárůstu úmrtí z nekardiálních příčin při léčbě statiny, které vznikly na základě dřívějších intervenčních a epidemiologických studií s hypolipidemiky, které měly za cíl modifikaci hladiny cholesterolu(4) .
Skandinávská studie 4S (The Scandinavian Simvastatin Survival Study) randomizovala nemocné s vyššími hladinami lipidů: minimální koncentrace cholesterolu ve studii činila 5,5 mmol/, průměr při zahájení byl 6,7 mmol/l, průměrná vstupní hladina LDL-C byla 4,9 mmol/l. Zařazeno bylo 4444 pacientů ve věku 35–70 let s anamnézou anginy pectoris nebo IM, randomizace proběhla po 8 týdnech léčby samotnou dietou. Nemocní byli randomizováni k léčbě 20–40 mg simvastatinu (k dosažení hladiny cholesterolu 3,0–5,2 mmol/l) nebo k léčbě placebem. V závěru bylo 37 % ze simvastatinové skupiny léčeno vyšší dávkou. Primárním cílem studie bylo dokázat vliv snížení hladiny cholesterolu na příznivé ovlivnění celkové mortality, sledovány byly i druhotné ukazatele. Aktivní léčbou bylo dosaženo snížení LDL-C o 35 %, celkového cholesterolu o 25% a TG o 10 % (vstupní hypertriacylglycerolémie byla vyřazovacím kritériem, snížena tedy byla vstupně normální hladina). Na placebu a dietě nebyly zaznamenány prakticky žádné změny hladin. Vytčeného cíle hodnoty LDL-C dosáhlo 72 % léčených simvastatinem. Celková mortalita ve studii klesla o 30 %, koronární úmrtí o 42 %, kardiovaskulární o 35 %. Studie 4S byla prvou studií, která jednoznačně doložila přínos léčby simvastatinem na pokles mortality(5).
Statinová léčba byla též porovnávána s perkutánní koronární intervencí (PTCA) ve studii AVERT (Atorvastatin Versus Revascu larization Treatment). Cílem bylo porovnání, zda agresívní hypolipidemická léčba u nemocných se stabilizovanou ICHS koronaro graficky ověřenou je efektivnější proti PTCA. V AVERT studii byl randomizován celkem 341 nemocný se stenózou větší 50 % na alespoň jedné koronární tepně, hladinou LDL vyšší než 3,0 mmol/l a TG menší než 5,6 mmol/l. 164 nemocných bylo primárně léčeno atorvastatinem v dávce 80 mg a 177 koronární angioplastikou s následnou obvyklou medikací, včetně možné medikace statinem. Šlo tedy o otevřenou studii trvající 18 měsíců, která ukázala, že doba do vzniku prvé události byla prodloužena léčbou atorvastatinem, angioplastika zlepšila symptomy lépe než atorvastatin sám, množství nežádoucích účinků v obou skupinách se zásadně nelišilo. Snížení LDL-cholesterolu bylo výraznější ve výlučně statinové skupině (– 46 % vs. –18 %). Na základě studie lze konstatovat, že u nemocných se stabilní AP, s nízkým rizikem, je agresívní hypolipidemická medikace atorvastatinem stejně efektivní jako PTCA, posuzováno množstvím ischemických příhod (revaskularizace, fatální a nefatální IM, hospitalizace z důvodu nestabilní AP)(6).
Existují dále studie, které se snažily dokázat, že léčba statiny je přínosná nejen v dlouhodobé péči o nemocné s ICHS, ale i u akutních koronárních příhod. Studie MIRACL(The Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering) sledovala vliv atorvastatinu na osud nemocných s nestabilní anginou nebo non-Q infarktem myokardu v krátkém časovém úseku (16 týdnů). 3086 nemocných v 1.–4. dnu od začátku hospitalizace bylo randomizováno k užití 80 mg atorvastatinu nebo placeba. Primární ukazatel účinku sestával z kombinovaného ukazatele smrti, nefatálního IM, srdeční zástavy s resuscitací nebo rekurence ischémie vyžadující další hospitalizaci. Výsledky primárního ukazatele nebyly signifikantně odlišné (14,8 % vs. 17,4 %, p = 0,048). Pozitivní přínos atorvastatinu se ukázal pouze v míře rekurence ischémie (26 % snížení rizika, p = 0,02), z druhotných ukazatelů se projevilo snížení vzniku iktů o 50 %, i když počet těchto příhod byl celkově nízký.
Existují práce, které ukazují na velkých počtech nemocných, že koronární intervence u nemocných léčených statiny je spojena se snížením mortality po 1 měsíci a po 6 měsících. Efekt statinů u akutních koronárních syndromů byl sledován i v rámci studie PRISM, kde byli nemocní bez léčby statiny, léčení statiny a další skupinu tvořili ti, kteří léčbu statiny přerušili. „Premedikace“ statiny zlepšila klinický průběh stonání v porovnání s těmi, kteří nebyli vůbec hypolipidemiky zaléčeni nebo léčbu přerušili. Nedávno publikovaná studie FLORIDA (the effect of Fluvastatin On Risk Diminishment after Acute myocardial infarction) vyhodnotila 540 nemocných přijatých pro akutní IM, kteří byli randomizováni k léčbě 80 mg fluvastatinu nebo placebu a sledováni 12 měsíců. Hodnocena byla jednak míra ischémie při monitoringu elektrokardiogramu na konci studie a výskyt významných klinických příhod v jejím průběhu. Nebyl žádný statisticky významný rozdíl mezi oběma skupinami (endpoint 33 % vs 36 %). Tato studie přinesla tedy negativní výsledek.
Novější studie se zabývají efektem statinů v různých podskupinách populace. Například studie ve vyšších věkových kategoriích – PROSPER (The Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk) – proběhla u nemocných 70–82 let starých s existujícím vaskulárním onemocněním nebo s vysokým rizikem jeho prvomanifestace. Zúčastnili se 4804 nemocní, průměrná doba sledování činila 3,2 roku. Podáváním 40 mg pravastatinu bylo dosaženo snížení LDL-cholesterolu o 34 %, došlo ke snížení kardiovaskulárních příhod o 19% a kardiovaskulární mortalita klesla o 24 %. Celková mortalita nebyla statisticky signifikantně ovlivněna.
MRC/BHF Heart Protection Study – této nedávno publikované významné studie se účastnilo 20 536 dospělých ve věku 40–80 let. Všichni zařazení trpěli buď ICHS, ICHDK, diabetem nebo šlo o muže-hypertoniky nad 65 let. Byli randomizováni k léčbě 40 mg simvastatinu nebo placebu (celkem šlo o 4 větve, simvastatinová a placebová navíc dostávala antioxidační směs vitamínů nebo opět placebo) a jejich vstupní hladina celkového cholesterolu byla alespoň 3,5 mmol/l. Ve skupině léčené simvastatinem byla signifikantně snížena celková mortalita zejména díky snížení mortality z koronárních příčin. Snížena byla incidence výskytu nových nefatálních infarktů myokardu, iktů a revaskularizací (o čtvrtinu). Snížení počtu vaskulárních příhod byla zřetelné od 2. roku studie (podávání trvalo 5 let) a počet událostí klesl ve všech sledovaných podskupinách: u nemocných v počátku bez ICHS, u žen, u lidí nad i pod 70 let a zajímavé je, že i u těch, kteří měli LDL-cholesterol nižší než 3,0 mmol/l a celkový cholesterol nižší než 5,0 mmol/l. Z této studie vyplývá, že přidání statinu k ostatní medikaci v léčbě rizikové populaci je pro prognózu přínosné – bez ohledu na vstupní koncentraci cholesterolu. Negativním výsledkem studie je pouze to, že neshledala příznivý vliv vitamínů s antioxidačním působením (E, C a beta-karotenu) na prognózu.
Zajímavé jsou výsledky studie GREACE (The Greak Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation). V této studii bylo 1600 nemocných s ICHS randomizováno do větve léčené atorvastatinem v dávce 10–80 mg denně (průměrná dávka činila 24 mg denně) s cílem dosáhnout hladiny LDL-cholesterolu nižší než 2,6 mmol/l nebo do větve „obvyklé“ péče. Po 3 letech u nemocných léčených statinem poklesla celková (o 43 %) a kardiovaskulární mortalita (47 %), stejně jako riziko nefatálního infarktu a iktu. Ve větvi neintervenované mělo jen 26 % nemocných hypolipidemickou medikaci a 12 % z nich ji navíc přerušilo, žádoucího poklesu LDL dosáhla jen 3 %.
Studie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack) zahrnula 42 448 vysoce rizikových hypertoniků, z nichž 10 355 se účastnilo lipidové části studie, ve které byl porovnáván efekt pravastatinu proti obvyklé medikaci (i jiným statinem). Obě skupiny zaznamenaly podstatný pokles hladin cholesterolu a rozdíl mezi nimi byl malý, takže nebyl rozdíl v mortalitě. Jistý trend, ale nesignifikantní, byl v menším počtu infarktů a iktů v pravastatinové větvi.
Probíhající statinové studie
Probíhá řada studií, které mají ukázat význam terapie statiny ve specifických populacích: u starých osob, diabetiků, u žen. Například studie SAGE(Study Assessing Goals in the Elderly) má zodpovědět otázku, zda aplikace statinů (80 mg atorvastatinu vs. 40 mg pravastatinu) u nemocných s hypercholesterolémií nad 70 let, převážně žen (4 : 1), sníží po 12 měsících ischemickou zátěž (analýzou 48-hodinového elektrokardiogramu). U diabetiků probíhá studie ASPEN (Atorvastatin as a Prevention of Coronary Heart Endpoints in Patients with Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus) a studie CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) – primárně preventivní u více než 2000 diabetiků. Do jaké míry je účelné co nejvíce snížit hladinu LDL-cholesterolu (pod stávající doporučení 2,6 mmo/l), řeší studie TNT, IDEAL nebo SEARCH. Nicméně již studie HPS ukázala, že vysoce rizikoví nemocní s vstupní hladinou LDL pod 2,6 mmol/l profitují z léčby simvastatinem(7).
Výsledky všech významných klinických studií jednoznačně opodstatňují užití statinů, a to z mnoha aspektů. V souvislosti s jejich užíváním potvrdily rozsáhlé studie významné snížení koronárních příhod. Také bylo doloženo, že statiny brání vzniku nových příhod u nemocných po překonaném infarktu myokardu nebo epizodě nestabilní anginy. Některé studie prokázaly i snížení celkové mortality (4S, LIPID). Primární efekt, který je zodpovědný za tyto pozitivní výsledky, je snížení nízkodenzitního cholesterolu (LDL-C)(8) .
===== Pleiotropní účinky statinů (extralipidové) =====
Kromě základního hypolipidemického působení ovlivňují statiny příznivě funkci endotelu, zánětlivé parametry, koagulaci a stabilitu aterosklerotických plátů. Uplatňují se tedy významně v aterogenezi. Existují důkazy, že některé statiny upravují u osob s vyjádřenými rizikovými faktory aterosklerózy patologicky změněnou reaktivitu tepen, posuzováno parametrem FMD (flow mediated dilatation). Dyslipidémie vede k abnormální expresi adhezívních molekul, které váží cirkulující monocyty a následně umožňují jejich průnik transendoteliálně. Atorvastatin a simvastatin brzdí interakce leukocytů a endotelií, posuzováno např. snížením hladiny E- -selektinu. Experimentální práce prokázaly efekt pravastatinu na NO syntázu vedoucí ke zvýšené tvorbě oxidu dusnatého, vazodilatačně a antiagregačně působícího relaxačního faktoru (EDRF).
Protizánětlivé působení je doloženo snížením nespecifických markerů zánětu, jakým je C-reaktivní protein (CRP). Studie CARE (The Cholesterol and Recurrent Events) ukázala zlepšení prognózy nemocných léčených pravastatinem v sekundární prevenci, přičemž snížení hladiny CRP bylo provázeno redukcí ischemických událostí (signifikantně více vyjádřeno u nemocných s vyššími hodnotami vstupního CRP). Pokles CRP prokázaly i jiné studie se simvastatinem nebo atorvastatinem.
Antitrombotické působení statinů spočívá v příznivém ovlivnění hladin fibrinogenu, inhibitoru aktivátoru plazminogenu, některých koagulačních faktorů (např. VII) a trombocytární aktivity. Ne všechny studie se statiny však snížily hladinu fibrinogenu. Studie efektu pravastatinu na koaguabilitu, která posuzovala množství tvořeného trombinu, ukázala jeho pozitivní vliv. Lovastatin i pravastatin snížily hladiny inhibitoru plazminogenového aktivátoru.
Biologické vlastnosti statinů (zejména úprava endoteliální dysfunkce, antiproliferativní vliv na buňky hladké svaloviny cévní stěny, antitrombotický účinek, antioxidační vliv, protizánětlivé působení) se mohou u jednotlivých statinů lišit, ale vzhledem k současným nejednoznačnostem panujícím v otázce významnosti těchto extralipidových vlivů, nelze jednotlivé statiny v současnosti na základě míry „pleiotropních účinků“ rozlišit(9, 10, 11, 12, 13, 14).
Liší se jednotlivé statiny mezi sebou významně?
Rozdíly v chemické struktuře se odrážejí v lipofilii nebo hydrofilii, čímž se statiny od sebe liší. Lipofilní jsou lovastatin, simvastatin, atorvastatin, hydrofilní je pravastatin a fluvastatin. Hydrofilní statiny snáze prostupují hematoencefalickou bariérou, proto mohou spíše způsobit nespavost, i když se jedná o velmi vzácný nežádoucí efekt statinů.
Ačkoliv všechny statiny uniformně snižují hladiny LDL-cholesterolu, triacyglycerolů a zvyšují mírně HDL-cholesterol, jejich efekt se do jisté míry liší podle konkrétního statinu a jeho dávky. Významnější pokles hladiny LDL při vyšší dávce má své aplikační limity, protože míra poklesu se zvyšující se dávkou klesá.
Některé farmakokinetické vlastnosti ovlivňují výběr statinu v konkrétní situaci. Biologická dostupnost statinů kolísá od méně než 5% u simvastatinu k 24 % u fluvastatinu, absorpce kolísá od 30 % u lovastatinu k 98 % u fluvastatinu. Kromě pravastatinu všechny ostatní podléhají významnému metabolismu na cytochromu P450. Všechny statiny kromě pravastatinu jsou vysoce vázány (více než 90 %) na proteiny plazmy, zejména albumin. Tato vlastnost též může působit zvýšení účinku jiného léku vytěsněním z této vazby (např. warfarinu).
Eliminační poločas statinů kolísá od 1 do 14 hodin. Zdá se, že prodloužení poločasu, tj. zajištění účinku po 24 hodin, se příznivě odráží ve výsledném efektu – zvýrazněn je zejména vliv na snížení hladiny triacylglycerolů. Například atorvastatin a rosuvastatin, které mají dlouhodobý účinek, mají také výraznější vliv na triacyl glyceroly. Také retardace fluvastatinu vedla k výraznějšímu vlivu na triacylglyceroly.
Plný efekt aplikace statinů lze očekávat až po 4 týdnech. Proto má smysl dávku měnit až po měsíci podávání.
Všechny statiny se vylučují močí a stolicí, liší se proporce vylučování těmito cestami. Pravastatin má dominantní vylučování močí, proto se doporučuje redukce dávky u středně významné renální nedostatečnosti a zejména u chronického renálního selhání (jestliže je clearence endogenního kreatininu menší než 60 ml/min, je nutno začínat s poloviční úvodní dávkou). Stejně tak by měly být redukovány dávky simvastatinu a lovastatinu (při poklesu clearance kreatininu pod 30 ml/min). Dávky atorvastatinu nebo fluvastatinu není třeba korigovat u renální insuficience.
I statiny, stejně jako ostatní léky, se mohou podílet na lékových interakcích. Všechny statiny, vyjma pravastatinu, jsou metabolizovány systémem cytochromu CYP450 (různými izoenzymy). Z tohoto pohledu je nutno zvažovat dávku a typ statinu v kontextu s ostatními podávanými léky: atorvastatin, simvastatin a lovastatin jsou metabolizovány CYP3A4, jehož inhibitory (hladina statinu následně stoupá) jsou antimykotika, makrolidy, blokátory kalciového kanálu (verapamil, diltiazem), cyklosporin. Fluvastatin je metabolizován izoenzymem CYP2C9, jehož inhibitorem je omeprazol, antimykotika, blokátory histaminu, digoxin a alkohol (podrobněji viz Tab. 2). Pouze pravastin není metabolizován systémem cytochromu P450.
Nejúčinnějším dostupným statinem je atorvastatin, který je schopen 52–55% redukce hladiny LDL-cholesterolu v dávce 80 mg, zatímco pravastatin a fluvastatin v nejvyšších doporučených dávkách snižují LDL o přibližně 35 %, simvastatin a lovastatin v maximálních dávkách dosahují o 6–12 % vyššího efektu (celkově o 41–47 %).
Ve výběru statinu hraje roli i jeho cena. Prvou úvahou je, zda nemocný vůbec má být léčen statiny, a v případě pozitivní odpovědi, kterým z nich.
Vzhledem k nutnosti doživotního užívání jsou náklady na léčbu statiny pro zdravotní systém velmi podstatné. Nejlepšího poměru nákladů a efektu dosahujeme, předepisujeme-li statin osobám s vysokým rizikem koronární události (muži 45–65 let, diabetici, v přítomnosti mnohočetných rizikových faktorů, při periferně přítomné ateroskleróze – např. u ICHDK) a rozhodně nemocným s již existující ICHS.
Variace odpovědi na léčbu statiny mezi jednotlivci existují. Jsou vysvětlovány jednak zevními a jednak vnitřními – genetickými faktory. Hlavním vnějším faktorem je špatná adherence k léčbě u části nemocných (podle australské studie Simonse až 30 % přerušuje léčbu statinem po půl roce užívání), dále sem patří zásadní vliv diety, doba požití (optimálně medikace večer vzhledem k diurnálnímu rytmu aktivity HMG CoA reduktázy) a současná jiná medikace. Vliv dalších medikamentů je důležitý. Jde především o interakce na cytochromu P4503A4 nebo 2C9. Snížení hladiny statinů lze očekávat, podáváme-li současně induktory cytochromu P450, jako jsou karbamazepin, fenytoin nebo rifampicin. Naopak zvýšené hladiny statinů vznikají při inhibici cytochromu amiodaronem, cyklosporinem, diltiazemem, gemfibrozilem a řadou dalších léků. Genetické faktory mají nepochybně rovněž vliv na to, zda resorbujeme více či méně cholesterolu a více či méně ho syntetizujeme (příjem stravou činí průměrně 200–600 mg, množství syntetizovaného cholesterolu je přibližně dvojnásobné).
V případě nedostatečného efektu podaných statinů je v některých situacích nutné je kombinovat s dalšími léky. V tomto směru se zdá být perspektivní ezetimib (v dávce 10 mg redukuje LDL-cholesterol o 20 %). Existují i nefarmakologické inhibitory absorpce cholesterolu, kterými jsou rostlinné steroly a stanoly v rostlinných olejích (na trhu v tuku Benecol nebo Flora Pro Activ)
===== Nežádoucí účinky statinů =====
Monoterapie statiny i jejich obvyklé kombinace u kardiaků jsou spojeny s minimem nežádoucích účinků. Nicméně v éře po cerivastatinu je nutno sledovat, zda nevzniká vlivem jejich podání toxicita pro jaterní parenchym a svalstvo. Trojnásobná elevace jaterních enzymů se vyskytuje u 1 % léčených. Vzácnější je navození myopatie projevující se svalovou bolestí, s elevací kreatinfosfokinázy (CK). Vyskytuje se u 1 z 1000 léčených pacientů, její vznik závisí na podávané dávce statinu a může vést k rabdomyolýze a renálnímu selhání. Nejčastěji bývá navozena zvýšením hladiny statinu při lékových interakcích. Jde zejména o metabolické interakce systémem cytochromu P450, zejména izoenzymem 3A4 (u skupiny léků zvaných cytochrom P450 inhibitory).
Myopatie je nepochybně nejvýznamnějším nežádoucím účinkem statinů, prezentuje se bolestmi ve svalu – myalgií a/nebo vzestupem kreatinfosfokinázy. Tento nežádoucí účinek lze očekávat až u 5 % léčených. Klinické projevy jsou různé – od svalové slabosti, po bolest stálou nebo charakteru svalové křeče. Manifestovat se může i „chřipkovými“ příznaky (myalgie, celková nevýkonnost, artralgie, zvýšené markery zánětu a někdy i subfebrility). Někteří nemocní mají obtíže v klidu, jiným se manifestují v souvislosti s fyzickou aktivitou. Většina těchto příznaků přichází během prvého měsíce podávání, pouze ojediněle vzniká oddáleně. Predominantní lokalizací jsou pektorální svaly, m. quadriceps a méně bicepsy, břišní a zádové svalstvo. U většiny nemocných nedochází k vzestupu CK. Naopak u těch, kde došlo k nárůstu kreatinfosfokinázy, nemusí být přítomny žádné svalové nebo kloubní obtíže. Mezi predisponující faktory vzniku myopatie patří: stáří – lidé nad 65 let a zejména nad 80 let, astenie, kuřáctví, per operační období, multisystémové posižení s mnohočetnou medikací (Tab. 3). Největší nebezpečí vzniká možnou interakcí s cyklosporinem, fibráty (zejména gemfibrozilem), makrolidovými antibiotiky (erytromycin, klaritromycin), některými antimykotiky (ketokonazol, itrakonazol), verapamilem, amiodaronem, niacinem a velkým množstvím šťávy z grapefruitu a alkoholu. Je proto žádoucí, aby v případě nutné antibiotické nebo antimykotické terapie byl statin dočasně vysazen. Základním léčebným opatřením v případě vzniku potíží je přerušení medikace statinem. Abychom těmto stavům pokud možno zamezili, je nutno začínat vždy s nízkou dávkou statinu, kombinovat s fibrátem pouze v přísně indikovaných případech, informovat nemocného o možnosti navození svalových obtíží, uvážlivě kombinovat statin s dalšími medikamenty. V případě nediagnostikované myopatie provázené elevací kreatinkinázy hrozí potenciálně fatální rabdomyolýza s myoglobinurií a akutním renálním selháním na podkladě nekrózy. Nutno konstatovat, že případy fatální rabdomyolýzy jsou u léčených extrémně vzácné – méně než 1 úmrtí na milión preskripcí. Pouze u cerivastatinu byl tento poměr vyšší, a to nejen v kombinaci s gemfibrozilem. U ostatních pěti užívaných statinů se frekvence hlášených „svalových“ příhod neliší.
Vzhledem k riziku myopatie je přínosné vyšetřit na začátku medikace statinem spolu s hladinami lipidů též jaterní soubor (ALT, AST) a hladinu CK. V případě vzniku svalových obtíží je nutno tento soubor vyšetření zopakovat, včetně hladiny TSH (hypotyreóza je také provázena svalovými bolestmi). Pokud nejsou bolesti provázeny vzestupem CK nebo jde jen o velmi mírný vzestup, je vhodné doporučit svalový klid a zopakovat vyšetření s týdenním odstupem. V současné době, kdy se více mluví o svalových nežádoucích účincích, je jasná tendence k pravidelnému stanovování CK i u asymptomatických léčených. Statin vysazujeme při významném zvýšení CK (desetinásobně a více), u mírného zvýšení lze redukovat dávku a dále pacienta kontrolovat laboratorně a klinicky.
Dalším možným nežádoucím účinkem podání statinů je zvýšení hladin hepatálních aminotransferáz (v 0,5–2 % případů), které je závislé na podané dávce léku. Pravděpodobně se nejedná o pravou hepatotoxicitu. Snížení dávky nebo výběr jiného statinu vede obvykle k úpravě jaterních testů. Mírná elevace aminotransferáz (do trojnásobku normy) není kontraindikací podání, ale vyžaduje pečlivější monitorování(15, 16, 17) .
===== Statiny a cerebrovaskulární onemocnění =====
Jasný vztah mezi hladinou cholesterolu a ICHS je znám již z Framinghamské studie a ze studií následujících (MRFIT, PROCAM). Studie s hypolipidemiky prvé generace (fibráty, niacin, kolestipol) prokázaly, že snížení celkového cholesterolu, ale zejména LDL-cholesterolu, brzdí progresi aterosklerózy. Nejvýznamnější důkazy o prospěšném působení hypolipidemik přinesly pak statiny. Farmakologická intervence navodila pokles koronární i celkové mortality. Oproti tomu je vztah mozkové aterosklerózy a hladiny cholesterolu méně zřetelný. Například ve Framinghamské studii cholesterol pozitivně koreloval s úmrtím na cévní mozkovou příhodu (CMP) jen u žen nad 70 let. Pozitivní epidemiologická data lze nalézt v Helsinki Heart Study a MRFIT studii, kde hypercholesterolémie pozitivně koreluje s nehemoragickými ikty. Ale ani vazba mezi ischemickými ikty a výší cholesterolu není tak zřetelná jako u ICHS. Na druhou stranu všechny významné statinové studie potvrdily snížení incidence CMP (zejména studie v sekundární prevenci, dále např. MIRACL, HPS – snížení rizika iktů o 27 %, p < 0,00001). V efektu statinů na cerebrovaskulární příhody se proto více zvažuje možnost působení těchto léků nezávisle na pouhém snížení cholesterolu – jde zejména o vliv na zvýšení dostupnosti oxidu dusnatého, protizánětlivé působení, anti trombotický a antioxidační vliv. Výsledný efekt je následně dán stabilizací aterosklerotických plátů obecně, může se uplatnit i méně komplikací souvisejících s ICHS (jako zdroje tromboembolického materiálu) a uvažuje se i o přímé neuroprotekci(18, 19).
Statiny by tedy měli rutinně užívat i nemocní po iktech a tranzitorních ischemických atakách.
Závěr
Snížení LDL-cholesterolu je momentálně primárním terapeutickým cílem v léčbě kardiovaskulárních nemocí. Snažíme se o oddálení projevů aterosklerózy a zabránění jejím komplikacím v různých částech cévního řečiště. Velmi účinnými spojenci v tomto snažení jsou statiny (Tab. 4), reprezentované v současnosti pěti různými generiky. Před registrací v České republice je i nový hydrofilní statin – rosuvastatin (Crestor ). Zdá se, že jeho schopnost snížit LDL–cholesterol je nejvyšší (až o 65 %), přičemž je u něho redukován potenciál interakce s dalšími léky na cytochromu P4503A4. Ve fázi klinického zkoušení je pitavastatin. V léčbě hyperlipoproteinémií se jeví perspektivní i inhibitory transportu žlučové kyseliny a inhibitory absorpce cholesterolu. V současnosti je však terapie statiny suverénní a pravděpodobně i v budoucnosti budou nově zkoumané skupiny léků mít spíše aditivní efekt k hypolipidemické medikaci statiny. Souhrn údajů o statinech je v Tab. 5.
1. DOWNS, JR., CLEARFIELD, M., WEIS, S., et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol level. Result of AFCAPS/TexCAPS. JAMA, 1998, 279, p. 1615–1622.
2. SHEPHERD, J., COBBE, SM., FORD, I., et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. NEJM, 1995, 333, p. 1301–1307.
3. SACKS, FM., PFEFFER, MA., MOYLE, LA., et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. NEJM, 1996, 335, p. 1001–1009.
4. The LIPID Study Group. Prevention of CV events and death with pravastatin in patients with CHD and a broad range of initial cholesterol levels. NEJM, 1998, 339, p. 1349–1357.
5. THE SCANDINAVIAN SIMVASTATIN SURVIVAL STUDY GROUP: Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet, 1994, 344, p. 1383–1389.
6. PITT, B., WATERS, D., BROWN, WV., et al. Aggressive Lipid-Lowering Therapy Compared with Angioplasty in Stable Coronary Artery Disease. NEJM, 1999, 341, p. 70–76.
7. GOTT, AM. Jr. Ongoing Clinical Trials of Statins. Am J Cardiol, 2001, 88 (4A), 36F–40F
8. LAROSA, JC., HE, J., VUPPUTURI, S. Effect of statins on risk of coronary disease: a meta-analysis of randomised controlled trials. JAMA, 1999, 282, p. 2340–2346.
9. HACKMAN, A., ABE, Y., INSULL, W., et al. Levels of soluble adhesion molecules in patients with dyslipidemia. Circulation, 1996, 93, p. 1334.
10. KASEMEYER, WH., CALDWELL, RH., HUANG, J., et al. Pravastatin activates endothelial nitric oxide synthase independent of its cholesterol lowering actions. J Am Coll Cardiol, 1999, 33, p. 234.
11. STRANDBERG, TE., VANHANEN, H., TIKKANEN, MJ. Effects of statins on C- -reactive protein in patients with coronary artery disease. Lancet, 1999, 353, p. 118.
12. MEIGS, JB., MITTLEMAN, MA., NATHAN, DM., et al. Hyperinsulinemia, hyperglycemia and impaired hemostasis. The Framingham Offspring Study. JAMA, 2000, 283, p. 221.
13. ISSACSOHN, JL., SETARO, JF., NICHOLAS, C. Effects of lovastatin therapy on plasminogen activator inhibitor-1 antigen levels. Am J Cardiol, 1994, 74, p. 735.
14. DANGAS, G., EADIMON, JJ., SMITH, DA., et al. Pravastatin therapy in hyperlipidemia: effects on thrombus formation and the systemic hemostatic profile. J Am Coll Cardiol, 1999, 33, p. 1294.
15. SINZINGER, H., WOLFRAM, R., PESKAR, BA. Muscular Side Effects of Statins. J Cardiovasc Pharmacol, 2002, 40, p. 163–171.
16. ČEŠKA, R. Statiny „rok poté“. Cor Vasa, 2002, 44, no. 11, p. 493–496.
17. PASTERNAK, RC., SMITH, SC., NOEL BAIREY-MERZ, C. ACC/AHA/NHLBI Clinical Advisory on the Use and Safety of Statins. Circulation, 2002, 106, p. 1024–1028.
18. DI NAPOLI, P., TACCARDI, AA., OLIVER, M., DE CATERINA, R. Statins and stroke: evidence for cholesterol-independent effects. Eur Heart J, 2002, 23, p. 1908–1921.
19. BRUCKERT, E. New Advances in Lipid-Modifying Therapies for Reducing Cardiovascular Risk. Cardiology, 2002, 97, p. 59–66.
Podpořeno grantem LN00B107 MŠMT ČR.
e-mail: dkare@lf1.cuni.cz
**